有効成分：フィンゴリモド
GILENYA 0.5mgハードカプセル
適応症なぜジレニアが使われるのですか？それはなんのためですか？
ジレニアとは
ジレニアの有効成分はフィンゴリモドです。
ジレニアの目的
ジレニアは、成人で再発寛解型多発性硬化症（MS）の治療に使用されます。
MS治療による治療に反応しなかった患者。
また
急速に進行する重症MSの患者。
ジレニアはMSを治療しませんが、再発の数を減らし、MSによって引き起こされる身体障害の進行を遅らせるのに役立ちます。
多発性硬化症とは
MSは、脳や脊髄を含む中枢神経系（CNS）に影響を与える慢性疾患です。多発性硬化症では、炎症が中枢神経系の神経を覆う保護鞘（ミエリンと呼ばれる）を破壊し、神経が正常に機能するのを妨げます。このプロセスは脱髄と呼ばれます。
再発寛解型MSは、中枢神経系の炎症状態を反映する神経学的症状の再発性発作（再発）を特徴としています。症状は患者さんによって異なりますが、通常、歩行困難、しびれ、視力障害、バランス障害などがあります。再発の症状は、再発が終わると完全に消える場合がありますが、一部の不満は続く場合があります。
ジレニアのしくみ
ジレニアは、白血球（リンパ球）が体内を自由に循環する能力を低下させ、脳や脊髄に到達するのを防ぐことで、免疫系の攻撃から神経系を保護するのに役立ちます。これにより、MSによる神経の損傷が制限されます。
ジレニアを使用すべきでない場合の禁忌
ジレニアを服用しないでください
- 免疫応答が低下している場合（免疫不全症候群、免疫系を低下させる病気または薬のため）。
- 重度の進行中の感染症、または肝炎や結核などの慢性的な進行中の感染症がある場合。
- 活動性のがんがある場合（基底細胞がんと呼ばれる皮膚がんの一種である場合を除く）。
- あなたが深刻な肝臓の問題を抱えている場合。
- フィンゴリモドまたはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがある場合。
これらのいずれかが当てはまる場合は、ジレニアを服用する前に医師に相談してください。
使用上の注意ジレニアを服用する前に知っておくべきこと
ジレニアを服用する前に医師に相談してください。
- 不整脈、異常な心拍がある場合。
- 心拍数が低い症状（めまい、吐き気、動悸など）が発生した場合。
- 心臓に問題がある場合、心臓の血管が詰まっている場合、過去に心臓発作や心停止を起こしたことがある場合、または狭心症がある場合。
- 過去に脳卒中を起こしたことがある場合。
- あなたが心不全に苦しんでいる場合。
- 睡眠中に重度の呼吸障害がある場合（重度の睡眠時無呼吸）。
- 異常なEKGがあると言われた場合。
- キニジン、ジソピラミド、アミオダロン、ソタロールなどの不整脈の薬を服用している、または最近服用したことがある場合。
- 心拍を遅くする薬（ベータ遮断薬、ベラパミル、ジルチアゼムまたはイバブラジン、ジゴキシン、抗コリンエステラーゼ薬またはピロカルピンなど）を服用している、または最近服用した場合。
- 突然の意識喪失や失神（失神）のエピソードがあった場合。
- 予防接種を受けるつもりなら。
- 水痘にかかったことがない場合。
- 目の後ろの中心視領域（黄斑）に視覚障害またはその他の腫れの兆候がある場合（黄斑浮腫として知られる状態、以下を参照）、「炎症または」がある場合、またはあった場合。目の感染症（ブドウ膜炎）、または糖尿病（目の問題を引き起こす可能性がある）がある場合。
- 肝臓に問題がある場合。
- 薬でコントロールできない高血圧の場合。
- 重度の肺の問題がある場合、または喫煙による咳がある場合。
これらのいずれかが当てはまる場合は、ジレニアを服用する前に医師に相談してください。
心拍数の低下（徐脈）と不整脈：治療開始時に、ジレニアは心拍数の低下を引き起こします。その結果、めまいや疲労感、心拍数の認識、または血圧の低下が発生する可能性があります。すぐに治療が必要な場合もあります。ジレニアは、特に初回投与後に不整脈を引き起こす可能性があります。不整脈は通常1日以内に正常に戻ります。遅い心拍数は通常、1か月以内に正常に戻ります。
医師は、ジレニアの初回投与後、少なくとも6時間は診療所または病院に滞在するように求めます。その間、脈拍と血圧はいつでも測定されます。このようにして、適切な措置を講じることができます。治療の開始時に発生する副作用の例。Gilenyaの初回投与前と6時間のモニタリングの終了時に、心電図を利用できるようにする必要があります。医師は、この期間中、心電図を継続的にチェックする場合があります。心拍数が非常に低いか低下している時間、またはEKGに異常が見られる場合は、これらの問題が解決するまで、より長い期間（少なくともさらに2時間、場合によっては翌朝まで）観察する必要があります。彼女が再びGを取る場合も同じことが起こり得ます治療の中断後のイレニア。中断の期間と、中断前にジレニアを服用していた期間によって異なります。
不整脈または異常な心拍がある、またはそのリスクがある場合、EKGが異常である場合、または心臓病や心不全がある場合、Gilenyaはあなたに適していない可能性があります。
突然の意識喪失や心拍数の低下のエピソードがあった場合、Gilenyaはあなたに適していない可能性があります。心臓専門医（心臓専門医）が、翌朝までのモニタリングを含め、ジレニアでの治療を開始する方法についてアドバイスします。
心拍数の低下を引き起こす可能性のある薬を服用している場合、Gilenyaはあなたに適していない可能性があります。代わりに心拍数を低下させない薬を服用できるかどうかを評価し、Gilenyaによる治療を開始できるかどうかを評価する心臓専門医に診てもらいます。この治療法の変更が不可能な場合は、心臓専門医が、翌朝までのモニタリングを含め、ジレニアによる治療を開始する方法についてアドバイスします。
水痘にかかったことがない場合：水痘にかかったことがない場合は、医師が水痘の原因となるウイルス（水痘帯状疱疹ウイルス）に対する免疫力をチェックします。ウイルスから保護されていない場合は、ジレニアによる治療を開始する前に予防接種が必要になる場合があります。これが発生した場合、医師は完全な予防接種コースを完了した後、最大1か月間ジレニア治療の開始を延期します。
感染症：ジレニアは白血球（特にリンパ球）の数を減らします。白血球は感染症と戦います。ジレニアを服用している間（および治療を中止してから最大2か月後）、感染症にかかりやすくなる可能性があります。既存の感染はさらに悪化する可能性があります。感染症は深刻で生命を脅かす可能性があります。感染症、発熱、インフルエンザの症状、または肩こり、光への過敏症、吐き気、錯乱（これらは髄膜炎の症状である可能性があります）を伴う頭痛があると思われる場合は、すぐに医者。
黄斑浮腫：Gilenyaによる治療を開始する前に、目の後ろの中心視領域（黄斑）に視覚障害またはその他の腫れの兆候がある場合、「炎症または」感染眼がある場合、またはあった場合（ブドウ膜炎）またはあなたが糖尿病を患っている場合、あなたの医者はあなたに目の検査を受けるように頼むかもしれません。
医師は、ジレニアによる治療を開始してから3〜4か月後に目の検査を受けるように依頼する場合があります。
黄斑は、目の後ろにある網膜の小さな領域であり、形、色、細部をはっきりと鮮明に見ることができます。ジレニアは、黄斑浮腫として知られている状態である黄斑の腫れを引き起こす可能性があります。腫れが発生します。通常、ジレニアによる治療の最初の4か月で。
黄斑浮腫は、糖尿病を患っている場合、またはブドウ膜炎と呼ばれる「目の炎症」を起こしている場合に発生する可能性が高くなります。このような場合、医師は黄斑浮腫の最初の兆候がないか定期的にチェックする必要があります。
黄斑浮腫を患っている場合は、ジレニアによる治療を再開する前に医師に相談してください。
黄斑浮腫は、多発性硬化症の発作中にも発生する視覚症状（視神経炎）の一部を引き起こす可能性があります。初期段階では症状がない場合があります。視力の変化については必ず医師に伝えてください。医師から参照を求められる場合があります。 。特に次の場合は、目の検査を受けます。
- 中央の表示領域に焦点が合っていないか、影があります。
- 中央視界に死角ができます。
- 色や細部を区別するのに問題があります。
肝機能検査：重度の肝障害がある場合は、ジレニアを服用しないでください。ジレニアによる治療は、肝機能に影響を与える可能性があります。症状に気付かない可能性がありますが、皮膚の黄変や白目、異常な暗色尿、原因不明の吐き気や嘔吐に気付いた場合は、すぐに医師に相談してください。
ジレニア治療を開始した後にこれらの症状のいずれかが発生した場合は、すぐに医師に伝えてください。
治療の最初の12か月の間に、あなたの医者はあなたにあなたの肝機能をチェックするために血液検査を受けるように頼むでしょう。結果が肝臓の問題があることを示している場合、ジレニアによる治療を中止する必要があるかもしれません。
高圧
ジレニアは血圧をわずかに上昇させるため、医師が定期的に血圧をチェックする場合があります。肺の問題ジレニアは肺機能に弱い影響を及ぼします。重度の肺の問題や喫煙による咳のある患者では、副作用がより起こりやすくなる可能性があります。
血球数ジレニアによる治療の望ましい効果は、血液中の白血球の量を減らすことです。これらは通常、治療を停止してから2か月以内に正常に戻ります。血液検査が必要な場合は、ジレニアを服用していることを医師に伝えてください。 。
ジレニアによる治療を開始する前に、医師は白血球数が十分であるかどうかを確認し、定期的に数を繰り返すように依頼する場合があります。十分な白血球がない場合は、ジレニアの服用をやめる必要があるかもしれません。
可逆性後頭葉脳症症候群（PRES）
後部可逆性脳症（PRES）と呼ばれる症候群は、ジレニアで治療された多発性硬化症の患者ではめったに報告されていません。症状には、激しい頭痛の突然の発症、錯乱、発作、視力の変化などがあります。ジレニアによる治療中にこれらの症状のいずれかが発生した場合は、医師に相談してください。
高齢者での使用
65歳以上の高齢患者におけるジレニアの経験は限られています。さらに質問がある場合は、医師にご相談ください。
子供と青年
ジレニアは、18歳未満の多発性硬化症患者で研究されていないため、18歳未満の子供および青年での使用を目的としていません。
相互作用どの薬や食品がジレニアの効果を変えることができるか
他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。次の薬のいずれかを服用しているかどうかを医師に伝えてください。
- インターフェロンベータ、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、ミトキサントロン、テリフルノミド、フマル酸ジメチル、アレムツズマブなど、MSの治療に使用される他の薬を含む、免疫系を抑制または変更する薬。免疫系への影響を強める可能性があるため、これらの薬と一緒にジレニアを使用しないでください（「ジレニアを服用しないでください」も参照）。
- 免疫系への相加効果の可能性があるため、コルチコステロイド。
- ワクチン。予防接種が必要な場合は、まず医師に相談してください。ジレニアによる治療中および治療後2か月以内は、予防するはずの感染症を引き起こす可能性があるため、一部の種類のワクチン（弱毒生ワクチン）を接種しないでください。他のワクチンは、この時点で投与すると通常どおりに機能しない可能性があります。 。。
- 心拍を遅くする薬（アテノロールなどのベータ遮断薬など）。ジレニアとこれらの薬を併用すると、ジレニア治療の最初の数日間の心拍数への影響が強まる可能性があります。
- キニジン、ジソピラミド、アミオダロン、ソタロールなどの不整脈の薬。これらのタイプの薬を服用している場合、不整脈への影響を強める可能性があるため、医師はジレニアを処方しないことを決定する場合があります。
- その他の薬：
- プロテアーゼ阻害剤、ケトコナゾール、アゾール系抗真菌剤、クラリスロマイシンまたはテリスロマイシンなどの抗感染薬。
- カルバマゼピン、リファンピシン、フェノバルビタール、フェニトイン、エファビレンツ、またはセントジョンズワート（有効性が低下する潜在的なリスク）。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠と母乳育児
ジレニアによる治療を開始する前に、医師はあなたが妊娠していないことを確認するために妊娠検査を受けるようにあなたに頼むかもしれません。ジレニアを服用している間、または治療を停止してから2か月間は、赤ちゃんに危害を加える可能性があるため、妊娠を避ける必要があります。治療中に使用する信頼できる避妊方法について医師に相談してください。ジレニアを使用して、治療を停止してから2か月間。
ジレニアの服用中に妊娠した場合は、治療を中止し、すぐに医師に相談してください。あなたの医者はあなたとあなたの赤ちゃんにとって何が最善かをあなたと一緒に決定します。
ジレニアを服用している間は授乳しないでください。ジレニアは母乳に排泄され、新生児に深刻な副作用を引き起こすリスクがあります。
薬を服用する前に、医師または薬剤師にアドバイスを求めてください。
機械の運転と使用
あなたの病気があなたに機械を安全に運転して使用することを可能にするかどうかあなたの医者はあなたに話します。ジレニアは、機械を運転して使用する能力に影響を与えるとは予想されていません。
ただし、治療の開始時には、ジレニアの初回投与後6時間は診療所または病院に滞在する必要があります。機械を運転して使用する能力は、この期間中、そして潜在的にそれを超えて損なわれる可能性があります。
投与量と使用方法ジレニアの使用方法：投与量
ジレニアによる治療は、多発性硬化症の治療に経験のある医師によって監督されます。
常に医師の指示どおりに服用してください。
疑わしい場合は、医師に相談してください。投与量は1日1回1カプセルです。ジレニアはコップ1杯の水で1日1回服用してください。ジレニアは食事の有無にかかわらず服用できます。
毎日同じ時間にジレニアを服用すると、いつ薬を服用するかを思い出すのに役立ちます。
推奨用量を超えないでください。
以前の治療による異常の兆候がない場合は、インターフェロンベータ、酢酸グラチラマー、またはフマル酸ジメチルによる治療からジレニアに直接切り替えることができます。あなたの医者はあなたにこれらの異常を除外するために血液検査をするように頼むかもしれません。ナタリズマブを中止した後、ジレニアによる治療を開始する前に2〜3ヶ月待つ必要があるかもしれません。テリフルノミドから切り替える場合、医師は、一定の時間待つか、加速除去手順を続行するようにアドバイスする場合があります。アレムツズマブの治療を受けている場合は、ジレニアがあなたに適しているかどうかを判断するために、慎重な評価と医師との話し合いが必要です。
ジレニアの服用期間がわからない場合は、医師または薬剤師にご相談ください。
過剰摂取ジレニアを飲みすぎた場合の対処法
必要以上にジレニアを服用した場合
ジレニアカプセルを飲みすぎた場合は、すぐに医師に相談してください。
ジレニアを服用するのを忘れた場合
ジレニアを1か月未満服用していて、1日1回服用するのを忘れた場合は、次の服用の前に医師に相談してください。あなたが次の服用をするとき、あなたの医者はあなたを観察することを決定するかもしれません。
ジレニアを1ヶ月以上服用していて、2週間以上服用し忘れた場合は、次の服用前に医師に相談してください。あなたが次の服用をするとき、あなたの医者はあなたを観察することを決定するかもしれません。ただし、2週間以内に服用し忘れた場合は、予定通り次の服用が可能です。
忘れた分を補うために2回分を飲まないでください。
ジレニアの服用をやめたら
最初に医師に相談せずに、ジレニアの服用を中止したり、用量を変更したりしないでください。
ジレニアは、治療を中止した後、最大2か月間体内に留まります。この間、白血球（リンパ球）の数は少ないままである可能性があり、このリーフレットに記載されている副作用が依然として発生する可能性があります。ジレニア治療を中止した後、多発性硬化症の新しい治療を開始する前に、6〜8週間待つ必要があるかもしれません。
治療を2週間以上停止した後にジレニアを再起動する必要がある場合、通常は治療開始時に発生する心拍数への影響が再び発生する可能性があります。観察中の病院2週間以上停止した後にジレニアを再起動しないでください。医者。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師または薬剤師に尋ねてください
副作用ジレニアの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
いくつかの副作用は深刻になる可能性があります
一般的（10人に1人まで影響を受ける可能性があります）：
- 痰を伴う咳、胸部の不快感、発熱（肺障害の兆候）
- 水疱、灼熱感、かゆみ、皮膚の痛みなどの症状を伴うヘルペスウイルス感染症（聖アンソニーの火または帯状疱疹）、通常は上半身または顔面その他の症状は、初期の発熱や脱力感です。 。感染、その後のしびれ、かゆみ、または重度の痛みを伴う赤い斑点
- 遅い心拍（徐脈）、不整脈
珍しい（100人に1人まで影響する可能性があります）：
- 発熱、咳、呼吸困難などの症状を伴う肺炎
- 黄斑浮腫（目の後ろの網膜の中心視領域で腫れている）は、視力の中心に影や死角、かすみ目、色や細部を区別する問題などの症状を伴います
まれ（1000人に1人まで影響する可能性があります）：
- 後部可逆性脳症と呼ばれる症候群。症状には、激しい頭痛、錯乱、発作、および/または視覚障害の突然の発症が含まれる場合があります
孤立したケース：
- 項部硬直を伴う頭痛、光に対する過敏症、吐き気および/または錯乱などの症状を伴うクリプトコッカス性髄膜炎を含むクリプトコッカス感染症（真菌感染症の一種）。
これらの副作用のいずれかが発生した場合は、すぐに医師に相談してください。
その他の副作用
非常に一般的（10人に1人以上に影響を与える可能性があります）：
- 倦怠感、悪寒、喉の痛み、関節や筋肉の痛み、発熱などの症状を伴うインフルエンザウイルス感染症
- 頬や額の圧迫感や痛み（副鼻腔炎）
- 頭痛
- 下痢
- 背中の痛み
- 高レベルの肝酵素を示す血液検査
- 咳
一般的（10人に1人まで影響を受ける可能性があります）：
- 白癬、「皮膚の真菌感染症（癜風）
- めまい
- 吐き気、嘔吐、光への過敏症を伴うことが多い重度の頭痛（片頭痛）
- 低レベルの白血球（リンパ球、白血球）
- 弱点
- かゆみ、発赤、灼熱感を伴う皮膚の発疹（湿疹）
- かゆみ
- 血中の脂肪（トリグリセリド）レベルの上昇
- 脱毛
- 喘鳴
- うつ
- かすみ目（「黄斑浮腫」のセクションも参照してください。いくつかの副作用は深刻になる可能性があります」）
- 高血圧症（ギレニアは血圧のわずかな上昇を引き起こす可能性があります）
珍しい（100人に1人まで影響する可能性があります）：
- 一部の白血球（好中球）のレベルが低い
- 落ち込んだ気分
まれ（1000人に1人まで影響する可能性があります）：
- 血管障害
- 神経系の障害
- リンパ系のがん（リンパ腫）
不明（利用可能なデータから頻度を推定することはできません）：
- アレルギー反応と皮膚の発疹
これらの副作用のいずれかがひどく発生する場合は、医師に伝えてください。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。付録Vに記載されている国の報告システムを介して直接副作用を報告することもできます。副作用を報告することにより、この薬の安全性に関するより多くの情報を提供するのに役立ちます。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
「EXP」/「EXP」以降のカートンとブリスターに記載されている有効期限後は、この薬を使用しないでください。有効期限はその月の最終日を指します。
25ºC以上で保管しないでください。
薬を湿気から保護するために、元のパッケージに保管してください。
破損したり、改ざんの兆候が見られるパッケージは使用しないでください。
廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
ジレニアに含まれるもの
- 有効成分はフィンゴリモドです。各カプセルには、0.5 mgのフィンゴリモド（塩酸塩として）が含まれています。
- その他の成分は次のとおりです。カプセルの内容：ステアリン酸マグネシウム、マンニトールカプセルのシェル：黄色の酸化鉄（E172）、二酸化チタン（E171）、ゼラチンインク：ラッカー（E904）、脱水アルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、プロピレングリコール、精製水、濃アンモニア溶液、水酸化カリウム、黒色酸化鉄（E172）、黄色酸化鉄（E172）、二酸化チタン（E171）、ジメチコン
ジレニアの外観とパックの内容
ジレニア0.5mgハードカプセルは、不透明な白い不透明なボディと濃い黄色の不透明なキャップを持っています。頭には黒の文字「FTY0,5mg」、胴体には黄色の帯が2本刻印されています。
ジレニアは、7、28、または98カプセルを含むパック、または84カプセルを含むマルチパック（28カプセルの3パック）で入手できます。すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
GILENYA 0.5MGハードカプセル
▼追加の監視の対象となる医薬品。これにより、新しい安全情報を迅速に特定できます。医療専門家は、疑わしい副作用を報告するように求められます。副作用を報告する方法については、セクション4.8を参照してください。
02.0定性的および定量的組成
各ハードカプセルには、0.5 mgのフィンゴリモド（塩酸塩として）が含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
ハードカプセル。
濃い黄色の不透明なキャップと白い不透明な本体を備えた16mmのカプセル。頭には黒の刻印「FTY0.5mg」、体には2本の円形の黄色い帯が刻印されています。
04.0臨床情報
04.1治療適応
ジレニアは、以下の成人患者グループにおいて、疾患修飾薬として、高活性の再発寛解型多発性硬化症に単独で適応されます。
-少なくとも1つの治療法による治療にもかかわらず高い疾患活動性を示す患者 病気の修正 （例外およびに関する情報については、セクション4.4および5.1を参照してください。 ウォッシュアウト).
これらの患者は、少なくとも1つの治療で完全かつ適切な治療コース（通常は少なくとも1年間の治療）に反応しなかった患者として定義できます。 病気の修正。患者は、治療中に前年に少なくとも1回再発し、脳MRIで少なくとも9つのT2高信号病変または少なくとも1つのガドリニウム増強病変を持っている必要があります。1人の患者 非応答者 また、前年と比較して再発率が変化していないか増加している患者、または重度の再発がある患者として定義することもできます。
また
-1年に2回以上の無効化再発によって定義される、急速に進展する重度の再発寛解型多発性硬化症、および脳MRIに1つ以上のガドリニウム増強病変がある、または最近の以前のMRIと比較してT2病変負荷が大幅に増加している患者実施した。
04.2投与の形態と方法
治療は、多発性硬化症の経験がある医師が開始し、監督する必要があります。
投与量
ジレニアの推奨用量は、1日1回経口摂取される1つの0.5mgカプセルです。ジレニアは食事中も食事から離れても摂取できます。
以下の理由で治療を中止した場合は、初回投与後の治療開始時と同じモニタリングを行うことをお勧めします。
•治療の最初の2週間の間に1日以上
•治療の第3週と第4週の間に7日以上
•1か月の治療後2週間以上。
治療の中断が上記よりも短い期間である場合、治療は計画通りに次の用量の投与を継続する必要があります（セクション4.4を参照）。
特別な人口
高齢者
安全性と有効性に関するデータが不十分であるため、65歳以上の患者にはジレニアを注意して使用する必要があります（セクション5.2を参照）。
腎機能障害
多発性硬化症で実施された主要な重要な研究では、ジレニアは腎機能障害のある患者では研究されていません。臨床薬理学の研究に基づいて、軽度から重度の腎機能障害のある患者では用量調整は必要ありません。
肝機能障害
ジレニアは、重度の肝機能障害（チャイルドピュークラスC）の患者には使用しないでください（セクション4.3を参照）。軽度または中等度の肝機能障害のある患者では用量調整は必要ありませんが、これらの患者で治療を開始する際には注意が必要です（セクション4.4および5.2を参照）。
糖尿病患者
ジレニアは、多発性硬化症と糖尿病の患者では研究されていません。黄斑浮腫のリスクが高まる可能性があるため、これらの患者にはジレニアを注意して使用する必要があります（セクション4.4および4.8を参照）。これらの患者は、黄斑浮腫の兆候がないか定期的に眼科検査を受ける必要があります。
小児人口
0〜18歳の小児におけるジレニアの安全性と有効性はまだ確立されていません。現在入手可能なデータはセクション5.2に記載されていますが、薬量学に関する推奨はできません。
04.3禁忌
-診断された免疫不全症候群。
-免疫無防備状態の患者（併用免疫抑制療法で治療された患者または以前の療法で免疫無防備状態になった患者を含む）を含む、日和見感染のリスクが高い患者。
-重度の活動性感染症、慢性の活動性感染症（肝炎、結核）。
-基底細胞皮膚がんの患者を除いて、活動性の悪性腫瘍と診断されました。
-重度の肝機能障害（チャイルドピュークラスC）。
-活性物質またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
徐脈性不整脈
ジレニア治療の開始は、心拍数の一時的な低下をもたらし、完全な一時的で自発的に解消する房室ブロックの孤立したエピソードを含む房室伝導の遅延と関連している可能性があります（セクション4.8および5.1を参照）。
最初の投与後、心拍数の低下は1時間以内に始まり、最初の6時間以内に最大になります。次の日には、この投与後の効果は持続しますが、一般的に強度は低くなり、通常は次の週に減少します。 ..投与を継続すると、平均心拍数は1か月以内にベースラインに戻ります。ただし、特定の患者では、心拍数が最初の月の終わりまでにベースラインに戻らない場合があります。治療を開始してから最初の24時間以内に解決しました。必要に応じて、フィンゴリモドによって誘発される心拍数の低下は、アトロピンまたはイソプレナリンの用量の非経口投与によって元に戻すことができます。
すべての患者は、ジレニアの初回投与前と6時間後に心電図と血圧測定を行う必要があります。すべての患者は、徐脈の兆候と症状について6時間監視し、1時間ごとの心拍数と血圧を測定する必要があります。この6時間の間、継続的な（リアルタイムの）ECG監視をお勧めします。
投与後に徐脈性不整脈の症状が発生した場合は、適切な臨床患者管理手順を開始し、症状が解消するまでモニタリングを継続する必要があります。患者が最初の投与後のモニタリング中に薬理学的介入を必要とする場合、モニタリングは病院の設定で翌朝まで行われるべきであり、Gilenyaの2回目の投与後に繰り返されるべきです。
6時間の終わりに、心拍数の値が最初の投与後に最低になる場合（心臓への最大の薬力学的効果がまだ現れていない可能性があることを示唆）、モニタリングを少なくとも2時間、心臓まで継続する必要があります。心拍数が再び増加します。初回投与から6時間後、心拍数が1分あたりの心拍数である場合、または心電図は、新たに発症した2度以上の房室ブロック、またはQTc間隔が500ミリ秒以上の場合を示します。3度の房室ブロックの発症は、いつでもモニタリングの延長につながる必要があります（少なくとも翌朝まで）。
重度のリズム障害のリスクがあるため、Gilenyaは、QT延長II型以上の房室ブロックの患者、洞不全症候群または洞房ブロックの患者、症候性徐脈または再発性失神の病歴のある患者、または患者には使用しないでください。有意なQT延長を伴う（QTc> 470ミリ秒（女性）または> 450ミリ秒（男性））。既知の虚血性心疾患（狭心症を含む）、脳血管疾患、心筋梗塞の病歴、うっ血性心不全、心停止の病歴、制御不能な高血圧または重度の睡眠時無呼吸の患者では、重大な徐脈は忍容性が低い可能性があるため、Gilenyaはこれらの患者。ジレニアによる治療は、期待される利益が潜在的なリスクを上回る場合にのみ、これらの患者で検討されるべきです。ジレニアによる治療を開始することが決定された場合は、治療を開始する前に心臓専門医に相談して、最も適切なモニタリングを定義する必要があります。治療開始のために、少なくとも翌朝までモニタリングすることをお勧めします（セクション4.5も参照）。
ジレニアは、クラスIa（例：キニジン、ジソピラミド）またはクラスIII（例：アミオダロン、ソタロール）の抗不整脈薬による治療を必要とする不整脈の患者では研究されていません。クラスIaおよびクラスIIIの抗不整脈薬は、徐脈患者のトルサードドポアントの症例に関連しています。ジレニアによる治療を開始すると心拍数が低下するため、ジレニアをこれらの薬と併用しないでください。
ベータ遮断薬、心拍数の低下を引き起こすカルシウムチャネル遮断薬（ベラパミル、ジルチアゼム、イバブラジンなど）、または心拍数を低下させる可能性のある他の薬（ジゴキシン、抗コリンエステラーゼ薬、ピロカルピンなど）との併用治療を受けている患者におけるジレニアの経験）制限されています。ジレニア治療の開始は心拍数の低下にも関連しているため（セクション4.8ブレディア不整脈も参照）、ジレニア治療の開始時にこれらの薬剤を併用すると、重度の徐脈と心臓ブロックに関連する可能性があります。心拍数への潜在的な相加効果のため、これらの薬を服用している患者ではジレニアによる治療を開始すべきではありません（セクション4.5も参照）。これらの患者では、期待される利益が潜在的なリスクを上回る場合にのみ、ジレニアによる治療を検討する必要があります。ジレニアによる治療を検討する場合は、治療を開始する前に心臓専門医に相談して、心拍数の低下を引き起こさない他の医薬品への切り替えを検討することをお勧めします。これらの薬剤による治療を中止できない場合は、心臓専門医に相談して、治療開始時に適切なモニタリングを定義する必要があります。少なくとも翌朝までモニタリングすることをお勧めします（セクション4.5も参照）。
中断期間と治療期間（治療開始から中止までの時間）によっては、ジレニアによる治療を再開すると、心拍数と房室伝導への影響が再発する場合があります。以下の理由で治療を中止した場合は、初回投与後の治療開始時と同じモニタリングを行うことをお勧めします。
•治療の最初の2週間の間に1日以上
•治療の第3週と第4週の間に7日以上
•1か月の治療後2週間以上。
治療の中断が上記よりも短い期間である場合、治療は計画通りに次の用量の投与を継続する必要があります。
QT間隔
1.25mgまたは2.5mgのフィンゴリモド用量で実施された徹底的なQT間隔研究では、定常状態（フィンゴリモドの負の変時作用がまだ存在する場合）で、フィンゴリモドによる治療は用量の延長を誘発しました。 90％信頼区間の上限≤13.0ミリ秒。フィンゴリモドとQTc間隔の延長の間には、絶対値としてもベースラインからの変化としても、用量反応または曝露反応の相関関係は観察されませんでした。
これらの所見の臨床的意義は不明です。多発性硬化症の患者を対象とした研究では、臨床的に有意なQT間隔の延長は観察されませんでしたが、QT間隔の延長を発症するリスクのある患者は臨床試験に含まれていませんでした。
QTc間隔を延長できる医薬品は、低カリウム血症やQT間隔の先天性延長などの重大な危険因子を持つ患者では避ける必要があります。
感染症
ジレニアの関連する薬力学的効果は、末梢血リンパ球数がベースライン値の20〜30％に用量依存的に減少することです。これは、リンパ組織におけるリンパ球の可逆的隔離によるものです（セクション5.1を参照）。
ジレニアによる治療を開始する前に、最近の全血球計算（つまり、以前の治療を中止する前または中止した後6か月以内に採取）を利用できるようにする必要があります。また、治療中は、3か月後は定期的に、その後は少なくとも年に1回、感染の兆候が現れた場合に血球数を評価することをお勧めします。リンパ球の絶対数が0.2x109 / l未満であることが確認された場合は、治療を中止する必要があります。リンパ球の絶対数が0.2x109 / l未満の患者を対象とした臨床試験でフィンゴリモドが中止されたため、正常に戻りました。
ジレニアによる治療の開始は、進行中の重度の感染症の患者では回復するまで延期されるべきです。
患者は、ジレニアによる治療を開始する前に、水痘に対する免疫状態を評価する必要があります。医師が確認した水痘の病歴または完全な水痘ワクチン接種コースの証拠がない場合は、ジレニア療法を開始する前に、患者に水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）に対する抗体を検査することをお勧めします。抗体価が陰性の患者には、ジレニアによる治療を開始する前に、水痘に対する完全なワクチン接種コースをお勧めします（セクション4.8を参照）。ワクチン接種が完全に有効になるためには、ジレニアによる治療の開始を1か月延期する必要があります。
免疫系に対するジレニアの影響は、感染のリスクを高める可能性があります（セクション4.8を参照）。感染症の症状を呈するジレニアで治療された患者には、効果的な診断および治療戦略を実施する必要があります。患者は、ジレニアによる治療中に感染症の症状を医師に報告するように指示されるべきです。
患者に重度の感染症が発生した場合は、ジレニア療法の中止を検討し、治療を再開する前にベネフィットとリスクのバランスを評価する必要があります。
治療中止後のフィンゴリモドの除去には最大2か月かかる可能性があるため、この期間中は感染管理を継続する必要があります。患者は、フィンゴリモドを中止してから2か月以内に感染症の症状を報告するように指示されるべきです。
黄斑浮腫
視覚障害を伴うまたは伴わない黄斑浮腫は、主に治療の最初の3〜4か月で、0.5 mgのフィンゴリモドで治療された患者の0.5％で報告されています（セクション4.8を参照）。したがって、治療開始後3〜4か月で眼科的評価を行うことをお勧めします。治療中のいずれかの時点で患者が視覚障害を報告した場合は、黄斑を含む眼底検査を実施する必要があります。
ブドウ膜炎の病歴のある患者および真性糖尿病の患者は、黄斑浮腫を発症するリスクが高くなります（セクション4.8を参照）。ジレニアは、多発性硬化症と糖尿病を併発している患者では研究されていません。多発性硬化症と糖尿病を併発している患者、またはブドウ膜炎の病歴のある患者は、治療を開始する前に眼科的評価を受け、治療中のフォローアップチェックを受けることをお勧めします。
黄斑浮腫患者におけるジレニア治療の継続は研究されていません。黄斑浮腫が患者に発生した場合は、ジレニア治療を中止することをお勧めします。治癒後にジレニア療法を再開すべきかどうかを決定する際には、個々の患者にとっての潜在的な利益とリスクを考慮する必要があります。
肝機能
肝酵素、特にアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）だけでなく、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ（GGT）およびアスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）の上昇が、Gilenyaで治療された多発性硬化症の患者で報告されています。臨床試験では、正常範囲の上限（ULN）の3倍以上のALT上昇が、プラセボで治療された患者の1.9％と比較して、フィンゴリモド0.5 mgで治療された患者の8.0％で発生しました。正常範囲の上限の5倍の増加フィンゴリモドで治療された患者の1.8％とプラセボで治療された患者の0.9％で発生しました。臨床試験では、増加が正常範囲の上限の5倍を超えた場合、フィンゴリモドによる治療は中止されました。中止後に再治療された一部の患者では、肝トランスアミナーゼの上昇が再発し、この増加と薬剤との関係が確認されました。臨床研究では、肝トランスアミナーゼの上昇は治療中いつでも発生しましたが、ほとんどは最初の12か月で発生しました。血中トランスアミナーゼレベルは、フィンゴリモドの中止後約2か月で正常に戻りました。
ジレニアは、既存の重度の肝機能障害（チャイルドピュークラスC）の患者では研究されていないため、これらの患者には使用しないでください（セクション4.3を参照）。
フィンゴリモドの免疫抑制特性により、活動性ウイルス性肝炎の患者では、活動期が解消するまで治療の開始を遅らせる必要があります。
ジレニアによる治療を開始する前に、トランスアミナーゼおよびビリルビンレベルの最近の分析（すなわち、過去6か月以内）を利用できるようにする必要があります。臨床症状がない場合は、肝臓のトランスアミナーゼレベルを1、3、6、9、および12か月後にチェックする必要があります。肝臓のトランスアミナーゼレベルが正常値（ULN）の5倍を超える値に達した場合は、血清ビリルビンとアルカリホスファターゼ（ALP）のチェックを含む、より頻繁なチェックを手配する必要があります。トランスアミナーゼ値は正常限界（ULN）の5倍以上にとどまっているため、肝臓のトランスアミナーゼ値が正常に戻った場合にのみ、ジレニアによる治療を中止して再開する必要があります。
原因不明の吐き気、嘔吐、腹痛、倦怠感、食欲不振、黄疸、暗色尿などの肝機能障害の症状を呈している患者では、肝酵素レベルを評価する必要があります。重大な肝障害が確認された場合（例えば、肝トランスアミナーゼレベルが正常範囲の上限を5倍以上超えている、および/または血清ビリルビンレベルが上昇している）、Gilenyaによる治療を中止する必要があります。治療の再開は、肝障害の別の原因が特定されているかどうか、および治療を再開する際の患者の利益と肝機能障害の再発のリスクによって異なります。
既存の肝疾患の患者が肝機能検査の上昇のリスクが高いことを立証するデータはありませんが、重大な肝疾患の病歴のある患者にジレニアを投与する場合は注意が必要です。
血清学的アッセイへの干渉
フィンゴリモドは二次リンパ器官への再分布によって血中リンパ球数を減少させるため、ジレニアで治療された患者のリンパ球状態を評価するために使用することはできません。循環単核細胞の使用を伴う臨床検査では、循環リンパ球の数が減少するため、より多くの血液量が必要になります。
血圧への影響
薬物管理されていない高血圧症の患者は、Gilenyaの市販前臨床試験から除外されました。したがって、管理されていない高血圧症の患者がジレニアで治療される場合は、特別な注意が必要です。
多発性硬化症の患者を対象とした臨床試験では、フィンゴリモド0.5 mgによる治療は、収縮期血圧の平均約3mmHgおよび拡張期血圧の約1mmHgの増加と関連していました。これらの増加は、約1か月後に発生しました。 2年間のプラセボ対照試験では、ジレニア0.5 mgで治療された患者の6.5％およびプラセボで治療された患者の3.3％で、高血圧が有害事象として報告されました。したがって、ジレニアによる治療中は定期的に血圧をチェックする必要があります。
呼吸器系への影響
ジレニアによる治療中に、強制呼気量（FEV1）と一酸化炭素（Dlco）の拡散能力のわずかな用量依存的な減少が観察されました。この減少は最初の月に発生し、治療期間中安定していました。 Gilenyaは、重度の呼吸器疾患、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患の患者には注意して使用する必要があります（セクション4.8を参照）。
可逆性後頭葉脳症症候群
可逆性後頭葉脳症症候群（PRES）のまれな症例が、0.5 mgの用量での臨床試験および市販後の経験で報告されています（セクション4.8を参照）。報告された症状には、重度の頭痛、吐き気、嘔吐、精神状態の変化、視覚の突然の発症が含まれます。 PRESの症状は通常可逆的ですが、虚血性脳卒中または脳出血に進行する可能性があります。診断と治療の遅れは永続的な神経学的結果につながる可能性があります。PRESの存在が疑われる場合は、Gilenyaによる治療を中止する必要があります。
免疫抑制療法または免疫調節療法による以前の治療
患者がテリフルノミド、フマル酸ジメチル、またはアレムツズマブからジレニアに切り替えたときのジレニアの有効性と安全性を評価するための研究は行われていません。患者が別の治療法から切り替えたとき。 病気の修正 ジレニアでは、免疫系への相加効果を回避し、同時に疾患の再活性化のリスクを最小限に抑えるために、他の治療法の半減期と作用機序を考慮に入れる必要があります。評価することをお勧めします。以前の治療（例：細胞減少症）によって誘発された免疫系への影響が解消されたことを確認するために、ジレニアによる治療を開始する前の完全な血中カウント。
ジレニア治療は通常、インターフェロンまたは酢酸グラチラマー療法の中止直後に開始できます。
フマル酸ジメチルの場合、 ウォッシュアウト ジレニアによる治療を開始する前に、適切な血球数を回復するのに十分でなければなりません。
ナタリズマブは半減期が長いため、治療を中止してから排泄には通常2〜3か月かかります。テリフルモニドもゆっくりと血漿から排出されます。加速された除去手順がなければ、血漿からのテリフルノミドのクリアランスは数ヶ月から2年かかる可能性があります。テリフルノミドの製品特性の要約に記載されているように、加速除去手順を実行することをお勧めします。あるいは、ウォッシュアウト期間を3.5か月以上にする必要があります。免疫系への潜在的な付随的影響に関して、患者をナタリズマブまたはテリフルノミド療法からジレニアに切り替える際には注意が必要です。
アレムツズマブには、強力で長期にわたる免疫抑制効果があります。これらの効果の真の持続期間は不明であるため、個々の患者に対する治療の利点が明らかにリスクを上回らない限り、アレムツズマブの後にジレニアによる治療を開始しないことをお勧めします。
長期のコルチコステロイド治療を同時投与する決定は、慎重に検討した後に行う必要があります。
強力なCYP450誘導剤との併用投与
フィンゴリモドは、強力なCYP450誘導剤と組み合わせて注意して使用する必要があります。セントジョンズワートを同時に投与しないことをお勧めします（セクション4.5を参照）。
治療の中止
薬剤の半減期に基づいて、ジレニアによる治療を中止する決定がなされた場合、フィンゴリモドが血液から除去されるように、治療なしで6週間の間隔を残しておく必要があります（セクション5.2を参照）。リンパ球数は徐々に増加します。治療中止後1〜2ヶ月以内に正常値に戻ります（セクション5.1を参照）。この時間間隔中に他の治療を開始すると、フィンゴリモドへの曝露が同時に発生します。ジレニア投与の中止直後に免疫抑制薬を使用すると、免疫系に追加の影響を与える可能性があるため、注意が必要です。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
抗腫瘍、免疫調節または免疫抑制療法
抗腫瘍療法、免疫調節療法、または免疫抑制療法は、免疫系への相加効果のリスクがあるため、併用してはなりません（セクション4.3および4.4を参照）。
ナタリズマブやミトキサントロンなどの免疫系に影響を与える長時間作用型療法による治療を中止した後、患者がジレニア療法を開始する場合にも注意が必要です（セクション4.4を参照）。硬化症の臨床試験。短期コースでの複数の同時再発治療コルチコステロイドの投与は、感染率の増加とは関連していませんでした。
予防接種
ワクチン接種は、治療中およびジレニアによる治療を中止してから最大2か月間は効果が低下する可能性があります。弱毒生ワクチンの使用は感染のリスクをもたらす可能性があるため、避ける必要があります（セクション4.4および4.8を参照）。
徐脈を誘発する物質
フィンゴリモドは、アテノロールおよびジルチアゼムと組み合わせて研究されました。健康なボランティアを対象とした相互作用試験でフィンゴリモドをアテノロールと併用した場合、治療開始時に心拍数がさらに15％減少しました。この効果はジルチアゼムでは観察されませんでした。潜在的な相加効果のため、心拍数、ジレニア治療を行う必要があります。クラスIaおよびIIIの抗不整脈薬、カルシウムチャネル遮断薬（イバブラジン、ベラパミル、ジルチアゼムなど）、ジゴキシン、抗コリンエステラーゼ、ピロカルピンなど、心拍数を低下させる可能性のあるベータ遮断薬またはその他の薬剤を服用している患者では開始されません（セクション4.4および4.8を参照）。 ）これらの患者にジレニアによる治療を検討する場合は、心拍数の低下を引き起こさない他の医薬品への切り替えを検討するか、治療開始時に適切なモニタリングを定義するために、心臓専門医に相談する必要があります。心拍数を低下させる薬による治療を中止できない場合は、少なくとも翌朝までモニタリングすることをお勧めします。
他の物質によって誘発されるフィンゴリモドの薬物動態の変化
フィンゴリモドは主にCYP4F2によって代謝されます。 CYP3A4などの他の酵素も、特にCYP3A4の強力な誘導の場合、その代謝に関与している可能性があります。強力な担体タンパク質阻害剤は、フィンゴリモドの挙動に影響を与えるとは予想されていません。フィンゴリモドとケトコナゾールの同時投与は、CYP4F2の阻害を介してフィンゴリモドおよびリン酸フィンゴリモドへの曝露（AUC）の1.7倍の増加をもたらしました。CYP3A4を阻害する可能性のある物質（プロテアーゼ阻害剤、アゾール抗真菌剤、一部クラリスロマイシンまたはテリスロマイシンなどのマクロライド）。
カルバマゼピン600mgを1日2回併用投与すると定常状態に達し、フィンゴリモド2 mgの単回投与によりフィンゴリモドとその代謝物のAUCが約40％低下しました。リファンピシン、フェノバルビタール、フェニトインなど、CYP3A4酵素の他の強力な誘導物質efavirenzとSt.John's wortは、フィンゴリモドとその代謝物のAUCを少なくともこの大きさだけ低下させる可能性があります。これはそれらの有効性を損なう可能性があるため、組み合わせて投与する場合は注意が必要です。ただし、セントジョンズワートとの併用投与は推奨されません（セクション4.4を参照）。
フィンゴリモドによって誘発される他の物質の薬理学の変化
フィンゴリモドは、主にCYP450酵素または主要な担体タンパク質の基質によって代謝される物質と相互作用する可能性は低いです。
フィンゴリモドとシクロスポリンの同時投与は、シクロスポリンまたはフィンゴリモドへの曝露に変化をもたらさなかったため、フィンゴリモドがCYP3A4の基質である医薬品の薬物動態を変化させることは期待されていません。
フィンゴリモドと経口避妊薬（エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレル）の同時投与は、経口避妊薬への曝露に変化をもたらしませんでした。そのような薬物への曝露。
04.6妊娠と授乳
出産の可能性のある女性/女性の避妊
ジレニアによる治療を開始する前に、出産の可能性のある女性は、胎児への深刻なリスクの可能性と、ジレニアによる治療中に効果的な避妊手段を使用する必要があることを知らされるべきです。フィンゴリモドを体から取り除くには、治療を停止してから約2か月かかるため（セクション4.4を参照）、胎児への潜在的なリスクが存在する可能性があり、その間避妊措置を継続する必要があります。
妊娠
妊娠の可能性のある女性の治療を開始する前に、陰性の妊娠検査が利用可能でなければなりません。女性は治療中に妊娠してはならず、効果的な避妊が推奨されます。ジレニアの服用中に女性が妊娠した場合は、治療を中止することをお勧めします。
動物実験では、胎児の喪失や臓器の欠陥、特に持続性の動脈幹や心室中隔欠損症などの生殖毒性が示されています（セクション5.3を参照）。さらに、フィンゴリモドが作用する受容体（スフィンゴシン1-リン酸）は、胚形成中の血管形成に関与しています。妊娠中の女性におけるフィンゴリモドの使用からのデータは非常に限られています。
フィンゴリモドが陣痛と分娩に及ぼす影響に関するデータはありません。
えさの時間
フィンゴリモドは授乳中の動物の乳汁中に母親の血漿に見られる濃度の2〜3倍の濃度で排泄されます（セクション5.3を参照）。授乳。
受胎能力
前臨床試験のデータは、フィンゴリモドが出産障害のリスク増加と関連していることを示していません（セクション5.3を参照）。
04.7機械の運転および使用能力への影響
ジレニアは、機械を運転または使用する能力にまったくまたは無視できる影響を及ぼします。
ただし、ジレニアによる治療を開始すると、めまいや傾眠が生じることがあります。ジレニアによる治療を開始するときは、患者を6時間観察することをお勧めします（セクション4.4徐脈性不整脈を参照）。
04.8望ましくない影響
安全性プロファイルの要約
ジレニアの安全性集団は、再発寛解型多発性硬化症の患者を対象に実施された2つの第III相プラセボ対照臨床試験と1つのアクティブ対照第III相臨床試験から導き出されています。これには、ジレニア（0.5または1.25 mg）で治療された合計2,431人の患者が含まれます。 2年間のプラセボ対照臨床試験D2301（FREEDOMS）では、854人の患者（プラセボ：418人の患者）がフィンゴリモドで治療されました。 2年間のプラセボ対照試験D2309（FREEDOMS II）では、多発性硬化症の728人の患者（プラセボ：355人の患者）がフィンゴリモドで治療されました。これら2つの研究の結果をまとめると、Gilenya 0.5 mgで発生した最も深刻な副作用は、感染症、黄斑浮腫、および治療開始時の一過性房室ブロックでした。Gilenya0.5で発生した最も頻繁な副作用（発生率≥10％） mgはインフルエンザ、副鼻腔炎、頭痛、下痢、背中の痛み、肝酵素の上昇、咳でした。「治療の中止」につながるギレニア0.5 mgの最も頻繁な副作用は、血中ALTレベルの上昇（2.2％）でした。1年間の研究でフィンゴリモドで治療され、対照としてインターフェロンベータ-1αを使用した849人の患者を含むD2302（TRANSFORMS）では、発生した副作用は、異なる研究期間を考慮すると、プラセボ対照研究とほぼ同様でした。
D2301（FREEDOMS）およびD2309（FREEDOMS II）の試験でジレニア0.5mgについて報告された副作用を以下に示します。頻度カテゴリは、次の規則を使用して定義されます。非常に一般的（≥1/ 10）。一般的（≥1/ 100、
副作用の要約表
* FREEDOMS、FREEDOMS II、およびTRANSFORMSの調査では報告されていません。イベント頻度の分類は、推定された「すべての臨床試験で約10,000人の患者のフィンゴリモド曝露」に基づいていました。
いくつかの特定の副作用の説明
感染症
多発性硬化症の患者を対象とした臨床試験では、0.5 mgの用量で報告された全体的な感染率（65.1％）は、プラセボで見られたものと同様でした。しかし、下気道感染症、主に気管支炎、そして程度は少ないがヘルペス感染症と肺炎は、ジレニアで治療された患者でより頻繁でした。
致命的な症例を含む播種性ヘルペス感染症のいくつかの症例は、0.5mgの用量でも報告されています。
黄斑浮腫
多発性硬化症の患者を対象とした臨床試験では、黄斑浮腫は、推奨用量0.5 mgで治療された患者の0.5％、および高用量（1、25 mg）で治療された患者の1.1％で発生しました。ほとんどの場合、治療の最初の3〜4か月以内に発生しました。一部の患者はかすみ目と視力の低下を報告しましたが、他の患者は無症候性であり、定期的な眼科訪問中に診断が行われました。黄斑浮腫は一般に、治療の中止後に自然に改善または解消しました。治療への再曝露後の再発のリスクは研究されていません。 。
黄斑浮腫の発生率は、ブドウ膜炎の病歴のある多発性硬化症患者で増加します（ブドウ膜炎の病歴のある17％対ブドウ膜炎の病歴のない0.6％）。Gilenyaは、多発性硬化症および真性糖尿病の患者では研究されていません。黄斑浮腫のリスク増加に関連する疾患（セクション4.4を参照）。真性糖尿病患者を含む腎移植患者の臨床研究では、フィンゴリモド2.5mgおよび5mgによる治療により、黄斑浮腫の発生率が2倍に増加しました。
徐脈性不整脈
ジレニアによる治療の開始は、心拍数の一時的な低下をもたらし、房室伝導の遅延にも関連している可能性があります。多発性硬化症の患者を対象とした臨床試験では、手術後最初の6時間以内に心拍数の最大低下が観察されました。治療の開始。Gilenya0.5mgによる治療中、頻度が1分あたり平均12〜13拍減少します。ジレニア0.5mgで治療された患者では、心拍数が毎分40拍未満に低下することはめったに観察されていません。平均心拍数は、治療を継続してから1か月以内にベースラインに戻りました。徐脈は一般に無症候性でしたが、一部の患者は、低血圧、めまい、倦怠感、動悸などの軽度から中等度の症状を経験し、治療開始後最初の24時間以内に解消しました（セクション4.4および5.1も参照）。
多発性硬化症の患者を対象とした臨床試験では、1度房室ブロック（「PR間隔のECG」の延長）がフィンゴリモド0.5 mgで治療された患者の4.7％、患者の2.8％で観察されました。筋肉内インターフェロンベータで治療された患者- 1αおよびプラセボで治療された患者の1.6％。 2度房室ブロックは、Gilenya 0.5 mgで治療された患者の0.2％未満で報告されています。市販後の経験では、ジレニアの初回投与後の6時間のモニタリング期間中に、一過性の自発的に解消する完全な房室ブロックの孤立したエピソードが報告されています。市販後の経験は、通常、一過性で無症候性であり、最初の24日以内に解消しました。ほとんどの患者に医学的介入は必要ありませんでしたが、Gilenya 0、5 mgで治療されている1人の患者には、無症候性の2度房室ブロックに続いてイソプレナリンが投与されました。
市販後の経験では、一過性心静止や原因不明の死亡など、発症が遅い孤立したイベントが、初回投与後24時間以内に発生しました。これらの症例の評価は、併用薬や既存の医療の存在によって複雑になっています。これらのイベントとジレニアとの相関関係は不明です。
血圧
多発性硬化症患者を対象とした臨床試験では、Gilenya 0.5 mgによる治療は、収縮期血圧が約3 mmHg、拡張期血圧が約1 mmHgの平均上昇と関連していました。これらの上昇は、約1か月後に発生しました。継続治療。フィンゴリモド0.5mgで治療された患者の6.5％およびプラセボで治療された患者の3.3％で高血圧が報告されました。抗高血圧薬による治療またはジレニアの中止を必要とする可能性のある高血圧の症例は、最初の1か月以内および治療の初日（セクション4.4血圧への影響も参照）。
肝機能
肝酵素の上昇は、ジレニアで治療された多発性硬化症の患者で報告されています。臨床試験では、正常範囲（ULN）の上限の3倍以上および5倍以上の無症候性の血中ALTレベルの上昇が、Gilenyaで治療された患者のそれぞれ8.0％および1.8％で観察されました。中止後の治療では、肝トランスアミナーゼの上昇が再発し、この上昇と薬剤との関係が確認されました。臨床試験では、肝トランスアミナーゼの上昇は治療中いつでも発生しましたが、ほとんどは最初の12か月で発生しました。ALTレベルは約2か月で正常に戻りました。ジレニアによる治療を中止した後。 ALT値が正常範囲の上限の5倍以上のALT上昇を経験し、Gilenyaによる治療を継続した少数の患者（1.25mg用量でN = 10、0.5mg用量でN = 2）では、ALT値約5ヶ月以内に正常に戻りました（セクション4.4肝機能も参照）。
神経系障害
臨床研究では、虚血性および出血性脳卒中や、急性散在性脳脊髄炎（EAD）に類似したイベントなど、非定型の神経障害を含む、神経系に関連するまれなイベント。
血管の病状
高用量（1.25mg）のフィンゴリモドで治療された患者では、末梢動脈疾患のまれな症例が発生しています。
呼吸器系
ジレニアによる治療中に、強制呼気量（FEV1）と一酸化炭素（Dlco）の拡散能力のわずかな用量依存的な減少が観察されました。この減少は最初の月に発生し、治療期間中安定していました。 24か月目で、予測FEV1のベースラインからの減少率はフィンゴリモド0.5 mgで2.7％、プラセボで1.2％であり、治療を中止した後に解消されました。24か月目のDlco減少率は、フィンゴリモド0.5 mgで3.3％、2.7％でした。プラセボ用。
リンパ腫
エプスタインバーウイルス（EBV）陽性B細胞リンパ腫の致命的な症例を含む、さまざまなタイプのリンパ腫の症例が臨床試験と市販後の経験の両方で報告されています。リンパ腫症例の発生率（B細胞およびT細胞） ）一般集団で予想されるよりも臨床試験で高かった。
血球貪食症候群
血球貪食症候群の非常にまれな症例が報告されています（血球貪食症候群、 HPS）「感染症」の状況でフィンゴリモドで治療された患者に致命的な結果をもたらす。HPSは、感染症、免疫抑制、およびさまざまな自己免疫疾患に関連して説明されているまれな状態です。
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。 。
04.9過剰摂取
健康なボランティアでは、推奨用量（0.5 mg）の80倍までの単回投与が十分に許容されました。 40 mgの用量で、6人の被験者のうち5人が、気道反応性に臨床的に関連する弱い胸部圧迫感または倦怠感を報告しました。
フィンゴリモドは、治療開始時に徐脈を誘発する可能性があります。心拍数の低下は通常、初回投与から1時間以内に発生し、最初の6時間以内に最大になります。ジレニアの負の変時作用は6時間を超えて持続し、治療の次の日にわたって徐々に治まります（詳細についてはセクション4.4を参照）。房室結節の孤立した報告とともに、房室伝導が遅くなるという報告があります。 （セクション4.4および4.8を参照）。
過剰摂取がジレニアへの最初の曝露と一致する場合、少なくとも最初の6時間は、患者に1時間ごとの心拍数と血圧の測定を伴う継続的な（リアルタイムの）心電図モニタリングを行うことが重要です（セクション4.4を参照）。
最初の投与から6時間後、心拍数が
フィンゴリモドは、透析または血漿交換のいずれによっても排除されません。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ：選択的免疫抑制剤。
ATCコード：L04AA27。
作用機序
フィンゴリモドはスフィンゴシン-1-リン酸（S1P）受容体モジュレーターです。スフィンゴシンキナーゼにより、フィンゴリモドは活性代謝物であるリン酸フィンゴリモドに変換され、リンパ球表面にあるS1P1受容体に低ナノモル濃度で結合し、血液脳関門を容易に通過して中枢神経の受容体に結合します。中枢神経系の細胞に配置されたシステムS1P1。リンパ球に発現するS1P受容体の機能的アンタゴニストとして作用するリン酸フィンゴリモドは、リンパ球がリンパ節から脱出する能力を阻害し、リンパ球の破壊ではなく再分布をもたらします。この再分布により、病原性リンパ球が中枢神経系に浸潤し、神経の炎症や組織の損傷に関与することが減少します。動物実験と実験 試験管内で フィンゴリモドは中枢神経系の細胞に発現するS1P受容体と相互作用することによっても作用できることを示しています。
薬力学的効果
フィンゴリモド0.5mgを最初に投与してから4〜6時間以内に、末梢血中のリンパ球の数はベースライン値の約75％に減少します。毎日の投与を続けると、リンパ球の数は2週間減少し続け、最小値の約500細胞/マイクロリットル、つまりベースライン値の約30％に達します。患者の18％は、少なくとも1回は200セル/マイクロリットル未満の最小値に達しました。毎日の継続的な治療により、リンパ球の数は少ないままです。ほとんどのTリンパ球とBリンパ球は定期的にリンパ器官を移動します。フィンゴリモドは主にこれらの細胞に作用します。 Tリンパ球の約15〜20％がTEM（メモリーエフェクター）表現型を持っています：これらの細胞は末梢免疫監視にとって重要です。このタイプのリンパ球は一般にリンパ器官に移動しないため、フィンゴリモドはこれらの細胞に作用しません。末梢血リンパ球の数の増加は、フィンゴリモドによる治療の中止後の数日で明らかです。リンパ球数は通常、1〜2か月以内に正常に戻ります。フィンゴリモドの慢性投与は、ベースライン値の約80％に等しい好中球の数のわずかな減少をもたらします。フィンゴリモドは単球に作用しません。
フィンゴリモドは、治療開始時に心拍数の一時的な低下と房室伝導の低下を引き起こします（セクション4.4および4.8を参照）。心拍数の最大低下は、投与後6時間以内に観察され、変時作用の負の70％を示します。その後の投与で、心拍数は1か月以内にベースラインに戻ります。フィンゴリモドによって誘発される心拍数の低下は、アトロピンまたはイソプレナリンの非経口投与によって元に戻すことができます。吸入されたサルメテロールはまた、適度な正の変時作用を有することが示されています。フィンゴリモドによる治療を開始すると、心房性期外収縮が増加しますが、心房細動/粗動または心室性不整脈または異所性の発生率は増加しません。フィンゴリモドによる治療は心拍出量の低下をもたらさず、日中の心拍数の変動や運動への反応など、心臓の交感神経刺激反応に影響を与えません。
フィンゴリモドによる0.5mgおよび1.25mgの単回または反復投与を2週間行っても、FEV1および強制呼気流量（FEF）25-75として測定される気道抵抗の知覚可能な増加は生じません。ただし、フィンゴリモドが5 mg以上（推奨用量の10倍）の単回投与では、用量依存的に気道抵抗が増加します。 0.5 mg、1.25 mg、または5 mgのフィンゴリモドの反復投与による治療は、運動中の酸素化または酸素飽和度の低下、またはメタコリンに対する気道反応の増加を引き起こしません。フィンゴリモドを投与された個人は、吸入されたベータアゴニストに対して通常の気管支拡張で反応します。
臨床効果と安全性
ジレニアの有効性は、再発寛解型多発性硬化症（RRMS）の患者にフィンゴリモド0.5mgと1.25mgを1日1回投与することを評価した2つの研究で実証されました。前年に1回以上再発。拡張障害ステータススケール（EDSS）のスコアは0〜5.5でした。同じ患者集団で実施された3番目の研究は、ジレニアの登録後に完了しました。
2年間のランダム化二重盲検対照プラセボ対照試験D2301（FREEDOMS）には、1272人の患者が含まれました（n = 425はフィンゴリモド0.5mgで治療、429はフィンゴリモド1.25 mgで、418はプラセボで治療）。ベースライン特性の中央値は、37歳、疾患期間6。7年、EDSSスコア2.0でした。結果を表1に示します。すべてのエンドポイントで0.5mgと1.25mgの用量に有意差はありませんでした。
表1：研究D2301（FREEDOMS）：主な結果
†障害の進行は、3か月で確認されたEDSSの1ポイントの増加として定義されます
** NS
すべての臨床エンドポイントは分析によって評価されました 治療意図。 MRIデータに関連する分析では、評価可能なデータセットを使用しました。
フェーズを完了した患者 芯 24か月のFREEDOMS試験のうち、用量盲検延長期（D2301E1）に入り、フィンゴリモドを投与することができました。合計920人の患者が参加しました（n = 331は0.5mgの用量で継続し、289は1.25 mgの用量で継続し、155はプラセボから0.5 mgに切り替え、145はプラセボから1.25 mgに切り替えました）。 12か月（36か月）後も、856人の患者（93％）がまだ登録されていました。 24か月から36か月の間に、フィンゴリモド0.5 mgを段階的に投与された患者の年間再発率（ARR） 芯 研究の、そして同じ用量（0.5mg）で継続した人は0.17（フェーズで0.21）でした 芯 研究の）。プラセボからフィンゴリモド0.5mgに切り替えた患者の年間再発率は0.22（フェーズでは0.42）でした 芯 研究の）。
同様の結果が、再発寛解型多発性硬化症の患者1,083人（フィンゴリモド0、5mgで治療されたn = 358）で実施された第III相、2年間、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照試験（D2309; FREEDOMS 2）で得られました。 、フィンゴリモド1.25 mgで370、プラセボで355）。ベースライン特性の中央値は、年齢41歳、疾患期間8。9年、EDSSスコア2.5でした。
表2：研究D2309（FREEDOMS 2）：主な結果
†障害の進行は、3か月で確認されたEDSSの1ポイントの増加として定義されます
** NS
すべての臨床エンドポイントは分析によって評価されました 治療意図。 MRIデータに関連する分析では、評価可能なデータセットを使用しました。
研究D2302（TRANSFORMS）、フェーズIII、1年間継続、ランダム化、二重盲検対照、 ダブルダミー 対活性薬（インターフェロンベータ-1α）1280人の患者が含まれました（n = 429はフィンゴリモド0.5mgで治療され、420はフィンゴリモド1.25 mgで治療され、431は週に1回30マイクログラムの用量でインターフェロンベータ-1αの筋肉内注射で治療されました）。ベースライン特性の中央値は、36歳、疾患期間5。9年、EDSSスコア2.0でした。研究の結果を表3に示します。研究のエンドポイントに関して、0.5mgと1.25mgの用量の間に有意差はありませんでした。
表3：研究D2302（変換）：主な結果
†障害の進行は、3か月で確認されたEDSSの1ポイントの増加として定義されます
** NS
すべての臨床エンドポイントは分析によって評価されました 治療意図。 MRIデータに関連する分析では、評価可能なデータセットを使用しました。
フェーズを完了した患者 芯 12か月のTRANSFORMS試験のうち、用量盲検延長期（D2302E1）に入り、フィンゴリモドを投与することができました。合計1,030人の患者が参加しましたが、そのうち3人は治療を受けませんでした（n = 356は0.5mgの用量で継続、330は1.25 mgの用量で継続、167はインターフェロンベータ-1αから0、5 mgに切り替え、174はインターフェロンベータから1.25mgで-1α）。 12か月（24か月）後も、882人の患者（86％）がまだ登録されていました。 12ヶ月から24ヶ月の間に、フィンゴリモド0.5 mgを段階的に投与された患者の年間再発率（ARR） 芯 研究の、そして同じ用量（0.5mg）で継続した人は0.20（フェーズで0.19）でした 芯 研究の）。インターフェロンベータ-1αからフィンゴリモド0.5mgに切り替えた患者の年間再発率は0.33（フェーズでは0.48）でした 芯 研究の）。
研究D2301およびD2302からのプールされた結果は、性別、年齢、以前のMS療法、疾患活動性、またはベースラインでの障害によって定義されたサブグループの年間再発率の制御からの一貫した統計的に有意な減少を示しました。
臨床試験結果のさらなる分析は、非常に活動的な再発寛解型多発性硬化症の患者のサブグループにおける有意な治療効果を示しています。
欧州医薬品庁は、多発性硬化症の小児集団の1つまたは複数のサブセットでGilenyaを使用した試験結果を提出する義務を延期しました（小児の使用についてはセクション4.2を参照）。
05.2「薬物動態特性
薬物動態データは、健康なボランティア、腎移植患者、および多発性硬化症の患者で得られました。
有効性の原因となる薬理学的に活性な代謝物は、リン酸フィンゴリモドです。
吸収
フィンゴリモドの吸収はゆっくりと起こり（Tmaxは12-16時間）、広範囲（85％以上）です。経口投与後の見かけの絶対バイオアベイラビリティは93％（信頼区間：79-111％）です。 定常状態 レベルは、フィンゴリモドおよびアロレベルの1日1回投与後1〜2か月以内に達成されます 定常状態 それらは開始用量で見られるものより約10倍高い。
食物摂取は、フィンゴリモドのピーク濃度（Cmax）または全身曝露（AUC）値を変更しません。フィンゴリモドリン酸Cmaxは、AUCを変更せずに、わずかに34％増加しました。したがって、Gilenyaは、満腹または空腹時に服用できます（セクション4.2を参照）。
分布
フィンゴリモドは赤血球に急速に分布し、血液細胞の86％に存在します。リン酸フィンゴリモドは赤血球分布が17％低くなっています。フィンゴリモドとリン酸フィンゴリモドの血漿タンパク質結合は高い（> 99％）。
フィンゴリモドは組織に広く分布しており、分布容積は約1,200±260リットルです。
生体内変化
ヒトでは、フィンゴリモドは、リン酸フィンゴリモドの薬理学的に活性な（S）-鏡像異性体の形成を伴う可逆的な立体選択的リン酸化によって代謝されます。フィンゴリモドは、主にCYP4F2およびおそらく他のアイソザイムによって触媒される酸化的生体内変化、およびその後の脂肪酸と同様の不活性代謝物への分解によって排除されます。フィンゴリモドの薬理学的に不活性な非極性セラミド類似体の形成も観察された。フィンゴリモドの代謝に関与する主要な酵素は部分的に同定されており、CYP4F2またはCYP3A4である可能性があります。
フィンゴリモドの単回経口投与[14C]に続いて、全放射性標識成分の投与後34日までのAUCへの寄与によって血中で検出されたフィンゴリモドに関連する主要成分は、フィンゴリモド自体（23％）、リン酸フィンゴリモド（ 10％）およびいくつかの不活性代謝物（M3カルボン酸代謝物（8％）、M29セラミド代謝物（9％）およびM30セラミド代謝物（7％））。
排除
フィンゴリモドの血液クリアランスは6.3±2.3L / hであり、平均終末消失半減期（t1 / 2）は6〜9日です。フィンゴリモドとリン酸フィンゴリモドの血中濃度は終末期に並行して減少するため、同様の半分になります。 -両方の分子に有効です。
経口投与後、用量の約81％が不活性代謝物としてゆっくりと尿中に排泄されます。フィンゴリモドとリン酸フィンゴリモドは尿中に変化せずに排泄されますが、糞便中の主成分として存在し、それぞれの量は用量の2.5％未満です。 。34日後、投与量の回復は89％です。
直線性
フィンゴリモドおよびリン酸フィンゴリモドの濃度は、0.5mgまたは1.25mgの単回投与を繰り返し投与した後、明らかに用量に比例して増加します。
特定の集団の特徴
フィンゴリモドとリン酸フィンゴリモドの薬物動態は、異なる民族的起源の患者または軽度から重度の腎機能障害のある患者では、男性と女性の間で区別されません。
軽度、中等度、または重度の肝機能障害のある被験者（Child-PughクラスA、B、およびC）では、フィンゴリモドCmaxの変化は観察されませんでしたが、フィンゴリモドAUCは12％、44％、および103％増加しました。チャイルドピュークラスC）、フィンゴリモドリン酸Cmaxは22％減少し、AUCは実質的に変化しませんでした。リン酸フィンゴリモドの薬物動態は、軽度から中等度の肝機能障害のある患者では評価されていません。フィンゴリモドの見かけの消失半減期は、軽度の肝機能障害のある被験者では変化しませんでしたが、中等度または重度の肝機能障害のある患者では約50％増加しました。
フィンゴリモドは、重度の肝機能障害（チャイルドピュークラスC）の患者には使用しないでください（セクション4.3を参照）。フィンゴリモド療法は、軽度および中等度の肝機能障害のある患者では注意して開始する必要があります（セクション4.2を参照）。
65歳以上の患者の臨床経験と薬物動態データは限られています。65歳以上の患者にはジレニアを注意して使用する必要があります（セクション4.2を参照）。
小児人口
11歳以上の7人の子供を含む腎臓移植研究からのデータは限られています（研究FTY720A0115）。これらのデータを健康な成人ボランティアのデータと比較することはほとんど意味がなく、子供におけるフィンゴリモドの薬物動態学的特性に関して意味のある結論を引き出すことはできません。
05.3前臨床安全性データ
フィンゴリモドの前臨床安全性プロファイルは、マウス、ラット、犬、サルで評価されました。主な標的臓器は、リンパ系（リンパ球減少症およびリンパ球減少症）、肺（体重増加、気管支肺胞接合部での平滑筋肥大）、およびさまざまな種の心臓（負の変時作用、血圧血液の増加、血管周囲の変化および心筋）でした。退化）; 2年間の研究では、フィンゴリモドはラットの血管（血管障害）に対して0.15 mg / kg以上の用量でのみ活性があり、これは1日量0.、5でのヒト全身曝露（AUC）の約4倍に相当します。 mg。
フィンゴリモドの経口投与量が最大耐量2.5mg / kgまでのラットを対象とした2年間の試験では、発がん性の証拠は観察されませんでした。これは、 0.5 mg。ただし、マウスでの2年間の研究では、0.25 mg / kg以上の用量で悪性リンパ腫の発生率が高く、1日量の全身（AUC）の約6倍に相当します。 0.5mg。
動物実験では、フィンゴリモドは変異原性または染色体異常誘発性であることがわかりませんでした。
フィンゴリモドは、試験された最大用量（10 mg / kg）まで、雄および雌ラットの精子数/運動性または出産性に影響を与えませんでした。これは、1日量0.5でのヒト全身曝露（AUC）の約150倍のマージンに相当します。 mg。
フィンゴリモドは、0.1 mg / kg以上の用量で投与された場合、ラットで催奇形性を示すことが示されました。最も一般的な胎児の内臓奇形には、総動脈幹症と心室中隔欠損症が含まれます。ウサギの催奇形性の可能性を完全に評価することはできませんが、1.5 mg / kg以上の用量で胚胎児死亡率の増加が観察され、5 mg/kg。kgの用量で生存胎児の減少と胎児発育遅延が観察されました。
ラットでは、F1世代の子犬の生存率は、母体毒性を引き起こさない用量で産後早期に減少した。しかし、F1世代は、体重、発育、行動、出産に関してフィンゴリモド治療の影響を受けませんでした。
フィンゴリモドは、処理された泌乳動物の乳汁中に排泄され、フィンゴリモドとその代謝物は妊娠ウサギの胎盤関門を通過しました。
環境リスク評価（環境リスク評価、 だった）
再発性多発性硬化症の患者によるジレニアの使用による環境リスクは予想されていません。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
カプセルの内容:
ステアリン酸マグネシウム
マンニトール
カプセルシェル:
黄色の酸化鉄（E172）
二酸化チタン（E171）
ゼリー
インク：
ラッカー（E904）
脱水アルコール
イソプロピルアルコール
ブチルアルコール
プロピレングリコール
精製水
濃アンモニア溶液
水酸化カリウム
黒酸化鉄（E172）
黄色の酸化鉄（E172）
二酸化チタン（E171）
ジメチコン
06.2非互換性
関係ありません。
06.3有効期間
2年。
06.4保管に関する特別な注意事項
25°C以上で保管しないでください。
薬を湿気から保護するために、元のパッケージに保管してください。
06.5即時包装の性質および包装の内容
PVC / PVDC /アルミニウムブリスターに7、28、または98個のハードカプセルを含むパック、または84個（28個の3パック）を含むマルチパック。
PVC / PVDC /アルミニウムの穴あき単位用量ブリスターに7x1ハードカプセルを含むパック。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用および取り扱いに関する指示
特別な指示はありません。
07.0マーケティング承認保持者
ノバルティスユーロファームリミテッド
ウィンブルハーストロード
ホーシャム
ウエストサセックス、RH12 5AB
イギリス
08.0マーケティング承認番号
EU / 1/11/677 / 001-006
040949012
040949024
040949036
040949048
040949051
09.0最初の承認または承認の更新の日付
17.03.2011
10.0本文の改訂日
2014年6月
