有効成分:アピキサバン
Eliquis 2.5mgフィルムコーティング錠
Eliquisの添付文書は、パックサイズで利用できます。- Eliquis 2.5mgフィルムコーティング錠
- Eliquis 5mgフィルムコーティング錠
適応症Eliquisが使用されるのはなぜですか?それはなんのためですか?
エリキスは活性物質アピキサバンを含み、抗凝固剤と呼ばれる薬のグループに属しています。この薬は、血液凝固の重要な成分である第Xa因子をブロックすることにより、血栓の形成を防ぐのに役立ちます。
Eliquisは成人に使用されます:
- 股関節または膝関節置換手術後の血栓の形成(深部静脈血栓症[DVT])を防ぐため。股関節または膝の手術後、脚の静脈に血栓が発生するリスクが高まる可能性があります。痛みの有無にかかわらず、脚の腫れを引き起こします。血栓が脚から肺に移動すると、血流が遮断され、胸部の痛みの有無にかかわらず、息切れを引き起こす可能性があります。この状態(肺塞栓症)は生命を脅かす可能性があります。早急な治療が必要です。
- 不整脈(心房細動)があり、少なくとも1つの追加の危険因子がある患者の心臓の血栓を防ぐため。血栓は壊れて脳に移動し、脳卒中や他の臓器に移動して、それらの臓器への正常な血流を妨げる可能性があります(全身性塞栓症としても知られています)。脳卒中は生命を脅かす可能性があり、直ちに医師の診察が必要です。
- 脚の静脈(深部静脈血栓症)および肺の血管(肺塞栓症)の血栓を治療し、脚および/または肺の血管に血栓が形成されるのを防ぎます。
Eliquisを使用すべきでない場合の禁忌
次の場合はEliquisを服用しないでください。
- あなたはアピキサバンまたはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがあります
- 過度の失血がある
- 重度の出血(胃や腸の最近または進行中の潰瘍、脳の最近の出血など)のリスクの増加につながる身体器官の病気がある
- 出血のリスクを高める肝疾患がある(肝凝固障害)
- 抗凝固治療を変更する場合、または静脈または動脈のカテーテルを使用してヘパリンを服用している場合を除いて、血栓を予防するための薬(ワルファリン、リバロキサバン、ダビガトラン、ヘパリンなど)を服用しています。開いた。
使用上の注意Eliquisを服用する前に知っておくべきこと
次のいずれかの症状がある場合は、この薬を服用する前に医師、薬剤師、または看護師に相談してください。
次のような出血のリスクの増加:
- 血小板活性の低下につながる状態を含む出血性疾患
- 非常に高い血圧、治療によって制御されていない
- 75歳以上の場合
- 体重が60kg以下の場合
- 重度の腎臓病または透析中の場合
- 肝臓の問題または肝臓の問題の病歴
Eliquisは、肝機能障害の兆候がある患者には注意して使用されます。
- チューブ(カテーテル)を持っているか、「脊椎への注射(麻酔または痛みの緩和のため)」があります。医師は、カテーテルを抜いてから5時間以上エリキスを服用するように指示します。
- 人工心臓弁があります
- 医師が血圧が不安定であると検出した場合、または肺から血栓を取り除くために別の治療または外科的処置が計画されている場合。
出血を引き起こす可能性のある手術や手技を行う場合は、医師から一時的にこの薬の服用を一時的に中止するように求められることがあります。手技が出血を引き起こす可能性があるかどうかわからない場合は、医師に相談してください。
子供と青年
Eliquisは、18歳未満の子供および青年には推奨されません。
相互作用どの薬や食品がエリキスの効果を変えることができるか
他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性がある場合は、医師、薬剤師、または看護師に伝えてください。
薬によっては、エリキの効果を高めるものと減らすものがあります。これらの薬を服用するときに、エリキで治療するかどうか、および注意深く観察するかどうかは、医師が決定します。
次の薬は、エリキスの効果を高め、望ましくない出血の可能性を高める可能性があります。
- 真菌感染症のためのいくつかの薬(例えば、ケトコナゾールなど)
- HIV /エイズのためのいくつかの抗ウイルス薬(例:リトナビル)
- 血液凝固を減らすために使用される他の薬(例えば、エノキサパリンなど)
- 抗炎症薬または鎮痛剤(例:アスピリンまたはナプロキセン)。特に75歳以上でアスピリンを服用している場合は、出血する可能性が高くなります。 -高血圧または心臓の問題のための薬(例:ジルチアゼム)
次の薬は、血栓の予防に役立つエリキスの効果を低下させる可能性があります。
- てんかんまたは発作の薬(例:フェニトインなど)
- セントジョンズワート(うつ病に使用されるハーブ製品)
- 結核または他の感染症を治療するための薬(例:リファンピシン)
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠と母乳育児
妊娠中または授乳中の方、妊娠中または出産予定の方は、この薬を服用する前に医師、薬剤師、または看護師にアドバイスを求めてください。
エリキスの妊娠と胎児への影響は不明です。妊娠中の方は服用しないでください。エリキスの服用中に妊娠した場合は、すぐに医師にご相談ください。
Eliquisが母乳に移行するかどうかは不明です。授乳中にこの薬を服用する前に、医師、薬剤師、または看護師に相談してください。母乳育児を中止するか、エリキス療法を中止するか開始しないかをアドバイスします。
機械の運転と使用
Eliquisは、機械を運転または使用する能力に影響を与えませんでした。
エリキスには乳糖(砂糖の一種)が含まれています。
医師から「一部の糖分に不耐性がある」と言われた場合は、この医薬品を服用する前に医師に連絡してください。
投与量、投与方法および投与時間Eliquisの使用方法:Posology
常に医師または薬剤師の指示どおりに服用してください。疑わしい場合は、医師、薬剤師、または看護師に相談してください
用量
タブレットを水で飲み込みます。エリキは食物の有無にかかわらず摂取することができます。
推奨されるようにEliquisを服用してください:
股関節または膝関節置換手術後に血栓が形成されるのを防ぐため。
推奨用量は、1日2回Eliquis 2.5mg錠1錠です。
たとえば、1つは朝、もう1つは夕方です。治療から最高の効果を得るために、毎日同じ時間に錠剤を服用するようにしてください。
手術後12〜24時間で最初の錠剤を服用する必要があります。
「股関節手術」を行ったことがある場合は、通常、錠剤を32〜38日間服用します。膝関節手術を受けた場合は、通常、錠剤を10〜14日間服用します。
不整脈と少なくとも1つの追加の危険因子を持つ患者の心臓の血栓を防ぐため
推奨用量は、1日2回Eliquis 5mg錠1錠です。
次の場合、推奨用量は1日2回のEliquis 2.5mg錠です。
- 腎臓機能が著しく低下している
- 次の条件の2つ以上に該当する場合:
- 血液検査の結果は、腎臓機能の低下を示唆しています(血清クレアチニン値は1.5 mg / dl(133マイクロモル/ l)以上です)
- 「80歳以上」
- その重量は60kg以下です。
推奨用量は、1日2回、たとえば朝と夕方に1錠です。治療から最高の効果を得るために、毎日同じ時間に錠剤を服用するようにしてください
あなたの医者はあなたが治療を続ける必要がある期間を決定します。
脚の静脈や肺の血管の血栓を治療するため
推奨用量は、最初の7日間は1日2回、たとえば朝に2錠、夕方に2錠のEliquis 5mg錠を2錠です。
7日後の推奨用量は、1日2回、たとえば朝と夕方に1錠のEliquis 5mg錠です。治療から最高の効果を得るために、毎日同じ時間に錠剤を服用するようにしてください。
6ヶ月の治療が完了した後に血栓が再形成するのを防ぐため
推奨用量は、1日2回、たとえば朝と夕方に1錠のEliquis 2.5mg錠です。治療から最高の効果を得るために、毎日同じ時間に錠剤を服用するようにしてください。
あなたの医者はあなたが治療を続ける必要がある期間を決定します。
あなたの医者はあなたの抗凝固治療を次のように変えるかもしれません:
- Eliquisから抗凝固薬への切り替え
Eliquisの服用を中止し、次の錠剤を服用する必要があるときに抗凝固薬(ヘパリンなど)で治療を開始します。
- 抗凝固薬からエリキスへの切り替え
抗凝固薬の服用を中止します。次の抗凝固薬を服用する必要があるときにエリキスで治療を開始し、通常どおり服用を続けます。
- ビタミンK拮抗薬(ワルファリンなど)を含む抗凝固療法からエリキスへの変更
ビタミンK拮抗薬を含む薬の服用を中止してください。医師は血液検査を行い、エリキスによる治療をいつ開始するかを指示する必要があります。
- エリキスからビタミンK拮抗薬を含む抗凝固薬(ワルファリンなど)による治療への変更。
医師からビタミンK拮抗薬を含む薬の服用を開始するように指示された場合は、ビタミンK拮抗薬を含む薬を最初に服用してから、少なくとも2日間はエリキスを服用し続けてください。医師は血液検査を行い、指示する必要があります。いつエリキスの服用をやめるか。
過剰摂取エリキを飲みすぎた場合の対処方法
エリキスの処方量を超えて服用した場合は、すぐに医師に相談してください。錠剤が残っていない場合でも、薬パックを持参してください。推奨よりも多くのエリキを服用すると、出血のリスクが高くなる可能性があります。出血が発生した場合は、手術または輸血が必要になる場合があります。
エリキスを服用するのを忘れた場合
覚えたらすぐにタブレットを持っていき、次のことを行ってください。
- 通常の時間に次のEliquisタブレットを服用してください
- その後、計画どおりに続行します。
何をすべきかわからない場合、または複数回服用し忘れた場合は、医師、薬剤師、または看護師に相談してください。
Eliquisの服用をやめた場合
治療をすぐに中止すると血栓が発生するリスクが高くなる可能性があるため、最初に医師に相談せずにエリキスの服用を中止しないでください。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師、薬剤師、または看護師に尋ねてください。
副作用エリキスの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。エリキは2つの異なる病状に対して与えることができます。既知の副作用とそれらが発生する頻度は異なる場合があり、以下に個別にリストされています。どちらの状態でも、エリキスの最も一般的な一般的な副作用は出血であり、生命を脅かす可能性があり、直ちに医師の診察が必要です。
以下の副作用は、股関節または膝関節置換手術後に血栓が形成されるのを防ぐためにエリキスを服用した場合に発生することが知られています。
一般的な副作用(10人に1人まで影響を受ける可能性があります)
- 倦怠感や肌の色が薄くなる可能性のある貧血
- 出血を含む:
尿中の血液(尿をピンクまたは赤にします)
あざや腫れ
膣からの出血
- 吐き気(気分が悪い)
まれな副作用(100人に1人まで影響を受ける可能性があります)
- 血中の血小板数の減少(凝固に影響を与える可能性があります)
- 出血を含む:
- あざや腫れ、傷口からの血液や体液の喪失/外科的切開(傷口からの排出)など、手術後に発生する出血
- 胃、腸、または血便からの出血
- 尿中の血
- 鼻血
- 低血圧により、体が弱くなったり、心拍が速くなったりすることがあります
- 血液検査は以下を示すことができます:
- 肝機能異常
- いくつかの肝酵素の増加
- 赤血球の分解産物であるビリルビンの増加。これは皮膚や目の黄変を引き起こす可能性があります。
- かゆみ
まれな副作用(1000人に1人まで影響する可能性があります)
- 引き起こす可能性のあるアレルギー(過敏症)反応:顔、唇、口、舌、および/または喉の腫れ、呼吸困難。これらの症状のいずれかが発生した場合は、すぐに医師に連絡してください。
- 出血:
- 筋肉の中で
- 目に
- 咳をするときの唾液中の歯茎と血液に
- 直腸から
以下の副作用は、不整脈があり、少なくとも1つの追加の危険因子がある患者の心臓の血栓を防ぐためにEliquisを服用した場合に発生することが知られています。
一般的な副作用(10人に1人まで影響を受ける可能性があります
- 出血を含む:
- 目に
- 胃、腸、または便中の黒血/黒血
- 臨床検査で見つかった尿中の血液
- 鼻から
- 歯茎から
- あざや腫れ
まれな副作用(100人に1人まで影響を受ける可能性があります)
- 出血を含む:
- 脳や背骨に
- 咳をするときの口の中または痰の中の血
- 腹部、直腸、膣に
- 便中の透明/赤い血
- あざや腫れ、外科的創傷/切開(創傷排出)または注射部位からの血液または体液の喪失を含む、手術後に発生する出血。
- かゆみ
- 引き起こす可能性のあるアレルギー(過敏症)反応:顔、唇、口、舌、および/または喉の腫れ、呼吸困難。これらの症状のいずれかが発生した場合は、すぐに医師に連絡してください。
まれな副作用(1000人に1人まで影響する可能性があります)
- 肺や喉の出血
- 腹腔の後ろの空間に出血している
脚の静脈や肺の血管に血栓が形成されるのを治療または予防するためにエリキスを服用すると、次のような副作用が発生することが知られています。
一般的な副作用(10人に1人まで影響を受ける可能性があります)
- 出血を含む:
- 鼻から
- 歯茎から
- 尿中の血液(尿をピンクまたは赤にします)
- あざや腫れ
- 胃、腸、直腸で
まれな副作用(100人に1人まで影響を受ける可能性があります)
- 出血を含む:
- 目と目のあざに
- 咳をするときの口の中または痰の中の血
- 便中の暗い/黒い血
- 子宮または膣内
- 血便または尿中の血液を示す検査
- 外科的創傷または注射部位のあざおよび腫れ
- かゆみ
まれな副作用(1000人に1人まで影響する可能性があります)
- 自然出血の異常傾向、出血による赤血球の喪失
- 出血を含む:
- 脳内
- 腹部、肺、または心臓を取り巻く膜
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師、薬剤師、看護師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。また、付録Vに記載されている国の報告システムから直接副作用を報告することもできます。この薬の安全性に関する詳細情報を提供します。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
EXPまたはEXP後のカートンおよびブリスターに記載されている有効期限後は、この薬を使用しないでください。有効期限はその月の最終日を指します。
この薬は特別な保管条件を必要としません。
廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
パックの内容とその他の情報
Eliquisに含まれるもの
- 有効成分はアピキサバンです。各錠剤には2.5mgのアピキサバンが含まれています。
- 賦形剤は次のとおりです。
タブレットコア:無水ラクトース、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム(E470b)。
コーティング:乳糖一水和物、ヒプロメロース(E464)、二酸化チタン(E171)、トリアセチン、黄色酸化鉄(E172)
Eliquisの外観とパックの内容
フィルムコーティングされた錠剤は黄色で丸く、片面に「893」、もう片面に「2½」のデボス加工が施されています。
- それらは、10、20、60、168、および200のフィルムコーティングされた錠剤のカートンに詰められたブリスターに含まれています。
- 単回投与の穴あきブリスターは、病院での配布用に60 x1および100x1のフィルムコーティング錠のカートンでも入手できます。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
ソースパッケージリーフレット:AIFA(イタリア医薬品庁)。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA(イタリア医薬品庁)のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
フィルムでコーティングされたELIQUIS2.5 MG錠
▼追加の監視の対象となる医薬品。これにより、新しい安全情報を迅速に特定できます。医療専門家は、疑わしい副作用を報告するように求められます。副作用を報告する方法については、セクション4.8を参照してください。
02.0定性的および定量的組成
各フィルムコーティング錠には、2.5mgのアピキサバンが含まれています。
既知の効果を持つ賦形剤:
2.5mgのフィルムコーティング錠にはそれぞれ51.43mgの乳糖が含まれています(セクション4.4を参照)。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
フィルムコーティング錠(錠剤)
丸い黄色の錠剤は、片側に893、反対側に2½のデボス加工が施されています。
04.0臨床情報
04.1治療適応
選択的股関節または膝関節置換手術を受けている成人患者における静脈血栓塞栓症(VTE)の予防。
以前の脳卒中または一過性脳虚血発作(TIA)、75歳以上、高血圧、真性糖尿病、症候性などの1つ以上の危険因子を伴う非弁膜症性心房細動(NVAF)の成人患者における脳卒中および全身性塞栓症の予防心不全(NYHAクラス≥II)。
深部静脈血栓症(DVT)と肺塞栓症(PE)の治療、および成人におけるDVTとPEの再発の予防(血行動態が不安定なPEの患者についてはセクション4.4を参照)。
04.2投与の形態と方法
投与量
VTE予防(pTEV):選択的な股関節または膝の置換手術
エリキスの推奨用量は、経口で1日2回2.5mgです。開始用量は、手術の12〜24時間後に服用する必要があります。
この時間間隔内での投与のタイミングを決定する際に、臨床医は、VTE予防のための早期の抗凝固の潜在的な利点および術後出血のリスクを考慮する場合があります。
股関節置換術を受けている患者
推奨される治療期間は32〜38日です。
膝関節置換術を受けている患者
推奨される治療期間は10〜14日です。
非弁膜症性心房線維化(NVAF)患者の脳卒中および全身塞栓症の予防
Eliquisの推奨用量は1日2回経口で5mgです。
減量
エリキスの推奨用量は、NVAFの患者で1日2回経口で2.5 mgであり、年齢が80歳以上、体重が60 kg以下、または血清クレアチニンが1.5 mg / dL(133マイクロモル/ l)以上の少なくとも2つです。
治療は長期間継続する必要があります。
DVTの治療、PEの治療、およびDVTとPEの再発の予防(tTEV)
急性DVTの治療およびPEの治療に推奨されるEliquisの用量は、最初の7日間は10 mgを1日2回経口投与し、その後5mgを1日2回経口投与します。利用可能な医療ガイドラインによると、短期治療(少なくとも3か月)は一過性の危険因子(最近の手術、外傷、固定など)に基づいている必要があります。
DVTおよびPEの再発を予防するためのエリキスの推奨用量は、2.5mgを1日2回経口投与します。 DVTおよびPEの再発の予防が必要な場合は、以下の表1に示すように、Eliquis 5 mgを1日2回、または別の抗凝固剤で6か月間治療した後、1日2回の2.5mgの1日量を開始する必要があります。 (セクション5.1も参照)。
表1:
出血のリスクに対する治療効果を慎重に検討した後、治療の全体的な期間を個別化する必要があります(セクション4.4を参照)。
用量の忘却
飲み忘れた場合は、すぐにエリキスを服用してから、1日2回服用を続けてください。
切り替え
非経口抗凝固療法からエリキスへの切り替え、またはその逆の切り替えは、次の投与が予定されているときに行うことができます(セクション4.5を参照)。これらの薬剤は同時に投与すべきではありません。
ビタミンK拮抗薬(AVK)療法からエリキスへの切り替え
患者がビタミンK拮抗薬(VKA)療法からエリキスに切り替えたら、ワルファリンまたは他のVKA療法を中止し、国際感度比(INR)が
EliquisからAVK療法への切り替え
患者がエリキスからビタミンK拮抗薬療法に切り替えた場合、AVK療法を開始してから少なくとも2日間はエリキスの投与を続けてください。 EliquisとAVK療法の2日間の同時投与後、Eliquisの次の予定用量の前にINRテストを実行します。国際感度比(INR)が2.0以上になるまで、EliquisとAVK療法の同時投与を継続します。
腎機能障害のある患者
軽度または中等度の腎機能障害のある患者では、用量調整は必要ありません(セクション5.2を参照)。
重度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス15〜29 ml /分)の患者には、以下の推奨事項が適用されます(セクション4.4および5.2を参照)。
-選択的股関節または膝関節置換術(pTEV)でのVTEの予防、DVTの治療、PEの治療、およびDVTとPE(tTEV)の再発の予防には、アピキサバンを注意して使用する必要があります。
-NVAF患者の脳卒中および全身性塞栓症を予防するために、患者はアピキサバンの最低用量である2.5mgを1日2回投与する必要があります。
血清クレアチニンが1.5mg / dL(133 micromol / L)以上で、年齢が80歳以上、または体重が60 kg以下の患者は、アピキサバンの最低用量である2.5mgを1日2回投与する必要があります。
透析時にクレアチニンクリアランスがある患者では、臨床経験がないため、アピキサバンの使用は推奨されません(セクション4.4および5.2を参照)。
肝機能障害のある患者
Eliquisは、凝固障害および臨床的に重大な出血のリスクに関連する肝疾患の患者には禁忌です(セクション4.3を参照)。
重度の肝機能障害のある患者には推奨されません(セクション4.4および5.2を参照)。
軽度または中等度の肝機能障害のある患者(チャイルドピューAまたはB)では注意して使用する必要があります。軽度または中等度の肝機能障害のある患者では、用量調整は必要ありません(セクション4.4および5.2を参照)。
肝酵素の上昇(ALT / AST> 2 x ULN)または総ビリルビン≥1.5xULNの患者は臨床試験から除外されました。したがって、この集団ではEliquisを注意して使用する必要があります(セクション4.4および5.2を参照)。 Eliquisによる治療を開始する前に、肝機能検査を実施する必要があります。
体重
pTEVおよびtTEV-用量調整は必要ありません(セクション4.4および5.2を参照)。 NVAF-減量の基準が満たされない限り、投与量の調整は必要ありません(参照 減量 4.2項の冒頭)。
セックス
用量調整は必要ありません(セクション5.2を参照)。
高齢者
pTEVおよびtTEV-用量調整は必要ありません(セクション4.4および5.2を参照)。
NVAF-減量の基準が満たされない限り、投与量の調整は必要ありません(を参照) 減量 セクション4.2の冒頭)。
カーディオバージョン(NVAF)
カーディオバージョンを受けている患者は、アピキサバン治療を継続することができます。
小児人口
18歳未満の小児および青年におけるEliquisの安全性と有効性は確立されていません。データはありません。
投与方法
経口使用。
エリキは、食物の有無にかかわらず、水で飲み込む必要があります。
04.3禁忌
•活性物質またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。
•進行中の臨床的に重大な出血。
•凝固障害および臨床的に関連する出血リスクに関連する肝疾患(セクション5.2を参照)。
•怪我や状態は、大出血の重大な危険因子と見なされます。
これらには、現在または最近の胃腸潰瘍、出血のリスクが高い悪性新生物の存在、最近の脳または脊髄損傷、最近の脳、脊髄または眼の手術、最近の頭蓋内出血、既知または疑われる食道静脈瘤、動静脈奇形、血管動脈瘤または主要なものが含まれます。脊髄内または脳内の血管異常。
•未分画ヘパリン(ENF)、低分子量ヘパリン(エノキサパリン、ダルテパリンなど)、ヘパリン誘導体(フォンダパリヌクスなど)、経口抗凝固剤(ワルファリン、リバロキサバン、ダビガトランなど)などの他の抗凝固剤との併用治療。
抗凝固療法を変更する特定の状況(セクション4.2を参照)またはENFが開いた中心静脈または動脈カテーテルを維持するために必要な用量で投与される場合(セクション4.5を参照)を除きます。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
出血のリスク
他の抗凝固剤と同様に、エリキスを服用している患者は出血の兆候がないか観察する必要があります。出血のリスクが高い状況では注意して使用することをお勧めします。重度の出血が発生した場合は、エリキスの投与を中止する必要があります(セクション4.8および4.9を参照)。
アピキサバン治療は曝露レベルの定期的なモニタリングを必要としませんが、アピキサバン曝露レベルの知識が過剰摂取や緊急手術などの臨床的決定をサポートするのに役立つ例外的な状況では、較正された定量的抗FXa因子アッセイが役立つ場合があります(セクション5.1を参照) 。
止血に影響を与える他の医薬品との相互作用
出血のリスクが高まるため、他の抗凝固剤との併用治療は禁忌です(セクション4.3を参照)。
Eliquisと抗血小板薬を併用すると、出血のリスクが高まります(セクション4.5を参照)。
患者がアセチルサリチル酸を含む非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)と同時に治療される場合は、注意が必要です。
手術後のEliquisと他の血小板凝集阻害剤の併用は推奨されません(セクション4.5を参照)。
心房細動および単剤または二重抗血小板療法を必要とする状態の患者では、そのような療法をエリキスと組み合わせる前に、潜在的なリスクに対する潜在的な利益を注意深く評価する必要があります。
心房細動患者を対象とした臨床試験では、ASAを併用すると、アピキサバンによる大出血のリスクが年間1.8%から3.4%に増加し、ワルファリンによる出血のリスクが年間2.7%から4.6%に増加しました。年。この臨床試験での二重抗血小板療法との併用は限られていました(2.1%)。ASAまたはASAとクロピドグレルの組み合わせを投与された複数の心臓および非心臓の併存疾患を特徴とする高リスクの急性冠症候群後の患者の臨床試験では、プラセボ(年間2.04%)と比較して、アピキサバン(年間5.13%)ではISTH大出血のリスクが有意に増加したことが報告されました。
急性虚血性脳卒中の治療のための血栓溶解剤の使用
アピキサバンを投与された患者の急性虚血性脳卒中の治療に血栓溶解剤を使用した経験は非常に限られています。
人工心臓弁のある患者
心房細動の有無にかかわらず、人工心臓弁のある患者におけるEliquisの安全性と有効性は研究されていないため、この設定でEliquisを使用することはお勧めしません。
手術と侵襲的処置
中等度または高出血のリスクがある場合は、待機的手術または侵襲的手技の少なくとも48時間前にエリキを停止する必要があります。これには、臨床的に関連する出血の可能性を排除できない、または出血のリスクが許容できない介入が含まれます。
エリキは、出血のリスクが低い待機的手術または侵襲的手技の少なくとも24時間前に停止する必要があります。これには、予想される出血リスクが最小限であるか、その場所にとって重要ではないか、または容易に制御できる介入が含まれます。
手術や侵襲的処置を延期できない場合は、出血のリスクが高まることを考慮して、十分な注意を払う必要があります。この出血のリスクは、手術の緊急性と比較検討する必要があります。
侵襲的処置または手術後、臨床状況が許し、適切な止血が確立されている場合は、アピキサバンをできるだけ早く再開する必要があります(電気的除細動についてはセクション4.2を参照)。
一時的な中断
進行中の出血、待機的手術、または侵襲的処置のためのEliquisを含む抗凝固剤の中止は、患者を血栓症のリスクの増加にさらします。治療の一時停止は避け、エリキスによる抗凝固療法を何らかの理由で一時的に中断する場合は、できるだけ早く治療を再開する必要があります。
脊髄/硬膜外麻酔または穿刺脊髄幹麻酔(脊髄/硬膜外麻酔)または脊髄/硬膜外穿刺を使用する場合、血栓塞栓性合併症の予防のために抗血栓剤で治療された患者は、硬膜外または脊髄血腫を発症するリスクがあり、長期または永続的になる可能性があります麻痺。
これらのイベントのリスクは、術後に硬膜外カテーテルを留置するか、止血に影響を与える医薬品を併用すると増加する可能性があります。硬膜外または髄腔内カテーテルは、Eliquisの初回投与の少なくとも5時間前に除去する必要があります。外傷性または反復硬膜外または脊髄穿刺。患者は、神経学的欠損の兆候および症状(例えば、脚のしびれまたは衰弱、腸または膀胱の機能不全)について頻繁に監視されるべきである。神経障害が認められ、神経軸手術の前に即時の診断および治療が必要である、医師は、抗凝固療法を受けている患者または血栓予防のために抗凝固剤を服用する必要がある患者に存在するリスクに対する潜在的な利益を評価する必要があります。
髄腔内または硬膜外カテーテルを留置するアピキサバンの使用に関する臨床経験はありません。この必要性の場合、そしてアピキサバンに特徴的な一般的な薬物動態データに基づいて、アピキサバンの最後の投与とカテーテルの除去の間に20-30時間(すなわち半減期の2倍)の時間間隔が経過するはずです。カテーテルを抜去する前に、少なくとも1回の投与を省略する必要があります。アピキサバンの次の投与量は、カテーテルを抜去してから少なくとも5時間後に投与する必要があります。すべての新しい抗凝固薬と同様に、脊髄幹麻酔の経験は限られているため、脊髄幹麻酔の存在下でのアピキサバンの使用には細心の注意を払うことをお勧めします。
血行動態が不安定なPEの患者または肺血栓溶解療法または塞栓摘出術を必要とする患者
血行動態が不安定な肺塞栓症患者、または肺血栓溶解療法や塞栓摘出術を受けている可能性のある肺塞栓症患者では、これらの臨床状態におけるEliquisの安全性と有効性が確立されていないため、未分画ヘパリンの代替としてEliquisは推奨されません。
活動性のがん患者
活動性癌患者におけるDVTの治療、PEの治療、およびDVTとPE(tTEV)の再発の予防におけるアピキサバンの有効性と安全性は確立されていません。
腎機能障害
限られた臨床データは、重度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス15-29ml /分)の患者のアピキサバン血漿濃度が増加し、出血のリスクが増加する可能性があることを示しています。
アピキサバンは、重度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス15〜29 ml /分)の患者、選択的股関節または膝関節置換術(pTEV)でのVTEの予防、DVTの治療、PEの治療に注意して使用する必要があります。 DVTおよびPE(tTEV)の再発の予防(セクション4.2および5.2を参照)。
NVAF患者、重度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス15-29 mL / min)の患者、および80歳以上に関連する血清クレアチニン≥1.5mg/ dL(133 micromol / L)の患者の脳卒中および全身性塞栓症の予防または、体重が60 kg以下の場合は、アピキサバンの最低用量である2.5 mgを1日2回投与する必要があります(セクション4.2を参照)。クレアチニンクリアランスのある患者
高齢者患者
加齢とともに出血のリスクが高まる可能性があります(セクション5.2を参照)。
高齢患者におけるEliquisとASAの同時投与も、出血のリスクが高い可能性があるため、注意して使用する必要があります。
体重
低体重(
肝機能障害
Eliquisは、凝固障害に関連し、臨床的に関連する出血のリスクがある肝疾患の患者には禁忌です(セクション4.3を参照)。
重度の肝機能障害のある患者には推奨されません(セクション5.2を参照)。
軽度または中等度の肝機能障害のある患者(チャイルドピューAまたはB)では注意して使用する必要があります(セクション4.2および5.2を参照)。
肝酵素ALT / ASTが2xULNを超える患者または総ビリルビンが1.5xULN以上の患者は臨床試験から除外されました。したがって、この集団ではEliquisを注意して使用する必要があります(セクション5.2を参照)。 Eliquisによる治療を開始する前に、肝機能検査を実施する必要があります。
シトクロムP4503A4(CYP3A4)とP糖タンパク質(P-gp)の両方の阻害剤との相互作用
Eliquisの使用は、CYP3A4とP-gpの両方の強力な阻害剤(例:ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール)やプロテアーゼ阻害剤(例:リトナビル)との併用全身療法を受けている患者には推奨されません。
これらの医薬品は、アピキサバン曝露を増加させる追加の要因(例:重度の腎機能障害)の存在下で、アピキサバン曝露を2倍(セクション4.5を参照)、またはそれ以上増加させる可能性があります。
CYP3A4とP-gpの両方の誘導物質との相互作用
CYP3A4とP-gpの両方の強力な誘導物質(リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セントジョンズワートなど)とEliquisを併用すると、「アピキサバン」への曝露が約50%減少する可能性があります。アピキサバンとCYP3A4およびP-gpの両方の強力な誘導物質を併用投与した場合、アピキサバンを単独で投与した場合よりも、心房細動、有効性の低下、および出血リスクの上昇が観察されました。
CYP3A4とP-gpの両方の強力な誘導物質による全身治療を併用している患者には、以下の推奨事項が適用されます(セクション4.5を参照)。
-選択的股関節または膝関節置換術におけるVTEの予防、NVAF患者の脳卒中および全身性塞栓症の予防、およびDVTおよびPEの再発の予防には、アピキサバンを注意して使用する必要があります。
-DVTの治療およびPEの治療には、有効性が損なわれる可能性があるため、アピキサバンは使用しないでください。
股関節骨折手術
アピキサバンの有効性と安全性は、股関節骨折手術を受けている患者の臨床試験では評価されていません。したがって、これらの患者への使用は推奨されません。
実験室パラメータ
予想通り、凝固検査(PT、INR、aPTTなど)はアピキサバンの作用機序の影響を受けます。これらの凝固検査で観察された変化は、意図された治療用量で最小限であり、高度な変動の影響を受けます(を参照)。セクション5.1)。
添加剤に関する情報
Eliquisには乳糖が含まれています。ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠損症、またはブドウ糖-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝的問題のある患者は、この薬を服用しないでください。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
CYP3A4およびP-gp阻害剤
CYP3A4とP-gpの両方の強力な阻害剤であるアピキサバンとケトコナゾール(1日1回400 mg)の同時投与により、平均アピキサバンAUCが2倍に増加し、アピキサバンの平均Cmaxが1.6倍に増加しました。
Eliquisの使用は、CYP3A4とP-gpの両方の強力な阻害剤(例:ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール)やプロテアーゼ阻害剤との併用全身療法を受けている患者には推奨されません。HIV(例:リトナビル)(参照)セクション4.4)。
CYP3A4およびP-gpの強力な阻害剤とは見なされない活性物質(ジルチアゼム、ナプロキセン、アミオダロン、ベラパミル、キニジンなど)は、アピキサバンの血漿濃度をそれほど上昇させないと予想されます。たとえば、CYP3A4の中程度の阻害剤およびP-gpの弱い阻害剤と見なされるジルチアゼム(1日1回360 mg)は、平均アピキサバンAUCの1.4倍の増加、およびCmax。Naproxenの1.3倍の増加をもたらしました。 CYP3A4阻害剤ではなくP-gpである(500 mg単回投与)は、アピキサバンの平均AUCおよび平均Cmaxのそれぞれ1.5倍および1.6倍の増加を誘発しました。効力の低いCYP3A4および/またはP-gp阻害剤との併用療法の場合、アピキサバンの用量調整は必要ありません。
CYP3A4およびP-gpの誘導物質
CYP3A4とP-gpの両方の強力な誘導物質であるアピキサバンとリファンピシンの併用投与は、アピキサバンの平均AUCとCmaxをそれぞれ約54%と42%減少させました。アピキサバンと他のCYP3A4とP-の強力な誘導物質の併用gp(例えば、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタールまたはセントジョンズワート)は、アピキサバンの血漿濃度の低下につながる可能性があります。これらの薬剤との併用療法中にアピキサバンの用量調整は必要ありませんが、CYP3A4とP-gpの両方の強力な誘導物質による併用全身治療を受けている患者では、VTEの予防に注意してアピキサバンを使用する必要があります。 (pTEV)、NVAF患者の脳卒中および全身性塞栓症の予防、およびDVTおよびPEの再発の予防。アピキサバンは、CYP3A4とP-gpの両方の強力な誘導剤による全身治療を併用している患者のDVTとPEの治療には、有効性が損なわれる可能性があるため推奨されません(セクション4.4を参照)。
抗凝固剤、血小板凝集阻害剤およびNSAID
出血のリスクが高まるため、他の抗凝固剤との併用治療は禁忌です(セクション4.3を参照)。
エノキサパリン(40mg単回投与)をアピキサバン(5mg単回投与)と組み合わせて投与した後、抗第Xa因子活性に対する相加効果が観察されました。
アピキサバンを1日1回325mgの用量でASAと同時投与した場合、薬物動態学的または薬力学的相互作用は観察されませんでした。第I相臨床試験では、アピキサバンをクロピドグレル(75 mgを1日1回)、またはクロピドグレル75mgとASA162 mgを1日1回、またはプラスグレル(60mgの後に10mgを1日1回)と併用投与しても、関連性は示されませんでした。アピキサバンを含まない抗血小板薬の投与と比較して、出血時間の増加、または血小板凝集の「さらなる阻害」。凝固試験(PT、INR、およびaPTT)の増加は、アピキサバン単独の効果と一致していました。
P-gp阻害剤であるナプロキセン(500 mg)は、アピキサバンの平均AUCおよびCmaxのそれぞれ1.5倍および1.6倍の増加を誘発しました。対応する凝固試験結果の増加が観察されました。ナプロキセンの効果に変化はありませんでした。アラキドン酸誘発性の血小板凝集が観察され、アピキサバンとナプロキセンの同時投与後、臨床的に関連する出血時間の延長は観察されなかった。
これらの発見にもかかわらず、抗血小板薬がアピキサバンと同時投与された場合、より顕著な薬力学的反応を示す個人が存在する可能性があります。 NSAID(アセチルサリチル酸を含む)と併用する場合は、通常、出血のリスクが高まるため、エリキは注意して使用する必要があります。臨床試験では、急性冠症候群の患者で、アピキサバン、ASA、クロピドグレルの3つの組み合わせで、出血のリスクが大幅に増加することが報告されています(セクション4.4を参照)。
血栓溶解剤、GP IIb / IIIa受容体拮抗薬、チエノピリジン(クロピドグレルなど)、ジピリダモール、デキストラン、スルフィンピラゾンなどの重度の出血リスクに関連する薬剤は、エリキスとの併用療法では推奨されません。
その他の併用療法
アピキサバンをアテノロールまたはファモチジンと同時投与した場合、臨床的に有意な薬物動態学的または薬力学的相互作用は観察されませんでした。アピキサバン10mgとアテノロール100mgの同時投与は、アピキサバンの薬物動態に臨床的に関連する影響を及ぼしませんでした。
2つの医薬品を併用投与した後、アピキサバンの平均AUCおよびCmaxは、単独投与の場合よりも15%および18%低くなりました。アピキサバン10mgとファモチジン40mgの投与は、AUCに影響を与えませんでした。oアピキサバンのCmax。
他の医薬品に対するアピキサバンの効果
研究 試験管内で アピキサバンでは、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、またはCYP3A4活性(IC50>45μM)に対して阻害効果を示さず、ピークよりも有意に高い濃度でCYP2C19活性(IC50>20μM)に対して弱い阻害効果を示しました。患者で観察された濃度。アピキサバンは、最大20 mcMの濃度でCYP1A2、CYP2B6、CYP3A4 / 5の誘導を誘導しませんでした。したがって、アピキサバンは、これらの酵素によって代謝される併用投与薬の代謝クリアランスを変化させることは期待されていません。アピキサバンはP-gpの有意な阻害剤ではありません。
健康な被験者で実施された研究では、以下に説明するように、アピキサバンはジゴキシン、ナプロキセン、またはアテノロールの薬物動態を有意に変化させませんでした。
ジゴキシン:P-gpの基質であるアピキサバン(20mgを1日1回)とジゴキシン(0.25mgを1日1回)の併用投与は、ジゴキシンAUCまたはCmaxに影響を与えなかったため、アピキサバンはP-gpを介した基質輸送を阻害しません。
ナプロキセン:アピキサバン(10 mg)と一般的に使用されるNSAIDであるナプロキセン(500 mg)の単回投与は、ナプロキセンのAUCまたはCに影響を与えませんでした。
アテノロール:アピキサバン(10 mg)と一般的なベータ遮断薬であるアテノロール(100 mg)の単回投与は、アテノロールの薬物動態を変化させませんでした。
活性炭
活性炭の投与により、アピキサバンへの曝露が減少します(セクション4.9を参照)。
04.6妊娠と授乳
妊娠
妊娠中の女性におけるアピキサバンの使用に関するデータはありません。動物実験では、生殖毒性に関して直接的または間接的な有害な影響は示されていません。妊娠中のアピキサバンは推奨されません。
妊娠
アピキサバンまたはその代謝物が母乳に排泄されるかどうかは不明です。動物実験のデータによると、母乳中のアピキサバンの排泄が示されました。母乳への活発な輸送が原因で、母乳に対する母乳の比率が高い(Cmax約8、AUC約30)ことがわかりました。新生児や乳児へのリスクはありません。除外されます。
母乳育児を中止するか、アピキサバン療法を中止/中止するかを決定する必要があります。
受胎能力
アピキサバンの投与を受けた動物での研究では、出産する影響は示されていません(セクション5.3を参照)。
04.7機械の運転および使用能力への影響
Eliquisは、機械を運転または使用する能力にまったくまたは無視できる影響を及ぼします。
04.8望ましくない影響
安全性プロファイルの要約
アピキサバンの安全性は、21,000人以上の患者を含む7つの第III相臨床試験で評価されました:pTEV研究で5,000人以上、NVAF研究で11,000人以上、VTE治療研究(tTEV)で4,000人以上の患者それぞれ20日、1。7年、221日の平均総曝露量(セクション5.1を参照)。
一般的な副作用は、出血、挫傷、鼻血、血腫でした(有害事象のプロファイルと適応症の頻度については表2を参照)。
pTEV試験では、アピキサバン2.5 mgを1日2回投与した患者の合計11%が副作用を経験しました。アピキサバンによる出血関連の副作用の全体的な発生率は、アピキサバン試験とエノキサパリンで10%でした。
NVAF試験では、アピキサバンによる出血関連の副作用の全体的な発生率は、アピキサバンvsワルファリン試験で24.3%、アピキサバンvsアスピリン試験で9.6%でした。アピキサバンvsワルファリン試験では、ISTHの主要な胃腸出血の発生率(アピキサバンによる上部胃腸出血、下部胃腸出血および直腸出血を含む)は0.76%/年でした。アピキサバンによるISTHの主要な眼内出血の発生率は0.18%/年でした。
tTEV試験では、アピキサバンによる出血関連の副作用の全体的な発生率は、アピキサバンvsエノキサパリン/ワルファリン試験で15.6%、アピキサバンvsプラセボ試験で13.3%でした(セクション5.1を参照)。
副作用の表形式のリスト
表2は、以下の規則を使用して、システム臓器クラスおよび頻度によって分類された副作用を示しています。一般的(≥1/ 100、
表2
Eliquisの使用は、組織または臓器への顕性または潜在性の出血のリスクの増加と関連している可能性があり、出血後貧血につながる可能性があります。兆候、症状、重症度は、部位やグレード、またはすべてによって異なります。「出血の程度(セクション4.4およびセクション5.1)。
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。
04.9過剰摂取
Eliquisに対する解毒剤はありません。アピキサバンの過剰摂取は、出血のリスクを高める可能性があります。出血性合併症の場合は、治療を中止し、出血の原因を探る必要があります。適切な治療の実施を検討する必要があります。外科的止血または新鮮凍結血漿の輸血。
対照臨床試験では、健康な被験者にアピキサバンを1日50 mgまでの用量で3〜7日間経口投与します(25 mgを1日2回(bid)で7日間、または50 mgを1日1回(OD)で3日)臨床的に関連する望ましくない影響はありませんでした。
健康な被験者では、20 mgのアピキサバンを摂取してから2時間後と6時間後に活性炭を投与すると、平均AUCがそれぞれ50%と27%減少し、Cmaxに影響はありませんでした。アピキサバンの平均半減期は、13.4時間(単独で投与した場合)から、活性炭をアピキサバンの2時間後と6時間後に投与した場合の5.3時間と4.9時間にそれぞれ減少しました。したがって、活性炭の投与は、アピキサバンの過剰摂取または偶発的な摂取の管理に役立つ可能性があります。
生命を脅かす出血を記載された手段で制御できない場合は、組換え型第VIIa因子の投与を検討することができます。
しかし、これまでのところ、アピキサバンで治療された被験者に組換え型第VIIa因子を使用した経験はありません。出血の改善に基づいて、組換え因子VIIaの新しい投与量を検討し、滴定することができます。
地域の入手可能性に基づいて、大出血の場合は凝固専門家との相談を検討する必要があります。
末期腎疾患(ESRD)の被験者に5 mgのアピキサバンを単回経口投与した場合、血液透析によりアピキサバンのAUCが14%減少しました。
したがって、血液透析がアピキサバンの過剰摂取を管理する効果的な方法である可能性は低いです。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ:直接第Xa因子阻害剤、ATCコード:B01AF02
作用機序
アピキサバンは、第Xa因子の活性部位の強力な経口、可逆的、直接的かつ高度に選択的な阻害剤です。抗血栓作用を発揮するのにアンチトロンビンIIIは必要ありません。アピキサバンは、遊離および血餅結合因子Xa、およびプロトロンビナーゼ活性を阻害します。アピキサバンは、血小板凝集に直接的な影響はありませんが、トロンビン誘発性血小板凝集を間接的に阻害します。アピキサバンは、因子Xaを阻害することにより、トロンビンおよび血栓の発生を防ぎます。動物モデルにおけるアピキサバンの前臨床研究は、止血を維持する用量での動脈および静脈血栓症の予防における抗血栓効果を示した。
薬力学的効果
アピキサバンの薬力学的効果は、作用機序(FXaの阻害)を反映しています。FXaの阻害の結果として、アピキサバンは、プロトロンビン時間(PT)、INR、活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)などの凝固検査を延長します。意図された治療用量でのこれらの凝固試験で観察された変化はわずかであり、高度の変動の影響を受けます。これらの試験は、アピキサバンの薬力学的効果を評価するために推奨されていません。
アピキサバンは、複数の市販の抗FXaキットで第Xa因子酵素活性が低下していることからも明らかなように、抗FXa活性も示していますが、キット間の結果は異なります。臨床試験から入手できるのは、ロタクロムヘパリン発色法のデータのみです。 FXa活性は、アピキサバン血漿濃度と密接な直接線形関係を示し、アピキサバンピーク血漿濃度の時点でピーク値に達します。アピキサバンの血漿中濃度と抗FXa活性の関係は、広範囲のアピキサバン投与量にわたってほぼ線形です。
以下の表3は、各適応症について予想される定常状態の曝露と抗Xa因子活性を示しています。股関節または膝関節置換手術後のVTEの予防のためにアピキサバンを服用している患者では、結果はピークおよびトラフレベルの変動が1.6倍未満であることを示しています。脳卒中および全身性塞栓症の予防のためにアピキサバンを服用している非弁膜症性心房細動の患者では、結果は、ピークおよびトラフレベルの変動が1.7倍未満であることを示しています。DVTおよびPEの治療または再発性DVTおよびPEの予防のためにアピキサバンを服用している患者では、結果はピークおよびトラフレベルの変動が2.2倍未満であることを示しています。 。
表3:定常状態で予想されるアピキサバン曝露と抗Xa活性
*アリストテレス研究の3つの用量減少基準のうちの2つに従って集団によって調整された用量
アピキサバン治療は定期的な曝露モニタリングを必要としませんが、較正された定量的抗FXaアッセイは、アピキサバン曝露の知識が過剰摂取や緊急手術などの臨床的決定をサポートするのに役立つ例外的な状況で役立つ場合があります。
臨床効果と安全性
VTE予防(pTEV):選択的な股関節または膝の置換手術
アピキサバン臨床プログラムは、選択的股関節または膝関節置換術を受けている幅広い成人患者の静脈血栓塞栓症の予防におけるアピキサバンの有効性と安全性を実証するために設計されました。合計で、8,464人の患者が2つの二重盲検多国籍パイロットに無作為に割り付けられました。アピキサバン2.5mgを1日2回経口投与(4,236人の患者)とエノキサパリン40 mgを1日1回(4,228人の患者)比較した研究。
この合計c "には、75歳以上の1,262人の患者(アピキサバングループの618人)、低体重(60 kg以下)の1,004人の患者(アピキサバングループの499人)、1,495人の患者(アピキサバングループの743人)が含まれていました。 BMIが33kg / m2以上で、中等度の腎機能障害のある415人の患者(アピキサバングループでは203人)。
ADVANCE-3試験には選択的股関節置換術を受けた5,407人の患者が含まれ、ADVANCE-2試験には選択的膝関節置換術を受けた3,057人の患者が含まれました。毎日(sc od)。アピキサバンの初回投与は手術の12〜24時間後に投与され、エノキサパリンは介入の9〜15時間前に開始されました。アピキサバンとエノキサパリンの両方が、ADVANCE-3試験では32〜38日間、ADVANCE-2試験では10〜14日間投与されました。
ADVANCE-3およびADVANCE-2研究集団(8,464人の患者)の患者の病歴に基づくと、46%が高血圧、10%が高脂血症、9%が糖尿病、8%が冠状動脈疾患でした。
股関節と膝の両方の選択的置換手術において、アピキサバンは、VTEイベント/あらゆる原因による死亡の組み合わせからなる主要エンドポイント、および近位のアンサンブルからなる主要VTEエンドポイントについて、エノキサパリンと比較して統計的に有意な減少を示しました。 DVT、致命的ではない肺塞栓症(PE)、およびVTE関連の死亡(表4を参照)。
表4第III相パイロット試験の有効性の結果
大出血の安全性エンドポイント、大出血と臨床的に関連する非大出血(CRNM)の組み合わせ、およびすべての出血は、エノキサパリン40 mgと比較してアピキサバン2.5mgで治療された患者で同様の率を示しました(表5を参照)。手術部位の出血。
表5:極めて重要な第III相試験の出血結果*
*すべての出血パラメータには手術部位の出血が含まれていました
1エノキサパリンの初回投与後に発生したイベントを含みます(手術前)
2アピキサバンの初回投与後に発生したイベントを含みます(術後)
選択的股関節および膝関節置換術の第II相および第III相臨床試験では、出血、貧血、およびトランスアミナーゼ変化の副作用の総発生率(例、アラニンアミノトランスフェラーゼレベル)は、患者で数値的に低かった。アピクサバン対エノキサパリンで治療。
人工膝関節置換術の臨床試験では、意図した治療期間中にアピキサバン群で4例のPEが診断されましたが、エノキサパリン群では診断されませんでした。このPE症例数の増加については説明できません。
非弁膜症性心房線維化(NVAF)患者の脳卒中および全身塞栓症の予防
合計23,799人の患者がアピキサバンにランダム化された11,927人を含む臨床プログラム(アリストテレス:アピキサバン対ワルファリン、AVERROES:アピキサバン対ASA)にランダム化されました。
このプログラムは、非弁膜症性心房細動(NVAF)および次のような1つ以上の追加の危険因子を有する患者の脳卒中および全身性塞栓症の予防におけるアピキサバンの有効性と安全性を実証するために設計されました。
•以前の脳卒中または一過性脳虚血発作(TIA)
•75歳以上の年齢
•高血圧
•糖尿病
•症候性心不全(NYHAクラス≥II)
スタジオアリストテレス
ARISTOTLE試験では、合計18,201人の患者がアピキサバン5 mgを1日2回(または選択した患者では2.5 mg [4.7%]、セクション4.2を参照)oワルファリン(INR目標範囲2.0-3.0)による二重盲検治療にランダム化されました。 ;患者は平均20ヶ月間治験薬に曝露されました。
平均年齢は69.1歳、平均CHADS2スコアは2.1、患者の18.9%は以前に脳卒中またはTIAを経験したことがあります。
この研究では、アピキサバンは、脳卒中(出血性または虚血性)および全身性塞栓症の予防という主要な目標において、ワルファリンよりも統計的に有意な優位性を達成しました(表6を参照)。
表6:アリストテレス試験における心房細動患者の有効性の結果
ワルファリンにランダム化された患者の場合、治療間隔(TTR)(INR 2-3)の時間の中央値は66%でした。
アピキサバンは、センターあたりのTTRのさまざまなレベルで、ワルファリンと比較して脳卒中と全身性塞栓症の減少を示しました。センター関連TTRの上位四分位数内で、アピキサバンとワルファリンのハザード比は0.73(95%CI、0.38、1.40)でした。
主要な出血とすべての原因による死亡率の二次エンドポイントは、研究の全体的なタイプ1エラーを制御するために、事前に指定された階層戦略でテストされました。統計的に有意な優位性は、両方の出血の主要な二次エンドポイントでも達成されました。死亡を引き起こします(表7を参照)。 INRのモニタリングが改善されると、すべての原因による死亡率において、ワルファリンと比較してアピキサバンで観察された利益が減少します。
表7:アリストテレス試験における心房細動患者の副次的目的
*国際血栓止血学会(ISTH)の基準に従って定義された大出血。
アリストテレスの研究では、副作用による全体的な中止率は、アピキサバンで1.8%、ワルファリンで2.6%でした。
CHADS2スコア、年齢、体重、性別、腎機能状態、以前の脳卒中またはTIA、糖尿病など、事前に指定されたサブグループの有効性の結果は、研究対象集団全体の主要な有効性の結果と一致していました。
ISTHの主要な消化管出血(上部消化管出血、下部消化管出血、直腸消化管出血を含む)の発生率は、アピキサバンで0.76%/年、ワルファリンで0.86%/年でした。
CHADS2スコア、年齢、体重、性別、腎機能状態、以前の脳卒中またはTIA、糖尿病など、事前に指定されたサブグループの主要な出血の結果は、研究対象集団全体の主要な有効性の結果と一致していました。
STUDIO AVERROES
AVERROES試験では、研究者がVKAに不適格と見なした合計5,598人の患者が、アピキサバン5 mgを1日2回(または選択した患者では2.5 mg [6.4%]、セクション4.2を参照)またはASAによる治療にランダム化されました。 ASAは、治験責任医師の裁量により、81 mg(64%)、162(26.9%)、243(2.1%)、または324 mg(6.6%)の1日1回投与で投与されました。患者は平均14ヶ月間治験薬に曝露されました。平均年齢は69.9歳、平均CHADS2スコアは2.0であり、患者の13.6%が以前に脳卒中またはTIAを経験したことがあります。
AVERROES研究では、AVK療法の不適格性の一般的な理由には、必要な間隔でINRを達成できない/達成できない(42.6%)、AVK治療の患者拒否(37.4%)、CHADS2スコア= 1、医師が推奨しないAVKが含まれていました。 (21.3%)、AVKの服用に関する指示に従うことにおける患者の信頼性の欠如(15.0%)、および用量の緊急の変更の場合に患者に連絡することの予想される困難/困難(11.7%)。
AVERROESは、脳卒中の減少と許容可能な安全性プロファイルを備えた全身性塞栓症の明確な証拠のため、独立したデータ監視委員会からの推奨に基づいて早期に中止されました。
AVERROESの研究では、副作用による全体的な中止率は、アピキサバンで1.5%、ASAで1.3%でした。
この研究では、アピキサバンは、脳卒中(出血性、虚血性、または詳細不明)または全身性塞栓症の予防という主要な目標において、ASAよりも統計的に有意な優位性を達成しました(表8を参照)。
表8:AVERROES試験における心房細動患者の主な有効性の結果
*調査における全体的なタイプIの過誤を制御するように設計された逐次分析戦略を使用して評価
†副次的な目的。
アピキサバンとASAの間で大出血の発生率に統計的に有意な差はありませんでした(表9を参照)。
表9:AVERROES試験における心房細動患者の出血イベント
*国際血栓止血学会(ISTH)の基準に従って定義された大出血。
DVTの治療、PEの治療、およびDVTとPEの再発の予防(tTEV)
臨床プログラム(AMPLIFY:アピキサバンvsエノキサパリン/ワルファリン、AMPLIFY-EXT:アピキサバンvsプラセボ)は、DVTおよび/またはPE(AMPLIFY)の治療におけるアピキサバンの有効性と安全性、およびDVTおよび/またはPEの抗凝固治療の6〜12か月後のDVTおよびPEの再発の予防(AMPLIFY-EXT)。
両方の研究は、症候性近位DVTまたは症候性PEの患者を対象とした、多国籍、ランダム化、並行群、二重盲検でした。すべての主要な有効性と安全性のエンドポイントは、独立した委員会によってそのように盲検化されました。
AMPLIFY STUDIO
AMPLIFY試験では、合計5,395人の患者がランダム化され、アピキサバン10 mgを1日2回、7日間経口投与した後、アピキサバン5 mgを1日2回、6か月間経口投与するか、エノキサパリン1 mg / kgを1日2回皮下投与で少なくとも5回投与しました。 6ヶ月間経口で日数(INR≥2まで)およびワルファリン(2.0-3.0の範囲のINRを目標とする)。
平均年齢は56.9歳で、無作為化された患者の89.8%が誘発されないVTEイベントを経験していました。
ワルファリンにランダム化された患者の場合、治療範囲(INR 2.0-3.0)の平均時間パーセンテージは60.9でした。Apixabanは、TTRの中心ごとに、異なるレベル間で症候性VTE再発またはVTE関連死の減少を示しました。センター関連TTRの場合、アピカバンとエノキサパリン/ワルファリンの相対リスクは0.79(95%CI; 0.39; 1.61)でした。
この研究では、アピキサバンは、症候性再発性VTE(非致死的DVTまたは非致死的PE)または裁定されたVTE関連死の主要エンドポイントの組み合わせでエノキサパリン/ワルファリンより劣っていないことが示されました(表10を参照)。
表10:AMPLIFY試験の有効性の結果
*エノキサパリン/ワルファリンに劣らない(p値
VTEの初期治療におけるアピキサバンの有効性は、PEの治療を受けた患者間で一貫していた[相対リスク0.9; 95%CI(0.5、1.6)]またはDVT [相対リスク0.8; 95%CI(0.5; 1.3)]。
年齢、性別、肥満度指数(BMI)、腎機能、PE指数の拡大、DVT血栓部位、およびヘパリン注射の以前の使用を含むサブグループ全体の有効性は、一般的に一貫していた。
安全性の主要評価項目は大出血でした。この試験では、安全性の主要評価項目において、アピキサバンはエノキサパリン/ワルファリンよりも有意に優れていました[相対リスク0.31; 95%信頼区間(0.17; 0.55)、p値
表11:AMPLIFY研究における出血の結果
裁定された解剖学的部位での大出血およびCRNM出血は、一般に、エノキサパリン/ワルファリン群よりもアピキサバン群の方が低かった。
ISTHの主要な消化管出血は、アピキサバンで治療された6人の患者(0.2%)とエノキサパリン/ワルファリンで治療された17人の患者(0.6%)で発生しました。
STUDIOAMPLIFY-EXT
AMPLIFY-EXT試験では、合計2,482人の患者が、最初の抗凝固療法の6〜12か月を完了した後、アピキサバン2.5 mgを1日2回、経口投与、アピキサバン5 mgを1日2回経口投与、またはプラセボによる治療にランダム化されました。これらの836人の患者のうち(33.7%)は、AMPLIFY-EXT試験に登録する前にAMPLIFY試験に登録しました。
平均年齢は56.7歳で、無作為化された患者の91.7%が誘発されないVTEイベントを経験していました。
この研究では、アピキサバンの両方の用量が、再発性の症候性VTE(致命的でないDVTまたは致命的でないPE)またはすべての原因による死亡の主要評価項目においてプラセボよりも統計的に優れていました(表12を参照)。
表12:AMPLIFY-EXT試験の有効性の結果
¥p値
*複合エンドポイントに寄与する複数のイベントがある患者の場合、最初のイベントのみが報告されました(たとえば、被験者がDVTを報告し、次にPEも報告した場合、DVTのみが報告されました)
†個々の被験者は複数のイベントを報告し、両方の分類で表される場合があります
VTE再発の予防におけるアピキサバンの有効性は、年齢、性別、BMI、腎機能などのサブグループ間で維持されていました。
安全性の主要評価項目は、治療期間中の大出血でした。
この研究では、両方の用量のアピキサバンの大出血の発生率はプラセボと統計的に異ならなかった。アピキサバン2.5mgを1日2回投与した場合とプラセボ治療を行った場合の大出血+ CRNM、軽度、およびすべての出血の発生率に統計的に有意な差はなかった。グループ(表13を参照)。
表13:AMPLIFY-EXT研究における出血の結果
ISTHが授与した主要な胃腸出血は、1日2回アピキサバン5mgで治療された1人の患者(0.1%)、1日2回アピキサバン2.5mgで治療された患者なし、およびプラセボで治療された1人(0.1%)の患者で発生しました。
小児人口
欧州医薬品庁は、静脈および動脈塞栓症および血栓症の小児集団の1つまたは複数のサブセットにおけるEliquisの研究結果を提出する義務を延期しました(小児の使用に関する情報については、セクション4.2を参照してください)。
05.2薬物動態特性
吸収
アピキサバンのバイオアベイラビリティは、10 mgまでの用量で約50%です。アピキサバンは急速に吸収され、錠剤摂取後3〜4時間でピーク濃度(Cmax)が発生します。食物との摂取は、10mgの用量でアピキサバンAUCまたはCmaxに影響を与えません。
アピキサバンは食べ物に関係なく服用できます。
アピキサバンは、最大10mgの経口用量で用量に比例して曝露が増加する線形薬物動態を示します。25mg以上の用量では、アピキサバンは溶解からの吸収が制限され、バイオアベイラビリティが低下します。アピキサバンの曝露パラメータは、低から中程度の変動を示し、変動に反映されます。同じ被験者内および異なる被験者間で、それぞれ約20%CVおよび約30%CVの。
分布
ヒト血漿タンパク結合は約87%です。分布容積(Vss)は約21リットルです。
生体内変化と排泄
アピキサバンには複数の除去経路があります。ヒトに投与されたアピキサバンの投与量のうち、約25%が代謝物として検出され、その大部分は糞便で発生しました。アピキサバンの腎排泄は、総クリアランスの約27%を占めます。臨床試験および非臨床試験で観察された追加の寄与は、それぞれ胆汁および直接腸排泄でした。
アピキサバンの総クリアランスは約3.3l / hで、半減期は約12時間です。
O-脱メチル化と3-オキソピペリジニルヒドロキシル化は、生体内変化の主な部位です。
アピキサバンは主にCYP3A4 / 5を介して代謝されますが、CYP1A2、2C8、2C9、2C19、および2J2からの寄与はわずかです。変化のないアピキサバンは、ヒト血漿中の主要な薬物関連成分であり、活性代謝物は循環していません。アピキサバンは、P-gp輸送タンパク質および乳がん耐性タンパク質(BCRP)の基質です。
腎機能障害
アピキサバン血漿ピークに対する腎機能障害の影響はありませんでした。 C "は、クレアチニンクリアランス測定によって評価されたように、腎機能の低下と相関するアピキサバン曝露の増加でした。軽度(クレアチニンクリアランス51〜80 mL /分)、中等度(クレアチニンクリアランス30〜50 mL /分)、重度(クレアチニンクリアランス15〜29 mL /分)の腎機能障害のある個人では、アピキサバン(AUC)の血漿濃度がクレアチニンクリアランスが正常な被験者と比較して、それぞれ16、29、および44%。腎機能障害は、アピキサバンの血漿中濃度と抗FXa活性との関係に明らかな影響を及ぼしませんでした。
末期腎疾患(ESRD)の被験者では、血液透析の直後に5 mgのアピキサバンを単回投与した場合、アピキサバンのAUCは、腎機能のある被験者に見られるものと比較して36%増加しました。正常。 5 mgのアピキサバン単回投与の2時間後に開始された血液透析は、ESRDの被験者でアピキサバンAUCを14%減少させました。これは、18 mL /分のアピキサバン透析クリアランスに相当します。したがって、血液透析がアピキサバンの過剰摂取を管理する効果的な方法である可能性は低いです。
肝機能障害
軽度の肝機能障害のある8人の患者、Child-Pugh Aスコア5(n = 6)および6(n = 2)、および中等度の肝機能障害のある8人の患者、スコア7(n = 6)、およびChild-Pughを比較した研究では16人の健康な対照被験者と比較してBスコア8(n = 2)、アピキサバンの単回5 mg投与の薬物動態および薬力学は、肝機能障害のある患者では変化しませんでした。抗第Xa因子活性とINRの変化は、軽度から中等度の肝機能障害のある被験者と健康な被験者の間で同等でした。
高齢者
高齢患者(65歳以上)は若い患者よりも血漿濃度が高く、平均AUC値は約32%高く、Cmaxに差はありませんでした。
セックス
アピキサバンへの曝露は、男性よりも女性の方が約18%高かった。
民族的起源と人種
すべての第I相試験の結果は、白人/白人、アジア人、および黒人/アフリカ系アメリカ人の被験者間でアピキサバンの薬物動態に識別可能な違いがないことを示しました。アピキサバンを投与された患者の薬物動態分析の結果は、一般的に第I相の結果と一致していました。
体重
「体重65〜85 kgの被験者におけるアピキサバン曝露と比較して、体重> 120 kgは、曝露と体重が約30%減少した」と関連していた。
薬物動態/薬力学的関係
アピキサバンの血漿中濃度とさまざまなPDエンドポイント(抗FXa活性、INR、PT、aPTT)の間の薬物動態/薬力学(PK / PD)の関係は、広範囲の用量(0.5〜50 mg)の投与後に評価されました。アピキサバンの血漿中濃度と抗第Xa因子活性の関係は、線形モデルによって最もよく示されました。患者で観察されたPK / PD比は、健康な被験者で確立されたものと一致していました。
05.3前臨床安全性データ
非臨床データは、安全性薬理学、反復投与毒性、遺伝子毒性、発がん性、出産する可能性、胚-胎児の発育および若年性毒性の従来の研究に基づくヒトへの特別な危険性を明らかにしていません。
反復投与毒性試験で観察された最大の影響は、血液凝固パラメーターに対するアピキサバンの薬力学的作用に関連するものでした。毒性試験では、出血の増加がわずかまたはまったくない傾向が観察されました。ただし、これは非臨床種の感度が人間に比べて低いことが原因である可能性があるため、この結果を人間に外挿する場合は注意して解釈する必要があります。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
タブレットコア:
無水乳糖
微結晶性セルロース(E460)
クロスカルメロースナトリウム
ラウリル硫酸ナトリウム
ステアリン酸マグネシウム(E470b)
コーティング:
乳糖一水和物
ヒプロメロース(E464)
二酸化チタン(E171)
トリアセチン(E1518)
黄色の酸化鉄(E172)
06.2非互換性
関係ありません。
06.3有効期間
3年
06.4保管に関する特別な注意事項
この薬は特別な保管条件を必要としません。
06.5即時包装の性質および包装の内容
アルミニウム-PVC / PVdCブリスター。10、20、60、168、および200のフィルムコーティング錠のカートン。
60x1および100x1フィルムコーティング錠のアルミニウム-PVC / PVdC単回投与ブリスターパック。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用および取り扱いに関する指示
特別な指示はありません。
未使用の薬やこの薬に由来する廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
07.0マーケティング承認保持者
ブリストルマイヤーズスクイブ/ファイザーEEIG、ブリストルマイヤーズスクイブハウス、
Uxbridge Business Park、Sanderson Road、Uxbridge、Middlesex
UB8 1DH
イギリス
08.0マーケティング承認番号
EU / 1/11/691/001
041225018
EU / 1/11/691/002
041225020
EU / 1/11/691/003
041225032
EU / 1/11/691/004
041225044
EU / 1/11/691/005
041225057
EU / 1/11/691/013
041225133
EU / 1/11/691/015
041225158
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日:2011年5月18日
10.0本文の改訂日
2015年2月