有効成分：テルミサルタン、ヒドロクロロチアジド
MicardisPlus 40 mg / 12.5mg錠
MicardisPlusの添付文書は、パックサイズで利用できます。- MicardisPlus 40 mg / 12.5mg錠
- ミカルディスプラス80mg / 12.5mg錠
- MicardisPlus 80 mg / 25mg錠
適応症MicardisPlusが使用されるのはなぜですか？それはなんのためですか？
ミカルディスプラスは、「テルミサルタンとヒドロクロロチアジドの2つの有効成分を1つの錠剤に組み合わせたものです。これらの各物質は、高血圧の制御を容易にします。
- テルミサルタンは、アンジオテンシンII受容体拮抗薬として知られる薬のグループに属しており、アンジオテンシンIIは、血管を収縮させて血圧を上昇させる体内の物質です。テルミサルタンはアンジオテンシンIIのこの効果をブロックし、血管を弛緩させて血圧を下げます。
- ヒドロクロロチアジドは、チアジド利尿薬として知られている薬のグループに属しており、尿の流れを増加させ、血圧を下げるのに役立ちます。
治療せずに放置すると、高血圧は多くの臓器の血管に損傷を与える可能性があり、心臓発作、心臓または腎不全、脳卒中、または失明につながることがあります。高血圧は通常、そのような損傷が発生する前に症状がありません。したがって、定期的に血圧を測定して、それが平均的であるかどうかを確認することが重要です。
MicardisPlusは、テルミサルタンを単独で使用しても血圧が十分に制御されていない成人の高血圧（本態性高血圧症）の治療に使用されます。
MicardisPlusを使用すべきでない場合の禁忌
MicardisPlusを服用しないでください
- テルミサルタンまたはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがある場合
- ヒドロクロロチアジドまたは他のスルホンアミド誘導体薬にアレルギーがある場合。
- 妊娠3か月以上の場合（妊娠初期でもMicardisPlusを避けることをお勧めします-妊娠のセクションを参照してください）。
- 胆汁うっ滞や胆道閉塞（肝臓や胆嚢からの胆汁の排出の問題）などの重度の肝臓の問題、またはその他の重度の肝疾患がある場合。
- 重度の腎臓病がある場合。
- 医師が血中カリウム値が低い、またはカルシウム値が高いと判断し、治療後に改善しない場合。
- 糖尿病または腎機能障害があり、アリスキレンを含む血圧降下薬で治療されている場合。
これらの症状のいずれかがある場合は、MicardisPlusを服用する前に医師または薬剤師に伝えてください
使用上の注意MicardisPlusを服用する前に知っておくべきこと
次の状態または病気のいずれかを患っている、または患ったことがある場合は、医師に相談してください。
- 低血圧（低血圧）。脱水症状（体からの水分の過剰な喪失）または利尿薬療法（利尿薬）、減塩食、下痢、嘔吐、または血液透析による塩分不足の場合に発生する可能性が高くなります。
- 腎臓病または腎臓移植。
- 腎動脈狭窄（片方または両方の腎臓の血管の狭窄）。
- 肝疾患。
- 心臓の問題。
- 糖尿病。
- 痛風。
- アルドステロンレベルの上昇（血中のいくつかのミネラルの不均衡を伴う体内の水分と塩分の保持）。
- 全身性エリテマトーデス（「ループス」または「SLE」とも呼ばれる）は、体の免疫系が体を攻撃する病気です。
- 活性物質であるヒドロクロロチアジドは、まれな反応を引き起こし、視力の低下や目の痛みを引き起こす可能性があります。これらは、目の圧力の上昇の症状である可能性があり、MicardisPlusを服用してから数時間から数週間後に発生する可能性があります。この状態は、治療せずに放置すると永続的な視力障害につながる可能性があります
MicardisPlusを服用する前に、医師に相談してください。
- 高血圧の治療に使用される次の薬のいずれかを服用している場合：
-特に糖尿病関連の腎臓の問題がある場合は、ACE阻害薬（エナラプリル、リシノプリル、ラミプリルなど）。
-アリスキレン。医師は、腎臓機能、血圧、および血液中の電解質（カリウムなど）の量を定期的にチェックする場合があります。 「MicardisPlusを服用しないでください」という見出しの下の情報も参照してください。
- ジゴキシンを服用している場合。
妊娠していると思われる場合（または妊娠する可能性がある場合）は、医師に相談してください。 MicardisPlusは妊娠初期には推奨されておらず、妊娠3か月を超える場合は、その段階で使用すると赤ちゃんに深刻な害を及ぼす可能性があるため、服用しないでください（妊娠のセクションを参照）。
ヒドロクロロチアジドによる治療は、体内の電解質の不均衡を引き起こす可能性があります。体液または電解質の不均衡の典型的な症状には、口渇、脱力感、嗜眠、眠気、落ち着きのなさ、筋肉の痛みやけいれん、吐き気（気分が悪い）、嘔吐、倦怠感、異常に速い心拍などがあります。 （毎分100拍以上）これらの症状のいずれかが発生した場合は、医師に相談してください
また、日焼けの症状（赤み、かゆみ、腫れ、水ぶくれなど）が通常よりも早く発症する結果として、日光に対する皮膚の過敏症が増加した場合は、医師に相談する必要があります。
手術または麻酔薬の投与の場合は、MicardisPlusを服用していることを医師に伝える必要があります。
MicardisPlusは、アフリカ系民族の患者の血圧を下げる効果が低い可能性があります。
子供と青年
MicardisPlusの使用は、18歳までの子供および青年には推奨されません
相互作用どの薬や食品がMicardisPlusの効果を変える可能性があるか
他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。あなたの医者はこれらの他の薬の投与量を変更するか、他の予防策を講じることを決定するかもしれません。場合によっては、これらの薬のいずれかの服用を中止する必要があるかもしれません。これは主に、MicardisPlusと同時に服用する以下の薬に適用されます。
- ある種のうつ病を治療するためのリチウムを含む薬。
- 他の利尿薬、弛緩薬（例：ヒマシ油）、コルチコステロイド（例：プレドニゾン）、ACTH（ホルモン）、アンフォテリシン（抗真菌薬）、カルベノキソロン（口内潰瘍の治療に使用される）などの低血中カリウムレベル（低カリウム血症）に関連する薬、ペニシリンGナトリウム（抗生物質）、サリチル酸およびその誘導体。
- カリウム保持性利尿薬、カリウムサプリメント、カリウム含有塩代替物、血中カリウム濃度を上昇させる可能性のあるACE阻害薬。
- 心臓用の薬（例：ジゴキシン）または心臓のリズムを制御する薬（例：キニジン、ジソピラミド）。
- 精神障害に使用される薬（例：チオリダジン、クロルプロマジン、レボメプロマジン）。
- 高血圧の治療に使用されるその他の物質、ステロイド、鎮痛剤、癌、痛風または関節炎の治療薬、およびビタミンDサプリメント。
- ACE阻害薬またはアリスキレンを服用している場合（「MicardisPlusを服用しないでください」および「警告と注意事項」という見出しの下の情報も参照してください）。
- ジゴキシン。
MicardisPlusは、血圧を下げるために使用される他の薬や血圧を下げる可能性のある薬（バクロフェン、アミホスチンなど）の効果を高める可能性があります。さらに、血圧の低下は、アルコール、バルビツレート、麻薬、抗うつ薬によって悪化する可能性があります。この血圧の低下は、立ち上がったときのめまいとして感じるかもしれません。 MicardisPlusの服用中に他の薬の投与量を変更する必要がある場合は、医師に相談してください。
NSAID（非ステロイド性抗炎症薬、アスピリンやイブプロフェンなど）を服用すると、MicardisPlusの効果が低下する可能性があります。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠と母乳育児
妊娠
妊娠していると思われる場合（または妊娠する可能性がある場合）は、医師に相談してください。医師は通常、妊娠前または妊娠していることがわかったらすぐにMicardisPlusの服用を中止するようにアドバイスし、MicardisPlusの代わりに別の薬を服用するようにアドバイスします。MicardisPlusは妊娠中はお勧めしません。妊娠中の場合は服用しないでください。妊娠3か月以降に服用すると、赤ちゃんに深刻な害を及ぼす可能性があるため、妊娠3か月以上。
えさの時間
母乳育児をしているのか、母乳育児を始めようとしているのかを医師に伝えてください。MicardisPlusは母乳育児をしている女性にはお勧めできません。母乳育児を希望する場合は、医師が別の治療法を選択することがあります。
機械の運転と使用
一部の患者は、MicardisPlusを服用しているときにめまいや眠気を感じることがあります。これらの影響が発生した場合は、機械を運転したり操作したりしないでください。
MicardisPlusには、乳糖（乳糖）とソルビトールが含まれています。
糖分に不耐性がある場合は、MicardisPlusを服用する前に医師に相談してください。
投与量と使用方法MicardisPlusの使用方法：投与量
医師の指示どおりに、常にMicardisPlusを服用してください。疑わしい場合は、医師または薬剤師に相談してください。
MicardisPlusの推奨用量は1日1錠です。毎日同じ時間にタブレットを服用してみてください。
MicardisPlusは食事の有無にかかわらず服用できます。錠剤は、水または別のノンアルコール飲料と一緒に飲み込む必要があります。医師から指示があるまで、MicardisPlusを毎日服用することが重要です。
肝臓が正常に機能していない場合は、通常の1日1回40 mg / 12.5mgを超えないようにしてください。
過剰摂取MicardisPlusを過剰摂取した場合の対処方法
必要以上にMicardisPlusを服用した場合
誤って服用した錠剤が多すぎる場合は、すぐに医師または薬剤師、または最寄りの病院の救急科に連絡してください。
ミカルディスプラスの服用を忘れた場合
薬の服用を忘れても心配しないでください。覚えたらすぐに取って、前と同じように続けてください。
飲み忘れた場合は、次の日に通常の服用時間に1回分を飲んでください。忘れた分を補うために2回分を服用しないでください。この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師または薬剤師に尋ねてください
副作用MicardisPlusの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
一部の副作用は深刻な場合があり、直ちに医師の診察が必要です。
次の症状のいずれかが発生した場合は、すぐに医師の診察を受けてください。
敗血症*（しばしば「血液感染症」と呼ばれる）は、全身の炎症反応、皮膚と粘膜の急速な腫れ（血管浮腫）を伴う重篤な感染症です。これらの副作用はまれです（1,000人に1人まで影響する可能性があります）が、非常に深刻であり、患者は薬の服用を中止し、すぐに医師に相談する必要があります。これらの影響が処理されない場合、致命的となる可能性があります。敗血症の発生率の増加はテルミサルタン単独で観察されていますが、MicardisPlusから除外することはできません。
MicardisPlusの考えられる副作用：
一般的な副作用（10人に1人まで影響する可能性があります）：
めまい。
まれな副作用（100人に1人まで影響する可能性があります）：
低血中カリウム濃度、不安、失神（失神）、しびれ感、うずき感（知覚異常）、回転感覚（めまい）、速い心拍（頻脈）、心拍リズム障害、低血圧、立ち上がったときの突然の血圧低下、息切れ（呼吸困難）、下痢、口渇、鼓腸、背中の痛み、筋肉のけいれん、筋肉の痛み、勃起障害（勃起を取得または維持できない）、胸の痛み、血中尿酸値の上昇。
まれな副作用（1,000人に1人まで影響する可能性があります）：
肺の炎症（気管支炎）、全身性紅斑性紅斑の活性化または悪化（免疫系が体自体を攻撃し、関節痛、発疹、発熱を引き起こす病気）、喉の痛み、副鼻腔炎、悲しみ（うつ病）、転倒困難眠っている（不眠症）、視力障害、呼吸困難、腹痛、便秘、膨満（消化不良）、気分が悪い、胃の炎症（胃炎）、異常な肝機能（日本人患者はこの副作用を経験する可能性が高い）、急速な腫れ死（致命的な結果を含む胃浮腫）、皮膚の発赤（紅斑）、かゆみや発疹などのアレルギー反応、発汗の増加、じんましん、関節痛（関節痛）、四肢の痛み、筋肉のけいれんを引き起こす可能性のある皮膚および粘膜、インフルエンザのような病気、痛み、じんましんのレベルが上昇しました血中に存在するナトリウム、低ナトリウムレベル、クレアチニンレベルの上昇、肝酵素またはクレアチンホスホキナーゼ。
個々の成分のいずれかで報告された副作用は、この製品の臨床試験で観察されなかったとしても、MicardisPlusでの潜在的な副作用である可能性があります。
テルミサルタン
テルミサルタンのみで治療された患者では、以下の追加の副作用が報告されています。
まれな副作用（100人に1人まで影響する可能性があります）：
上気道感染症（喉の痛み、副鼻腔炎、風邪など）、尿路感染症、赤血球の減少（貧血）、カリウム濃度の上昇、心拍数の低下（徐脈）、急性腎不全を含む腎不全、脱力感、咳。
まれな副作用（1,000人に1人まで影響する可能性があります）：
敗血症*（しばしば「血液感染症」と呼ばれる）は、全身の炎症反応を伴う重度の感染症であり、死に至る可能性があります）、血小板数の減少（血小板減少症）、一部の白血球の増加（好酸球増加症）、重度のアレルギー反応（例、過敏症、アナフィラキシー反応、薬物発疹）、低血糖（糖尿病患者）、胃の不調、湿疹（皮膚障害）、骨関節炎、腱の炎症、ヘモグロビン（血液タンパク質）の減少、眠気。
非常にまれな副作用（10,000人に1人まで影響する可能性があります）：
肺組織の進行性瘢痕（間質性肺疾患）**。
*イベントは偶然に発生したか、現在不明なメカニズムに関連している可能性があります。
**テルミサルタンの服用中に肺組織の進行性瘢痕が報告されていますが、テルミサルタンが原因であるかどうかは不明です。
ヒドロクロロチアジド
ヒドロクロロチアジドのみで治療された患者では、以下の追加の副作用が報告されています。
未知の頻度の望ましくない影響（頻度は入手可能なデータから推定することはできません）：
唾液腺の炎症、赤血球数の減少、血小板数の減少（血小板減少症）、重度のアレルギー反応（過敏症、アナフィラキシー反応など）、食欲減退、落ち着きのなさ、立ちくらみ、ぼやけなど、血液細胞数の減少または黄色がかった視力、視力低下および眼痛（急性筋炎または急性狭角緑内障の兆候の可能性）、血管の炎症（壊死性血管炎）、膵臓の炎症、胃の不調、皮膚または眼の黄変（黄疸）、ループス様症候群（免疫系が体自体を攻撃する全身性紅斑性ループスと呼ばれる病気を模倣する状態）;皮膚の血管の炎症、日光の感度の増加、水疱の出現や剥離などの皮膚障害皮膚の最外層（nec有毒な表皮の腐食）、脱力感、腎臓の炎症または腎臓機能障害、尿中のブドウ糖（糖尿）、発熱、電解質の不均衡、高血中コレステロール値、血液量の減少、血中のブドウ糖または脂肪レベルの増加。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。付録Vに記載されている国の報告システムを介して直接副作用を報告することもできます。副作用を報告することにより、この薬の安全性に関するより多くの情報を提供するのに役立ちます。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
EXP後のカートンに記載されている有効期限後は、この薬を使用しないでください。有効期限は、その月の最終日を指します。
この医薬品は、特別な保管温度を必要としません。錠剤を湿気から遠ざけるために、元のパッケージに薬を入れておく必要があります。MicardisPlus錠剤は、服用する直前にのみブリスターから取り出してください。
時折、ブリスターの外層がブリスター間の内層から分離することがあります。これが発生した場合、予防策を講じる必要はありません。
廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
MicardisPlusに含まれるもの
有効成分はテルミサルタンとヒドロクロロチアジドです。各錠剤には、40mgのテルミサルタンと12.5mgのヒドロクロロチアジドが含まれています。
他の成分は、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、トウモロコシ澱粉、メグルミン、微結晶性セルロース、ポビドン、赤酸化鉄（E172）、水酸化ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチル澱粉（タイプA）、ソルビトール（E420）です。
MicardisPlusの外観とパックの内容
MicardisPlus 40 mg / 12.5 mgの錠剤は、赤と白、楕円形の2層構造で、会社のロゴとコード「H4」がエンボス加工されています。
MicardisPlusは、ブリスターパック、14、28、56、84、または98錠のパック、または28 x 1、30 x 1、または90 x1錠の穴あき単位用量ブリスターで入手できます。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
MICARDISPLUS 40 MG 12.5MG錠
02.0定性的および定量的組成
各錠剤には、40mgのテルミサルタンと12.5mgのヒドロクロロチアジドが含まれています。
既知の効果を持つ賦形剤:
各錠剤には、112mgの乳糖一水和物と169mgのソルビトール（E420）が含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
タブレット。
会社のロゴとコード「H4」が刻印された赤と白の5.2mmの楕円形の2層タブレット。
04.0臨床情報
04.1治療適応
本態性高血圧症の治療。
MicardisPlus、固定用量の組み合わせ（40mgテルミサルタン/12.5 mgヒドロクロロチアジド）は、テルミサルタン単独では適切な血圧制御が達成されない成人に適応されます。
04.2投与の形態と方法
投与量
MicardisPlusは、テルミサルタンだけでは血圧が適切に制御されていない患者に使用する必要があります。固定用量の組み合わせに切り替える前に、個々の成分のそれぞれの有効用量を見つけることを試みることをお勧めします。臨床的に適切な場合、単剤療法から固定併用療法への直接切り替えを検討することができます。
•ミカルディスプラス40mg / 12.5 mgは、ミカルディス40mgで十分な血圧コントロールが得られない患者に1日1回投与できます。
•ミカルディスプラス80mg / 12.5 mgは、ミカルディス80mgで十分な血圧コントロールが得られない患者に1日1回投与できます。
特別な人口
腎不全の患者
腎機能の定期的なモニタリングが推奨されます（セクション4.4を参照）。
肝不全の患者
軽度または中等度の肝機能障害のある患者では、用量は1日1回MicardisPlus 40 mg / 12.5mgを超えてはなりません。 MicardisPlusは、重度の肝不全の患者には適応されません。チアジド系利尿薬は、肝機能障害のある患者には注意して使用する必要があります（セクション4.4を参照）。
高齢者患者
投与量を変更する必要はありません。
小児人口
18歳未満の小児および青年におけるMicardisPlusの安全性と有効性は確立されていません。利用可能なデータはありません。
投与方法
MicardisPlus錠は、1日1回の経口投与用であり、食物の有無にかかわらず、液体と一緒に服用する必要があります。
医薬品の取り扱いや投与前の注意事項
MicardisPlusタブレットは、吸湿性があるため、密封されたブリスターに保管する必要があります。それらは、投与の直前にブリスターから取り除く必要があります（セクション6.6を参照）。
04.3禁忌
•活性物質またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。
•他のスルホンアミド由来物質に対する過敏症（ヒドロクロロチアジドはスルホンアミド由来物質です）。
•妊娠の第2および第3トリメスター（セクション4.4および4.6を参照）。
•胆汁うっ滞と胆道閉塞。
•重度の肝不全。
•重度の腎不全（クレアチニンクリアランス）
•難治性の低カリウム血症、高カルシウム血症。
MicardisPlusとアリスキレン含有製品の併用は、真性糖尿病または腎機能障害（GFR 2）の患者には禁忌です（セクション4.5および5.1を参照）。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
妊娠
アンジオテンシンII受容体拮抗薬療法（AIIRA）は妊娠中に開始すべきではありません。妊娠を計画している患者には、妊娠で使用するための確立された安全性プロファイルを備えた代替の降圧治療を使用する必要があります。妊娠が診断されたら、AIIRAによる治療を直ちに中止し、必要に応じて代替療法を開始する必要があります（セクション4.3および4.6を参照）。
肝不全
テルミサルタンは主に胆汁経路を介して排泄されるため、胆汁うっ滞、胆道閉塞、または重度の肝不全（セクション4.3を参照）の患者にはMicardisPlusを投与しないでください。これらの患者では、テルミサルタンの肝クリアランスの低下が予想されます。
さらに、MicardisPlusは、肝機能障害または進行性肝疾患の患者には注意して使用する必要があります。体液または電解質のバランスのわずかな変化が肝性昏睡を引き起こす可能性があるためです。肝機能不全の患者にMicardisPlusを使用した臨床経験はありません。
腎血管性高血圧症
レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系に影響を与える薬剤で治療された、単一の機能する腎臓に求心性の両側腎動脈狭窄または腎動脈狭窄の患者では、重度の低血圧および腎不全のリスクが高くなります。
腎不全と腎移植
MicardisPlusは、重度の腎機能障害（カリウム、クレアチニン、尿酸の血清クレアチニンクリアランス。チアジド関連利尿薬関連アゾタミア）のある患者には使用しないでください。腎不全の患者では発生する可能性があります。
血管内循環血液量減少
高用量の利尿薬、塩分制限食、下痢または嘔吐によって引き起こされる循環血液量減少および/またはナトリウム枯渇の患者では、特に初回投与後に症候性低血圧が発生する可能性があります。 MicardisPlusによる治療を開始する前に、ナトリウムの枯渇および/または循環血液量減少を矯正する必要があります。
レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系（RAAS）の二重遮断
ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、またはアリスキレンを併用すると、低血圧、高カリウム血症、腎機能低下（急性腎不全を含む）のリスクが高まるという証拠があります。したがって、ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体遮断薬、またはアリスキレンを組み合わせて使用することによるRAASの二重遮断は推奨されません（セクション4.5および5.1を参照）。
デュアルブロック療法が絶対に必要であると考えられる場合、これは専門家の監督下で、腎臓機能、電解質、および血圧を綿密かつ頻繁に監視してのみ行う必要があります。
ACE阻害薬とアンジオテンシンII受容体拮抗薬は、糖尿病性腎症の患者に併用しないでください。
レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系の刺激に関連する他の状態
血管緊張および腎機能が主にレニン-アンギオテンシン-アルドステロン系の活性に依存している患者（例えば、重度のうっ血性心不全または腎動脈狭窄を含む腎疾患のある患者）では、この系に影響を与える医薬品による治療は急性低血圧、アゾテミア、乏尿、またはまれに急性腎不全に関連している（セクション4.8を参照）。
原発性アルドステロン症
原発性アルドステロン症の患者は一般に、レニン-アンジオテンシン系を阻害することによって作用する降圧薬に反応しないため、MicardisPlusの使用は推奨されません。
大動脈弁狭窄症および僧帽弁狭窄症、閉塞性肥大型心筋症
他の血管拡張薬と同様に、大動脈弁狭窄症または僧帽弁狭窄症、または閉塞性肥大型心筋症を患っている患者には特に注意が必要です。
代謝および内分泌系への影響
チアジドによる治療は耐糖能を損なう可能性がありますが、低血糖症はインスリンまたは抗糖尿病治療を受けてテルミサルタンで治療されている糖尿病患者に発生する可能性があります。したがって、これらの患者では血糖値のモニタリングを検討する必要があります。必要に応じて、インスリンまたは抗糖尿病薬の用量調整が必要になる場合があります。チアジドによる治療中に、潜在性糖尿病が現れることがあります。
コレステロールとトリグリセリドのレベルの上昇は、チアジド系利尿薬療法に関連しています。ただし、MicardisPlusに含まれる12.5 mgの用量では、影響は最小限であるか、まったく報告されていません。
高尿酸血症または痛風症状は、チアジドで治療された一部の患者で発生する可能性があります。
電解質の不均衡
利尿薬による治療を受けているすべての患者と同様に、血清電解質の定期的なモニタリングは適切な間隔で実施する必要があります。
ヒドロクロロチアジドを含むチアジドは、水分または電解質の不均衡を引き起こす可能性があります（低カリウム血症、低ナトリウム血症、および低塩素血症性アルカローシスを含む）。水分または電解質の不均衡の兆候は、口渇、喉の渇き、無力症、嗜眠、眠気、落ち着きのなさ、筋肉の痛みまたはけいれん、筋肉疲労、低カリウム血症、オリゴグリア、頻脈、および吐き気や嘔吐などの胃腸障害（セクション4.8を参照）。
-低カリウム血症
低カリウム血症はチアジド系利尿薬の使用で発症する可能性がありますが、テルミサルタンとの併用療法は利尿薬誘発性の低カリウム血症を軽減する可能性があります。低カリウム血症のリスクは、肝硬変の患者、大量の利尿の患者、電解質の経口摂取が不十分な患者、およびコルチコステロイドまたは副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）の併用治療を受けている患者で高くなります（セクション4.5を参照）。
-高カリウム血症
逆に、MicardisPlusに含まれるテルミサルタンによるアンジオテンシンII（AT1）受容体の拮抗作用により、高カリウム血症が発生する可能性があります。 MicardisPlusの使用に関連する臨床的に重要な高カリウム血症は文書化されていませんが、高カリウム血症の発症の危険因子には、腎不全および/または心不全と糖尿病が含まれます。カリウム保持性利尿薬、カリウムサプリメント、カリウム含有塩代替物を投与する必要がありますMicardisPlusに付随して注意してください（セクション4.5を参照）。
-低ナトリウム血症および低塩素血症性アルカローシス
MicardisPlusが利尿薬誘発性低ナトリウム血症を軽減または予防するという証拠はありません。
塩化物欠乏症は通常軽度であり、通常は治療を必要としません。
-高カルシウム血症
チアジド系利尿薬は、カルシウムの尿中排泄を減らし、カルシウム代謝の既知の障害がない場合、血清カルシウムの断続的かつ軽度の増加を引き起こす可能性があります。顕著な高カルシウム血症は、潜在的な副甲状腺機能亢進症を示している可能性があります。副甲状腺機能検査を行う前に、チアジド系利尿薬の投与を中止する必要があります。
-低マグネシウム血症
チアジド系利尿薬は、マグネシウムの尿中排泄を増加させ、低マグネシウム血症を引き起こすことが示されています（セクション4.5を参照）。
ソルビトールと乳糖一水和物
この医薬品には、乳糖一水和物とソルビトールが含まれています。フルクトースおよび/またはガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠損症またはグルコース-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝的問題のある患者は、この薬を服用しないでください。
民族の違い
他のすべてのアンジオテンシンII受容体拮抗薬と同様に、テルミサルタンは、おそらく高血圧患者の色の低レニンレベルの有病率が高いため、白人患者よりも黒人患者の血圧を下げる効果が明らかに低いです。
他の
他の降圧薬と同様に、虚血性心疾患または虚血性心血管疾患の患者の血圧の過度の低下は、心筋梗塞または脳卒中を引き起こす可能性があります。
全般的
ヒドロクロロチアジドに対する過敏反応は、アレルギーまたは気管支喘息の既往歴のある患者またはない患者で発生する可能性がありますが、そのような既往歴のある患者で発生する可能性が高くなります。
全身性エリテマトーデスの悪化または活性化は、ヒドロクロロチアジドを含むチアジド利尿薬の使用で報告されています。
チアジド系利尿薬で光線過敏症反応の症例が報告されています（セクション4.8を参照）。治療中に光線過敏症反応が発生した場合は、治療を中止することをお勧めします。利尿剤の再投与が必要と思われる場合は、日光または人工紫外線にさらされた領域を保護することをお勧めします。
急性近視および閉塞隅角緑内障
スルホンアミドであるヒドロクロロチアジドは、特異体質反応を引き起こし、急性一過性近視および急性狭角緑内障を引き起こす可能性があります。症状には、視力低下または眼痛の急性発症が含まれ、通常、薬剤を開始してから数時間から数週間以内に発生します。未治療の急性角-閉鎖緑内障は永久的な視力喪失につながる可能性があります。一次治療は「ヒドロクロロチアジドをできるだけ早く止めることです。治療を検討する必要があるかもしれません。眼内圧が制御されないままの場合は直ちに医学的または外科的です。急性閉塞隅角緑内障の発症のリスク要因はスルホンアミドまたはペニシリンアレルギーの病歴が含まれます。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
リチウム
リチウムとACE阻害薬（アンジオテンシン変換酵素阻害薬）の同時投与中に、血清リチウム濃度と毒性の可逆的な増加が報告されています。アンジオテンシンII受容体拮抗薬（MicardisPlusを含む）のまれな症例も報告されています。リチウムとMicardisPlusの同時投与は推奨されません（セクション4.4を参照）。このような同時投与が本当に必要な場合は、血清リチウムレベルを注意深く監視することをお勧めします。 2つの医薬品の併用中。
カリウム喪失と低カリウム血症に関連する薬 （例：他の非カリウム保持性利尿薬、下剤、コルチコステロイド、ACTH、アンホテリシン、カルベノキソロン、ペニシリンGナトリウム、サリチル酸および誘導体）
これらの物質をヒドロクロロチアジド-テルミサルタンの組み合わせで処方する場合は、血漿カリウムレベルを監視することをお勧めします。これらの医薬品は、血清カリウムに対するヒドロクロロチアジドの効果を増強する可能性があります（セクション4.4を参照）。
カリウム値を上昇させたり、高カリウム血症を誘発したりする可能性のある薬 （例：ACE阻害薬、カリウム保持性利尿薬、カリウムサプリメント、カリウム含有塩代替物、シクロスポリン、またはヘパリンナトリウムなどの他の薬剤）
これらの医薬品をヒドロクロロチアジド-テルミサルタンの組み合わせで処方する場合は、血漿カリウムレベルを監視することをお勧めします。レニン-アンジオテンシン系を阻害する他の医薬品の使用で得られた経験に基づいて、これらの医薬品の併用製品は血清カリウムの増加を誘発する可能性があるため、推奨されません（セクション4.4を参照）。
血清カリウムの変化の影響を受ける医薬品
ミカルディスプラスが、血清カリウム異常の影響を受けるこれらの医薬品（例：ジトリカリスグリコシド、抗不整脈薬）および以下のトルサードドポアントが医薬品を誘発する場合（一部の抗不整脈薬を含む）、低カリウム血症が素因となる場合は、血清カリウムおよびECGの定期的なモニタリングが推奨されます。トルサードドポアントに。
-クラスIa抗不整脈薬（例：キニジン、ヒドロキニジン、ジソピラミド）
-クラスIII抗不整脈薬（例：アミオダロン、ソタロール、ドフェチリド、イブチリド）
-いくつかの抗精神病薬（例：チオリダジン、クロルプロマジン、レボメプロマジン、トリフルオペラジン、シアメマジン、スルピリド、スルホプリド、アミスルプリド、チアプリド、ピモジド、ハロペリドール、ドロペリドール）
-その他（例：ベプリジル、シサプリド、ジフェマニル、エリスロマイシンIV、アロファントリン、ミゾラスチン、ペンタミジン、スパルフロキサシン、テルフェナジン、ビンカミンIV）。
ジギタリス配糖体
チアジド誘発性低カリウム血症または低マグネシウム血症は、ジギタリス誘発性心不整脈の発症に有利に働きます（セクション4.4を参照）。
ジゴキシン
テルミサルタンをジゴキシンと同時投与した場合、ジゴキシンのピーク血漿濃度（49％）およびトラフ濃度（20％）の平均増加が観察されました。テルミサルタン治療が開始、変更、中止された場合は、ジゴキシンレベルを監視して治療範囲内に維持する必要があります。
その他の降圧薬
テルミサルタンは、他の降圧薬の降圧効果を高める可能性があります。
臨床試験データは、ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、またはアリスキレンの併用によるレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）の二重遮断が、低血圧、高カリウム血症、減少などの有害事象の頻度の上昇と関連していることを示しています。 RAASシステムで活性のある単剤の使用と比較した腎機能（急性腎不全を含む）（セクション4.3、4.4および5.1を参照）。
抗糖尿病薬（経口薬とインスリン）
抗糖尿病医薬品の投与量調整が必要になる場合があります（セクション4.4を参照）。
メトホルミン
メトホルミンは注意して使用する必要があります：ヒドロクロロチアジドに関連する可能性のある機能的腎不全によって誘発される乳酸アシドーシスのリスク。
コレスチラミンおよびコレスチポール樹脂
ヒドロクロロチアジドの吸収は、陰イオン交換樹脂の存在下で減少します。
非ステロイド性抗炎症薬
NSAID（例えば、抗炎症薬のアセチルサリチル酸、COX-2阻害剤、非選択的NSAID）は、チアジド系利尿薬の利尿作用、ナトリウム利尿作用、降圧作用、およびアンギオテンシンII受容体拮抗薬の降圧作用を低下させる可能性があります。
腎機能障害のある一部の患者（脱水症患者や腎機能障害のある高齢患者など）では、アンジオテンシンII受容体拮抗薬とシクロオキシゲナーゼ阻害剤の同時投与により、急性腎不全の可能性を含め、腎機能がさらに悪化する可能性があります。したがって、特に高齢者では、同時投与は慎重に行う必要があります。患者は十分に水分補給され、併用療法の開始後およびその後は定期的に腎機能のモニタリングを検討する必要があります。
ある研究では、テルミサルタンとラミプリルの同時投与により、ラミプリルとラミプリルのAUC0-24とCmaxが最大2.5倍に増加しましたが、この観察結果の臨床的関連性は不明です。
昇圧アミン（例：ノルエピネフリン）
昇圧アミンの影響を減らすことができます。
非脱分極性筋弛緩薬（例：ツボクラリン）
非脱分極性筋弛緩薬の効果は、ヒドロクロロチアジドによって強化することができます。
痛風の治療に使用される薬 （プロベネシド、スルフィンピラゾン、アロプリノールなど）
ヒドロクロロチアジドは血清尿酸値を上昇させる可能性があるため、尿酸排泄薬の投与量調整が必要になる場合があります。プロベネシドまたはスルフィンピラゾンの投与量を増やす必要がある場合があります。チアジドの同時投与は、すべてのアロプリノールの過敏反応の発生率を高める可能性があります。
カルシウム塩
チアジド系利尿薬は、排泄量を減らすことで血清カルシウム値を上昇させる可能性があります。カルシウム補給を処方する場合は、血清カルシウム値を監視し、それに応じて投与量を調整する必要があります。
ベータ遮断薬とジアゾキシド
ベータ遮断薬とジアゾキシドの高血糖効果は、チアジドによって増強される可能性があります。
抗コリン作用薬 （例えば、アトロピン、ビペリデン）は、胃腸の運動性と胃内容排出率を低下させることにより、チアジド系利尿薬のバイオアベイラビリティを高める可能性があります。
アマンタジン
チアジドは、アマンタジンによって引き起こされる副作用のリスクを高める可能性があります。
細胞毒性剤 （例：シクロホスファミド、メトトレキサート）
チアジドは、細胞毒性薬の腎排泄を減らし、骨髄抑制効果を高めることができます。
それらの薬理学的特性に基づいて、以下の医薬品は、テルミサルタンを含むすべての降圧薬の降圧効果を増強することが期待できます：バクロフェン、アミホスチン。
さらに、起立性低血圧は、アルコール、バルビツール酸塩、麻薬、または抗うつ薬によって悪化する可能性があります。
04.6妊娠と授乳
妊娠
アンジオテンシンII受容体拮抗薬（AIIRA）の使用は、妊娠の最初の学期には推奨されません（セクション4.4を参照）。 AIIRAの使用は、妊娠の第2および第3学期中は禁忌です（セクション4.3および4.4を参照）。
妊娠中の女性におけるMicardisPlusの使用に関するデータは不十分です。動物での研究では、生殖毒性が示されています（セクション5.3を参照）。
妊娠初期のACE阻害薬への曝露後の催奇形性のリスクに関する疫学的証拠は決定的ではありませんでした。ただし、リスクのわずかな増加を排除することはできません。アンジオテンシンII受容体拮抗薬（AIIRA）のリスクに関する管理された疫学データはありませんが、このクラスの医薬品にも同様のリスクが存在する可能性があります。妊娠を計画している患者には、代替の降圧治療を使用する必要があります。 AIIRAによる継続的な治療が不可欠であると考えられない限り、妊娠中。妊娠が診断されたら、AIIRAによる治療を直ちに中止し、必要に応じて代替療法を開始する必要があります。
妊娠後期および妊娠後期のAIIRAへの曝露は、女性に胎児毒性（腎機能の低下、羊水過少症、頭蓋骨骨化遅延）および新生児毒性（腎不全、低血圧、高カリウム血症）を誘発することが知られています。 （5.3項を参照）。
妊娠後期からAIIRAへの曝露が発生した場合は、腎機能と頭蓋骨の超音波検査をお勧めします。
母親がAIIRAを服用している新生児は、低血圧を注意深く監視する必要があります（セクション4.3および4.4を参照）。
妊娠中のヒドロクロロチアジドの経験は、特に最初の学期の間は限られています。動物実験は不十分です。ヒドロクロロチアジドは胎盤を通過します。ヒドロクロロチアジドの薬理学的作用機序を考慮すると、第2および第3トリメスターでの使用は、胎児胎盤灌流を損ない、黄疸、電解質バランスの乱れ、血小板減少症などの胎児および新生児への影響を引き起こす可能性があります。
ヒドロクロロチアジドは、血漿量の減少と胎盤の低灌流のリスクがあるため、妊娠性浮腫、妊娠性高血圧、子癇前症には使用しないでください。病気の経過に有益な効果はありません。
ヒドロクロロチアジドは、他の治療法を使用できないまれな状況を除いて、妊婦の本態性高血圧症には使用しないでください。
えさの時間
授乳中のMicardisPlusの使用に関するデータがないため、MicardisPlusは推奨されておらず、特に新生児や早産児に授乳する場合は、授乳中に使用するための安全性プロファイルが証明された代替治療が推奨されます。
ヒドロクロロチアジドは、ヒトの母乳に少量排泄されます。激しい利尿を引き起こす高用量のチアジドは、乳汁産生を阻害する可能性があります。授乳中にMicardisPlusを使用することはお勧めしません。母乳育児中にMicardisPlusを使用する場合は、投与量をできるだけ低く保つ必要があります。
受胎能力
前臨床試験では、テルミサルタンとヒドロクロロチアジドが男性と女性の出産に及ぼす影響は観察されませんでした。
04.7機械の運転および使用能力への影響
車両を運転したり、機械を操作したりするときは、MicardisPlusなどの降圧療法で傾眠やめまいが発生することがあることを考慮に入れる必要があります。
04.8望ましくない影響
安全性プロファイルの要約
最も一般的に報告されている副作用はめまいです。重度の血管性浮腫（≥1/ 10,000、
MicardisPlusで報告された副作用の全体的な発生率は、テルミサルタンとヒドロクロロチアジドまたはテルミサルタンのみを投与するように無作為化された1,471人の患者を対象としたランダム化比較試験でテルミサルタン単独で報告されたものと同等でした。 、患者の年齢または人種。
副作用の要約表
すべての臨床試験で報告され、プラセボよりもテルミサルタンとヒドロクロロチアジドでより頻繁に発生する（p≤0.05）有害反応は、システム臓器クラスに従って以下にリストされています。臨床試験では観察されなかった、個々の成分の既知の副作用は、MicardisPlusによる治療中に発生する可能性があります。
副作用は、次の規則を使用して頻度によってランク付けされています。
非常に一般的（≥1/ 10）;一般的（≥1/ 100、
各頻度グループ内で、副作用は重症度の高い順にリストされています。
1：市販後の経験に基づく
2：詳細については、サブセクション「」を参照してください。選択された副作用の説明'
個々のコンポーネントの詳細
個々の成分のいずれかについて以前に報告された副作用は、この製品を使用した臨床試験で観察されなかったとしても、MicardisPlusに関連する潜在的な副作用である可能性があります。
テルミサルタン:
テルミサルタン治療を受けた患者とプラセボ治療を受けた患者で同様の頻度で副作用が発生しました。
テルミサルタンで報告された副作用の全体的な発生率（41.4％）は、通常、対照試験でプラセボで報告されたもの（43.9％）と同等でした。以下の副作用は、高血圧のテルミサルタンで治療された患者または心血管イベントのリスクが高い少なくとも50歳。
sup3 ;：詳細については、サブセクション「」を参照してください。選択された副作用の説明'
ヒドロクロロチアジド:
ヒドロクロロチアジドは、電解質の不均衡につながる可能性のある循環血液量減少を引き起こしたり悪化させたりする可能性があります（セクション4.4を参照）。
ヒドロクロロチアジドのみの使用で報告された頻度が不明な副作用には、以下が含まれます。
選択された副作用の説明
肝機能障害/肝障害
テルミサルタンによる肝機能障害/肝障害の市販後の症例のほとんどは、日本人患者で発生しています。日本人の患者はこれらの副作用を経験する可能性が高くなります。
敗血症
PRoFESS試験では、「プラセボと比較してテルミサルタンによる敗血症の発生率の増加」が観察されました。このイベントはランダムな結果であるか、現在不明なメカニズムに関連している可能性があります（セクション5.1を参照）。
間質性肺疾患
間質性肺疾患の症例は、テルミサルタンの摂取と一時的に関連して市販後に報告されていますが、因果関係は確立されていません。
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。
04.9過剰摂取
ヒトにおけるテルミサルタンの過剰摂取に関して入手できる情報は限られており、血液透析によって除去されるヒドロクロロチアジドの量は確立されていません。
症状
テルミサルタンの過剰摂取に関連する最も顕著な症状は、低血圧と頻脈でした。徐脈、めまい、嘔吐、血清クレアチニンの増加、急性腎不全も報告されています。ヒドロクロロチアジドの過剰摂取は、電解質の枯渇（低カリウム血症と低塩素血症）および過剰な利尿によって引き起こされる血液量減少と関連しています。過剰摂取の最も一般的な兆候と症状は、吐き気と傾眠です。低カリウム血症は、筋肉のけいれんを誘発したり、心不整脈を強調したりする可能性があります。グリコシドまたはいくつかの抗不整脈薬。
処理
テルミサルタンは血液透析によって除去されません。患者を注意深く監視し、治療は対症療法と支持療法を行う必要があります。治療は摂取からの時間と症状の重症度によって異なります。推奨される対策には、嘔吐および/または胃洗浄の誘発が含まれます。活性炭は、過剰摂取の治療に役立ちます。血清電解質とクレアチニンのレベルは頻繁にチェックする必要があります。低血圧の場合、患者は仰臥位に置かれ、塩分と水分が迅速に補充されるべきです。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ：アンジオテンシンII拮抗薬および利尿薬、ATCコード：C09DA07。
MicardisPlusは、「アンジオテンシンII受容体拮抗薬、テルミサルタン、チアジド系利尿剤、ヒドロクロロチアジドの組み合わせ」です。これらの活性物質の組み合わせは、相加的な降圧効果を発揮し、使用される2つの有効成分のそれぞれよりも大幅に血圧を下げます。 1人。 MicardisPlusは、治療用量で1日1回投与されると、効果的かつ段階的に血圧が低下します。
テルミサルタンは、経口的に有効なアンジオテンシンIIサブタイプ1（AT1）特異的受容体拮抗薬です。テルミサルタンは、結合部位からサブタイプAT1受容体への「高親和性」でアンジオテンシンIIを置換し、「アンジオテンシンII」の既知の効果に関与します。テルミサルタンは、AT1受容体に対して部分的なアゴニスト活性を示しません。テルミサルタンはAT1受容体に選択的に結合します。この絆は長続きします。テルミサルタンは、AT2やその他のあまり特徴づけられていないAT受容体を含む他の受容体に対して親和性を示しません。これらの受容体の機能的役割も、レベルが上昇するアンジオテンシンIIによる過剰刺激の影響も不明です。テルミサルタンはテルミサルタンを引き起こします。血漿アルドステロンレベルの低下テルミサルタンはヒト血漿レニンを阻害せず、イオンチャネルを遮断しませんテルミサルタンはアンジオテンシン変換酵素（キニナーゼII）も阻害せず、これも分解しますしたがって、ブラジキニンを介した有害事象の増強は期待されません。
健康なボランティアにテルミサルタンを80mg投与すると、アンジオテンシンIIによって誘発される血圧上昇が「ほぼ完全に抑制されます。抑制効果は24時間持続し、最大48時間測定可能です。
降圧作用は、テルミサルタンの初回投与から3時間以内に現れ始めます。血圧の最大低下は、通常、治療開始後4〜8週間で達成され、長期治療中も維持されます。降圧効果は、投与後24時間一貫して継続し、24時間の連続血圧測定で示されるように、次の投与前の最後の4時間を含みます。これは、最大効果時と次の投与の直前に行われた測定によって確認されます。 （トラフ対ピーク比は、プラセボ対照臨床試験で40または80 mgのテルミサルタンを投与した後も一貫して80％を超えていました）。
高血圧患者では、テルミサルタンは心拍数に影響を与えることなく収縮期血圧と拡張期血圧の両方を低下させます。テルミサルタンの降圧効果は、他のクラスの降圧薬を代表する医薬品の効果に匹敵します（テルミサルタンをアムロジピン、アテノロール、エナラプリル、ヒドロクロロチアジド、リシノプリルと比較した臨床研究で実証されています）。
テルミサルタン治療の突然の中止後、血圧は数日間にわたって徐々に治療前の値に戻りますが、明らかなリバウンド効果はありません。
乾性咳嗽の発生率は、テルミサルタンで治療された患者の方が、2つの薬を直接比較した臨床試験でACE阻害薬で治療された患者よりも有意に低かった。
心血管予防
ONTARGET（進行中のテルミサルタン単独およびラミプリルグローバルエンドポイント試験との併用）は、冠状動脈性心臓病、脳卒中、TIAの病歴を持つ55歳以上の25,620人の患者の心血管転帰に対するテルミサルタン、ラミプリル、およびテルミサルタンとラミプリルの組み合わせの効果を比較しました、末梢動脈疾患、または標的臓器損傷の証拠に関連する2型真性糖尿病（例、網膜症、左心室肥大、マクロまたはミクロアルブミン尿症）。心血管イベントのリスクがある集団を表します。
患者は、テルミサルタン80 mg（n = 8542）、ラミプリル10 mg（n = 8576）、またはテルミサルタン80mgとラミプリル10mgの組み合わせ（n = 8502）の3つの治療群のいずれかにランダム化され、平均して追跡されました。 4。5年の観察期間。
テルミサルタンは、心血管死、致命的でない心筋梗塞、致命的でない脳卒中、またはうっ血性心不全による入院の主要な複合エンドポイントを低減する上で、ラミプリルと同様の有効性を示しています。主要評価項目の発生率は、テルミサルタン（16.7％）とラミプリル（16.5％）のグループで類似していた。テルミサルタンとラミプリルのハザード比は1.01（97.5％CI 0.93-1.10、p（非劣性）= 0.0019、マージン1.13）でした。すべての原因による死亡率は11.6％、11.8％でした。それぞれテルミサルタンとラミプリル。
テルミサルタンは、心血管死、非致命的な心筋梗塞、および非致命的な脳卒中の事前に指定された副次的評価項目においてラミプリルと同じくらい効果的であることがわかりました[0.99（97.5％CI 0.90 -1.08）、p（非劣性）= 0.0004] 、ラミプリルとプラセボの効果を評価した参照試験HOPE（心臓転帰予防評価試験）の主要評価項目。
テルミサルタン80mg（n = 2954）またはプラセボ（n = 2972）のいずれかを投与するために、ONTARGETと同様の選択基準を持つランダム化ACE-I不耐性患者を超越し、両方とも標準治療に加えて投与します。フォローアップの平均期間は4年8ヶ月でした。主要複合エンドポイント（心血管死、致命的でない心筋梗塞、致命的でない脳卒中、またはうっ血性心不全による入院）の発生率に統計的に有意な差はありませんでした[テルミサルタン群で15.7％、プラセボ群で17.0％ハザード比0.92（95％CI 0.81-1.05、p = 0.22）]。心血管死、非致命的心筋梗塞および非致命的脳卒中の事前に指定された二次複合エンドポイントにおいて、プラセボよりもテルミサルタンの利点がありました[0.87（95％CI 0.76-1.00、p = 0.048）利点の証拠はありませんでした心血管死亡率について（ハザード比1.03、95％CI 0.85-1.24）。
咳と血管浮腫は、テルミサルタンで治療された患者ではラミプリルで治療された患者よりも頻度が低く、低血圧はテルミサルタンでより頻繁に報告されました。
テルミサルタンとラミプリルの併用は、ラミプリルまたはテルミサルタン単独に比べて何の利益ももたらしませんでした。CV死亡率およびすべての原因による死亡率は、併用により数値的に高くなりました。さらに、併用療法群では、高カリウム血症、腎不全、低血圧、失神の発生率が有意に高かった。したがって、テルミサルタンとラミプリルの組み合わせの使用は、この患者集団では推奨されません。
最近脳卒中を起こした50歳以上の患者を対象とした「二次脳卒中を効果的に回避するための予防レジメン」（PRoFESS）の研究では、「プラセボと比較してテルミサルタンで敗血症の発生率の増加が観察され、0.70％対0.49％[RR 1.43 （95％信頼区間1.00-2.06）];プラセボ（0.16％）で治療された患者と比較してテルミサルタン（0.33％）で治療された患者の敗血症の致命的な症例の発生率は増加しました[RR 2.07（95％信頼区間1.14-3.76） ）]。テルミサルタンの使用に関連して観察された敗血症の発生率の増加は、ランダムな結果であるか、現在未知のメカニズムに関連している可能性があります。
2つの大規模なランダム化比較試験（ONTARGET（進行中のテルミサルタン単独およびラミプリルグローバルエンドポイント試験との組み合わせ）およびVAネフロン-D（糖尿病における退役軍人省腎症））は、ACE阻害薬と拮抗薬の併用の使用を検討しました。アンジオテンシンII受容体。
ONTARGETは、心血管疾患または脳血管疾患の病歴、または臓器損傷の証拠に関連する2型糖尿病の患者を対象に実施された研究です。詳細については、上記の「心血管予防」を参照してください。
VA NEPHRON-Dは、2型糖尿病と糖尿病性腎症の患者を対象に実施された研究です。
これらの研究では、単剤療法と比較して、高カリウム血症、急性腎障害、および/または低血圧のリスクの増加が観察された一方で、腎および/または心血管の転帰および死亡率に対する有意な有益な効果は示されませんでした。これらの結果は、同様の薬力学的特性を考えると、他のACE阻害薬およびアンジオテンシンII受容体拮抗薬にも関連しています。
したがって、ACE阻害薬とアンジオテンシンII受容体拮抗薬は、糖尿病性腎症の患者に同時に使用すべきではありません。
ALTITUDE（心血管および腎疾患エンドポイントを使用した2型糖尿病におけるアリスキレン試験）は、2型糖尿病および慢性腎臓病の患者におけるACE阻害薬またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬の標準治療にアリスキレンを追加することの利点を検証することを目的とした研究でした。 、心血管疾患、またはその両方。有害事象のリスクが高いため、研究は早期に終了しました。アリスキレン群では、プラセボ群よりも心血管死と脳卒中の頻度が数値的に高く、有害事象と重篤な有害事象がありました（高カリウム血症、低血圧および腎機能障害）は、プラセボ群よりもアリスキレン群でより頻繁に報告されました。
ヒドロクロロチアジドはチアジド系利尿剤です。チアジド系利尿薬が降圧効果を発揮するメカニズムは完全には理解されていません。チアジド利尿薬は、尿細管のメカニズムのレベルで電解質の再吸収に影響を与え、ナトリウムと塩素の等量の排泄を直接増加させます。ヒドロクロロチアジドの利尿作用は、血漿量を減らし、血漿レニン活性を高め、アルドステロンの分泌を増やします。その結果、尿中カリウムが増加し、重炭酸塩が失われ、血清カリウムが減少します。おそらくレニン-アンギオテンシン-アルドステロン系の遮断により、テルミサルタンの同時投与はこれらの利尿薬に関連するカリウム喪失のバランスをとる傾向があります。ヒドロクロロチアジドの利尿作用は2時間以内に起こり、約4時間で最大に達しますが、作用は約6〜12時間持続します。
疫学研究は、ヒドロクロロチアジドによる長期治療が心血管系の死亡率と罹患率のリスクを低下させることを示しています。
テルミサルタン/ヒドロクロロチアジドの固定された組み合わせが心血管系の死亡率と罹患率に及ぼす影響は現在不明です。
05.2薬物動態特性
ヒドロクロロチアジドとテルミサルタンの併用投与は、健康な被験者におけるどちらの物質の薬物動態にも影響を与えません。
吸収
テルミサルタン：最大テルミサルタン濃度は、経口投与後0.5〜1.5時間で到達します。 40mgと160mgのテルミサルタン用量の絶対バイオアベイラビリティは、それぞれ42％と58％です。食品はテルミサルタンのバイオアベイラビリティをわずかに低下させ、血漿中濃度/時間曲線（AUC）下の面積は40 mgの用量で6％から160 mgの用量で約19％の範囲で減少します。投与後3時間、テルミサルタンを空腹時に服用しても食事と一緒に服用しても、血漿中濃度は類似しています。AUCのわずかな低下が治療効果の低下を引き起こすとは予想されていません。経口投与されたテルミサルタンの薬物動態は、20〜160mgの範囲の用量で線形ではありません。血漿中濃度（CmaxおよびAUC）の増加は、用量の増加に比例するよりも大きい。テルミサルタンの反復投与は、血漿中に有意に蓄積しません。
ヒドロクロロチアジド：MicardisPlusの経口投与後、ヒドロクロロチアジドの最大濃度は約1.0〜3.0時間で到達します。ヒドロクロロチアジドの累積腎排泄に基づくと、絶対バイオアベイラビリティは約60％です。
分布
テルミサルタンは血漿タンパク質（> 99.5％）、特にアルブミンおよびアルファ-1酸性糖タンパク質に強く結合します。テルミサルタンの見かけの分布容積は約500 lであり、さらなる組織結合を示しています。
ヒドロクロロチアジドは血漿タンパク質に68％結合しており、その見かけの分布容積は0.83〜1.14 l / kgです。
生体内変化
テルミサルタンは抱合によって代謝され、薬理学的に不活性なアシルグルクロニドを形成します。親化合物であるグルクロニドは、ヒトで同定された唯一の代謝物です。 14C標識テルミサルタンの単回投与後、グルクロニドは血漿中の測定放射能の約11％を占めます。チトクロームP450アイソザイムはテルミサルタンの代謝に関与していません。
ヒドロクロロチアジドはヒトでは代謝されません。
排除
テルミサルタン：14C標識テルミサルタンの静脈内投与と経口投与の両方に続いて、投与量の大部分（> 97％）が胆汁中排泄により糞便中に排泄されました。尿中には少量しか見つかりませんでした。経口投与後のテルミサルタンの総血漿クリアランスは> 1,500mL /分です。終末消失半減期は> 20時間でした。
ヒドロクロロチアジドはほぼ完全に変化せずに尿中に排泄されます。経口投与量の約60％が48時間以内に排泄されます。腎クリアランスは約250〜300 ml /分です。ヒドロクロロチアジドの最終排泄半減期は10〜15時間です。
特別な人口
高齢者
テルミサルタンの薬物動態は、65歳未満の患者と比較して高齢の患者で違いはありません。
セックス
テルミサルタンの血漿中濃度は、一般的に男性よりも女性の方が2〜3倍高くなっています。しかし、臨床試験の女性では、治療反応の有意な増加や起立性低血圧の発生率は見られませんでした。投与量の調整は必要ありませんでした。ヒドロクロロチアジドの血漿中濃度は、男性よりも女性の方が高い傾向があります。これは臨床的に重要であるとは考えられていません。
腎臓の機能障害
腎排泄はテルミサルタンのクリアランスに寄与しません。軽度から中等度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス30〜60 ml /分、平均約50 ml）の患者での限られた経験に基づいて、腎機能障害のある患者では投与量の調整は必要ありません。 /分）。テルミサルタンは血液透析によって血液から除去されません。ヒドロクロロチアジドの排出率は、腎機能障害のある患者では低下します。平均クレアチニンクリアランスが90ml /分の患者で実施された研究では、ヒドロクロロチアジドの排出半減期が増加しました。機能性腎炎患者では、消失半減期は約34時間です。
肝機能障害
肝不全患者を対象とした薬物動態研究では、絶対バイオアベイラビリティの最大100％近くの増加が観察されました。排泄半減期は、肝機能障害のある患者では変化しません。
05.3前臨床安全性データ
正常血圧のラットと犬にテルミサルタンとヒドロクロロチアジドを同時投与して実施された前臨床安全性試験では、臨床治療で使用される用量範囲の暴露に匹敵する暴露を決定するなどの用量は、まだなかったさらなるデータを明らかにしませんでした単一の医薬品の投与で観察されました。ヒトでの治療的使用については、重大な毒物学的所見は見られませんでした。
ACE阻害薬とアンジオテンシンII拮抗薬を用いて実施された前臨床試験でも知られている毒性データは、赤血球パラメーター（赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット）の低下、腎血行動態の変化（アゾテミアとクレアチニン血症の増加）、活性レニンの増加、腎肥大/過形成でした。傍糸球体細胞と胃粘膜損傷胃病変は、経口生理食塩水サプリメントを投与し、ケージごとに複数の動物をグループ化することで予防/改善できます。犬では腎尿細管の拡張と肥大が観察されています。これらの結果はテルミサルタンの薬理活性によるものです。
催奇形性効果の明確な証拠は観察されなかったが、テルミサルタンの毒性用量では、体重の減少や開眼の遅延など、子孫の出生後の発育への影響が観察された。
テルミサルタンでは、突然変異誘発の証拠も、in vitro試験に関連する染色体異常誘発活性の証拠も、ラットとマウスの発がん性の証拠もありませんでした。ヒドロクロロチアジドを使用して実施された研究では、いくつかの実験モデルで遺伝子毒性または発がん性の影響のあいまいな証拠が示されています。しかし、ヒドロクロロチアジドの使用に関するヒトでの広範な経験は、その使用と新生物の増加との間に相関関係の存在を示していません。
テルミサルタン/ヒドロクロロチアジドの組み合わせの胎児毒性の可能性については、セクション4.6を参照してください。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
乳糖一水和物
ステアリン酸マグネシウム
コーンスターチ
メグルミン
微結晶性セルロース
ポビドン（K25）
赤い酸化鉄（E172）
水酸化ナトリウム
カルボキシメチル澱粉ナトリウム（タイプA）
ソルビトール（E420）。
06.2非互換性
関係ありません。
06.3有効期間
3年
06.4保管に関する特別な注意事項
この医薬品は、特別な保管温度を必要としません。薬を湿気から保護するために、元のパッケージに保管してください。
06.5即時包装の性質および包装の内容
アルミニウム/アルミニウムブリスター（PA / Al / PVC / AlまたはPA / PA / Al / PVC / Al）。 1つのブリスターには7または10錠が含まれています。
包装：
-14、28、56、84、98錠のブリスターパックまたは
-28 x 1、30 x 1、または90 x1錠の分割可能な単位用量ブリスター。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用および取り扱いに関する指示
MicardisPlusは、錠剤の吸湿性のため、密封されたブリスター内に保持する必要があります。錠剤は、投与直前に水疱から取り除く必要があります。
時折、水疱の外層が肺胞の間の内層から分離することが観察されています。これが発生した場合、予防措置を講じる必要はありません。
07.0マーケティング承認保持者
ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルGmbH
ビンガーStr.173
D-55216インゲルハイム・アム・ライン
ドイツ
08.0マーケティング承認番号
EU / 1/02/213 / 001-005
035608013
035608025
035608037
035608049
035608052
EU / 1/02/213/011
EU / 1/02/213 / 013-014
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日：2002年4月19日
最新の更新日：2007年4月19日
10.0本文の改訂日
2014年9月
