有効成分:トラスツズマブ
注入用溶液用濃縮液用ハーセプチン150mg粉末
ハーセプチンの添付文書は、パックサイズで利用できます。- 注入用溶液用濃縮液用ハーセプチン150mg粉末
- バイアルに注射するためのハーセプチン600mg溶液
- 投与装置を介した注射用ハーセプチン600mg溶液
なぜハーセプチンが使用されるのですか?それはなんのためですか?
ハーセプチンには、モノクローナル抗体である活性物質トラスツズマブが含まれています。モノクローナル抗体は特定のタンパク質または抗原に結合します。トラスツズマブは、ヒト上皮成長因子受容体2(HER2)と呼ばれる抗原に選択的に結合するように設計されています。 HER2は一部のがん細胞の表面に大量に存在し、それらの増殖を刺激します。ハーセプチンがHER2に結合すると、これらの細胞の増殖が停止し、細胞が死滅します。
次の場合、医師は乳がんと胃がんの治療のためにハーセプチンを処方することがあります。
- HER2と呼ばれる高レベルのタンパク質を伴う早期乳がんがあります。
- 高レベルのHER2を伴う転移性乳がん(原発腫瘍から遠くに広がった乳がん)があります。ハーセプチンは、転移性乳がんの最初の治療法として化学療法薬のパクリタキセルまたはドセタキセルと組み合わせて処方することも、他の治療法が効果がないことが証明されている場合は単独で処方することもできます。また、アロマターゼ阻害剤と呼ばれる薬と組み合わせて、高レベルのHER2およびホルモン受容体陽性の転移性乳がん(女性ホルモンの存在に敏感ながん)の患者を治療するために使用されます。
- 他の抗がん剤であるカペシタビンまたは5-フルオロウラシルとシスプラチンと組み合わせて、高レベルのHER2を伴う転移性胃がんがあります。
ハーセプチンを使用すべきでない場合の禁忌
次の場合はハーセプチンを使用しないでください。
- トラスツズマブ、マウス(マウス)タンパク質、またはその他の成分にアレルギーがあります。
- 癌のため、または酸素治療が必要な場合、安静時に重度の呼吸障害があります。
使用上の注意ハーセプチンを服用する前に知っておくべきこと
あなたの医者はあなたの治療を綿密に監督します。
心臓チェック
ハーセプチンを単独で、またはタキサンで治療すると、特に「アントラサイクリン(タキサンとアントラサイクリンは癌の治療に使用される他の2種類の薬)をすでに服用している場合は、心臓に影響を与える可能性があります。したがって、心臓機能が最初にチェックされます。ハーセプチンによる治療後(3か月ごと)および治療後(最大2〜5年)心不全の兆候が見られる場合(つまり、心臓が血液を適切に送り出さない場合)、ハーセプチンの服用を中止する必要があります。
次の場合は、ハーセプチンを服用する前に、医師、薬剤師、または看護師に相談してください。
- 心不全、冠状動脈疾患、心臓弁膜症(心雑音)、高血圧を患っており、高血圧を治療するための薬を服用しているか、現在服用しています。
- ドキソルビシンまたはエピルビシン(癌の治療に使用される薬)と呼ばれる薬を服用した、または現在服用している。これらの薬(または他のアントラサイクリン)は、ハーセプチンを服用しているときに心筋を損傷し、心臓の問題のリスクを高める可能性があります。
- 特に現在タキサンを服用している場合は、息切れに悩まされます。ハーセプチンは、特に初めて投与されたときに呼吸困難を引き起こす可能性があります。あなたがすでに息切れに苦しんでいるならば、これはより深刻かもしれません。ごくまれに、治療前に重度の呼吸困難を患っている患者が、ハーセプチンを投与されたときに死亡することがあります。
- 他の癌治療を受けたことがある。
パクリタキセル、ドセタキセル、アロマターゼ阻害剤、カペシタビン、5-フルオロウラシル、シスプラチンなど、癌の治療に使用される他の薬と組み合わせてハーセプチン治療を受けている場合は、これらの薬のパッケージリーフレットも読む必要があります。
子供と青年
ハーセプチンは18歳未満には推奨されません。
どの薬や食品がハーセプチンの効果を変える可能性があるか
他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性がある場合は、医師、薬剤師、または看護師に伝えてください。
ハーセプチンが体から除去されるまでに最大7か月かかる場合があります。したがって、治療を中止してから7か月以内に新薬を開始した場合は、医師、薬剤師、または看護師にハーセプチンを服用したことを伝える必要があります。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠
- 妊娠している、妊娠している可能性がある、または妊娠を計画している場合は、この薬を服用する前に医師、薬剤師、または看護師に伝えてください。
- ハーセプチンによる治療中および治療を中止してから少なくとも7か月間は、効果的な避妊薬を使用する必要があります。
- 妊娠中にハーセプチンを服用することのリスクと利点について医師が話し合います。まれに、ハーセプチンで治療された妊婦で、子宮内で発育中の赤ちゃんを取り巻く(羊水)液の減少が観察されています。この状態は子宮内の赤ちゃんに有害である可能性があり、不完全な肺の成熟と関連しており、胎児の死をもたらしました。
えさの時間
ハーセプチンを服用している間、およびハーセプチンの最後の投与後7か月間は、母乳を介してハーセプチンが赤ちゃんに渡される可能性があるため、授乳しないでください。薬を服用する前に、医師または薬剤師にアドバイスを求めてください。
機械の運転と使用
ハーセプチンが機械の運転や使用に影響を与えるかどうかは不明です。ただし、悪寒や発熱などの症状が出た場合は、これらの症状が消えるまで運転したり、機械を操作したりしないでください。
投与量と使用方法ハーセプチンの使用方法:投与量
治療を開始する前に、医師が腫瘍内のHER2の量を測定します。 HER2レベルが上昇している患者のみがハーセプチンで治療されます。ハーセプチンは、医師または看護師のみが投与する必要があります。あなたの医者はあなたにぴったりの投与量と治療スケジュールを処方します。ハーセプチンの投与量はあなたの体重に依存します。
ハーセプチンには2つの異なるタイプ(製剤)があります:
- 1つは静脈への注入(静脈内注入)によって与えられます
- もう1つは、皮下注射(皮下注射)によって行われます。
製品ラベルをチェックして、医師が処方した正しい製剤が投与されていることを確認することが重要です。ハーセプチンの静脈内製剤は皮下投与を目的としておらず、静脈内注射によってのみ投与する必要があります。
ハーセプチンの静脈内製剤は、「静脈内注入(「点滴」)として静脈内に直接投与されます。治療の初回投与は90分間にわたって行われ、投与中に医療専門家によって観察されます。副作用。最初の投与が十分に許容される場合、その後の投与は30分間にわたって行われる場合があります(セクション2「警告と注意事項」を参照)。受ける注入の回数は、治療に対する反応によって異なります。医師はこれについて彼女と話し合ってください。
早期乳がん、転移性乳がん、転移性胃がんの患者さんには、ハーセプチンを3週間ごとに投与します。ハーセプチンは、転移性乳がんの治療のために週に1回投与することもできます。
投薬ミスを回避するために、バイアルのラベルをチェックして、準備および投与されている薬剤がトラスツズマブエムタンシンではなくハーセプチン(トラスツズマブ)であることを確認することが重要です。
過剰摂取ハーセプチンを過剰摂取した場合の対処方法
ハーセプチンの過剰摂取に起因する既知の影響はありません。
ハーセプチンの使用をやめた場合
最初に医師に相談せずにこの薬の服用をやめないでください。すべての服用は毎週または3週間ごとに適切な時間に服用する必要があります(服用スケジュールに応じて)。これは薬が最高の状態で機能するのに役立ちます。
ハーセプチンが体から除去されるまでに最大7か月かかる場合があります。したがって、あなたの医者は治療を終えた後でもあなたの心臓機能を監視し続けることを決定するかもしれません。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師、薬剤師、または看護師に尋ねてください
副作用ハーセプチンの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、ハーセプチンは副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。これらの副作用のいくつかは深刻な場合があり、入院が必要になる場合があります。
悪寒、発熱、その他のインフルエンザ様症状などの反応は、ハーセプチン注入中に発生する可能性があります。これらの影響は非常に一般的です(10人に1人以上に影響する可能性があります)。その他の注入関連症状は、吐き気、嘔吐、痛み、筋肉の増加です。緊張と震え、頭痛、めまい、呼吸困難、発熱、高血圧または低血圧、心調律障害(鼓動、速いまたは不規則な心拍)、顔または唇の腫れ、皮膚の発疹および疲労感。これらの症状のいくつかは重篤である可能性があり、一部の患者は死亡しています(セクション2「警告と注意」を参照)。
これらの影響は主に、最初の静脈内注入(静脈への「点滴」)と注入開始後の最初の数時間に発生します。それらは一般的に一時的なものです。点滴中、最初の点滴開始後少なくとも6時間、他の点滴開始後2時間は医療専門家によって監視されます。反応が見られる場合は、点滴が遅くなるか停止され、投与される場合があります。望ましくない影響を打ち消すための治療。症状が改善した後も注入を続けることができます。
時折、注入を開始してから6時間以上後に症状が始まります。これが発生した場合は、すぐに医師に連絡してください。場合によっては、症状が改善し、後で悪化することがあります。
その他の副作用は、点滴に関連するだけでなく、ハーセプチンによる治療中いつでも発生する可能性があります。心臓の問題は、治療中および治療終了後に発生することがあり、深刻な場合があります。これには、血液の衰弱が含まれます。心不全、心臓の内壁の炎症(腫れ、発赤、熱、痛み)、心臓のリズムの乱れにつながります。これにより、次のような症状が発生する可能性があります。
- 息切れ(夜でも)、
- 咳、
- 脚や腕の体液貯留(腫れ)、
- 動悸(速いまたは不規則な心拍)。
医師は治療中、定期的に心臓を監視しますが、上記の症状のいずれかに気付いた場合は、すぐに医師に相談してください。
ハーセプチン治療を終了したときに上記の症状のいずれかが発生した場合は、医師の診察を受け、以前のハーセプチン治療について医師に知らせてください。
ハーセプチンの非常に一般的な副作用(10人に1人以上に影響を与える可能性があります):
- 感染症
- 下痢
- 便秘
- 胸のやけど(消化不良)
- 弱点
- 皮膚の発疹
- 胸痛
- 腹痛
- 関節痛
- 発熱に関連することがある赤血球と白血球(感染症との闘いに役立つ)の数が少ない
- 筋肉痛
- 結膜炎
- 過度の涙
- 鼻血
- 鼻水の垂れている鼻
- 脱毛
- 身震い
- ほてり
- めまい
- 爪の問題
- 減量
- 食欲減少
- 眠れない(不眠症)
- 味の変化
- 血小板数が少ない
- 指やつま先のしびれやうずき
- 口や喉の発赤、腫れ、水ぶくれ
- 手や足の痛み、腫れ、発赤、しびれ
ハーセプチンの一般的な副作用(10人に1人まで影響を受ける可能性があります):
- アレルギー反応
- 口と皮膚の乾燥
- 喉の感染症
- ドライアイ
- 膀胱と皮膚の感染症
- 発汗
- 帯状疱疹
- 倦怠感と倦怠感
- 副鼻腔炎
- 心配していた
- 膵臓または肝臓の炎症
- うつ
- 腎臓障害
- 思考の変化
- 筋緊張または緊張の増加(筋緊張亢進)
- 喘息
- 腕や脚の痛み
- 肺障害
- かゆみを伴う発疹
- 腰痛
- 眠気
- 首の痛み
- あざ
- 骨の痛み
- 痔核
- にきび
- かゆみ
- 足がつる
ハーセプチンのまれな副作用は、100人に1人まで影響を与える可能性があります。
- 難聴
- 膨疹を伴う発疹
ハーセプチンのまれな副作用:1000人に1人まで影響を与える可能性があります:
- 弱点
- 黄疸
- 炎症/肺の瘢痕
ハーセプチンの使用で報告された他の副作用:頻度は利用可能なデータから推定することはできません:
- 血液凝固の異常または変化
- アナフィラキシー反応
- 高レベルのカリウム
- 脳の腫れ
- 目の後ろの腫れや出血
- 心臓の膜の腫れ
- 遅い心拍数
- ショック
- 不整脈
- 呼吸困難
- 呼吸不全
- 肺への体液の急激な蓄積
- 気道の急激な狭窄
- 血中の酸素レベルの異常な低下
- 喉の腫れ
- 横臥時の呼吸困難
- 肝臓の損傷/障害
- 顔、唇、喉の腫れ
- 腎不全子宮内の赤ちゃんの周りの水分レベルの異常な低下
- 子宮内の肺の発達の失敗
- 子宮内の異常な腎臓の発達
発生する副作用のいくつかは、乳がんが原因である可能性があります。ハーセプチンを化学療法と組み合わせて投与する場合、これらの副作用のいくつかは化学療法が原因である可能性もあります。
副作用が出た場合は、医師、薬剤師、看護師にご相談ください。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師、薬剤師、看護師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。また、付録Vに記載されている国の報告システムから直接副作用を報告することもできます。この薬の安全性に関する詳細情報を提供します。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
EXP後のカートンとバイアルのラベルに記載されている有効期限後は、この薬を使用しないでください。有効期限は、その月の最終日を指します。
冷蔵庫(2°C-8°C)で保管してください。
輸液は希釈後すぐに使用してください。投与前に粒子や色の変化に気付いた場合は、ハーセプチンを使用しないでください。
薬は廃水や家庭ごみとして処分しないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
組成および剤形
ハーセプチンに含まれるもの
- 有効成分はトラスツズマブです。各バイアルには150mgのトラスツズマブが含まれており、注射用に7.2mlの水に溶解する必要があります。得られた溶液には約21mg / mlのトラスツズマブが含まれています。
- 他の成分は、L-ヒスチジン塩酸塩、L-ヒスチジン、α二水和物、α-トレハロース、ポリソルベート20です。
ハーセプチンの外観とパックの内容
ハーセプチンは、150mgのトラスツズマブを含むゴム栓で密封されたガラスバイアルで供給される注入用溶液用の濃縮物用の粉末です。粉末は白色から淡黄色の凍結乾燥ペレットです。各パックには、1バイアルの粉末が含まれています。
ソースパッケージリーフレット:AIFA(イタリア医薬品庁)。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA(イタリア医薬品庁)のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
注入用溶液用濃縮液用ハーセプチン150MG粉末
02.0定性的および定量的組成
1つのバイアルには、150 mgのトラスツズマブ(ヒト化IgG1モノクローナル抗体)が含まれています。これは、哺乳動物細胞培養(チャイニーズハムスター卵巣細胞)を懸濁状態で生成し、アフィニティークロマトグラフィーとイオン交換によって精製し、特定のウイルス不活化および除去手順を行います。
ハーセプチン再構成溶液には、21 mg / mlのトラスツズマブが含まれています。
添加剤の完全なリストについては(セクション6.1を参照)。
03.0剤形
注入用溶液用濃縮液用粉末。
白から淡黄色の凍結乾燥粉末。
04.0臨床情報
04.1治療適応
乳癌
転移性乳がん
ハーセプチンは、HER2陽性転移性乳がん(MBC)の成人患者の治療に適応されます。
•転移性疾患に対して少なくとも2つの化学療法レジメンを受けた患者の治療のための単剤療法として。以前に投与された化学療法は、患者がそのような治療に適していない場合を除いて、少なくとも1つのアントラサイクリンと1つのタキサンを含んでいなければなりません。ホルモン受容体陽性の患者は、患者がそのような治療に適していない場合を除いて、ホルモン療法に反応しなかったに違いありません。
•転移性疾患の化学療法を受けておらず、アントラサイクリンによる治療が適応とされていない患者の治療のためのパクリタキセルとの併用。
•転移性疾患の化学療法を受けていない患者の治療のためのドセタキセルとの併用。
•以前にトラスツズマブで治療されていなかったホルモン受容体陽性MBCの閉経後患者の治療におけるアロマターゼ阻害剤との併用。
早期乳がん
ハーセプチンは、HER2陽性の早期乳がん(EBC)の成人患者の治療に適応されます。
•手術後、化学療法(ネオアジュバントまたはアジュバント)および放射線療法(該当する場合)(セクション5.1を参照)
•パクリタキセルまたはドセタキセルと組み合わせたドキソルビシンおよびシクロホスファミドによる補助化学療法後。
•ドセタキセルとカルボプラチンによる補助化学療法との併用。
•局所進行性疾患(炎症性形態を含む)または直径2cmを超える腫瘍におけるネオアジュバント化学療法とその後のアジュバントハーセプチン療法との併用(セクション4.4および5.1を参照)。
ハーセプチンは、腫瘍がHER2の過剰発現または正確で検証済みの試験によって決定されたHER2遺伝子の増幅を示す転移性または早期乳がんの患者にのみ使用する必要があります(セクション4.4および5.1を参照)。
転移性胃がん
カペシタビンまたは5-フルオロウラシルおよびシスプラチンと組み合わせたハーセプチンは、転移性疾患の抗癌治療を受けたことがない、胃の転移性腺癌または胃食道接合部HER2陽性の成人患者の治療に適応されます。
ハーセプチンは、腫瘍にHER2過剰発現があり、IHC2 +の結果として定義され、SISHまたはFISHの結果によって確認されるか、IHC3 +の結果として定義される転移性胃癌(MGC)の患者にのみ投与する必要があります。正確で検証済みの決定方法を使用する必要があります(セクション4.4および5.1を参照)。
04.2投与の形態と方法
HER2発現の測定は、治療開始前に必須です(セクション4.4および5.1を参照)。ハーセプチン治療は、細胞毒性化学療法の投与経験のある医師のみが開始し(セクション4.4を参照)、医療従事者のみが投与する必要があります。 。
薬のラベルをチェックして、正しい製剤(静脈内または皮下固定用量)が処方どおりに患者に投与されていることを確認することが重要です。ハーセプチンの静脈内製剤は皮下投与を目的としておらず、静脈内注入によってのみ投与する必要があります。
MO22982試験では、ハーセプチンの静脈内製剤による治療からハーセプチンの皮下投与への切り替え、およびその逆の切り替えが3週間ごと(q3w)に行われたことが調査されました(セクション4.8を参照)。
薬の間違いを避けるために、バイアルのラベルをチェックして、準備および投与している薬がカドサイラ(トラスツズマブエムタンシン)ではなくハーセプチン(トラスツズマブ)であることを確認することが重要です。
投与量
転移性乳がん
3週間ごとの投与
推奨される開始負荷用量は8mg / kg体重です。 3週間間隔で推奨される維持量は6mg / kg体重で、負荷量の3週間後に開始します。
毎週の管理
ハーセプチンの推奨される開始負荷用量は4mg / kg体重です。ハーセプチンの推奨される週ごとの維持量は、負荷量の1週間後に開始して、2 mg / kg体重です。
パクリタキセルまたはドセタキセルと組み合わせた投与
重要な研究(H0648g、M77001)では、パクリタキセルまたはドセタキセルは、ハーセプチンの最初の投与の翌日に投与され(投与量については、パクリタキセルまたはドセタキセルの製品特性の要約(SmPC)を参照)、以前の場合はその後のハーセプチン投与の直後に投与されましたハーセプチンの投与量は忍容性が良好でした。
アロマターゼ阻害剤との併用投与
重要な研究(BO16216)では、ハーセプチンとアナストロゾールは1日目から投与されました。ハーセプチンとアナストロゾールの投与のタイミングに制限はありませんでした(投与量については、アナストロゾールまたは他のアロマターゼ阻害剤についてSmPCを参照してください)。
早期乳がん
3週間ごとおよび毎週の投与
週に3回投与する場合、ハーセプチンの推奨される初期負荷量は8 mg / kg体重です。ハーセプチンの3週間間隔での推奨維持量は、負荷量の3週間後に開始して6 mg / kg体重です。
ドキソルビシンとシクロホスファミドによる化学療法後のパクリタキセルとの併用投与(初回投与量4mg / kg、続いて週1回2mg / kg)。
併用化学療法の用量についてはセクション5.1を参照してください。
転移性胃がん
3週間ごとの投与
推奨される開始負荷用量は8mg / kg体重です。 3週間間隔で推奨される維持量は6mg / kg体重で、負荷量の3週間後に開始します。
転移性および早期乳がんおよび転移性胃がん
治療期間
転移性乳がんまたは転移性胃がんの患者は、疾患が進行するまでハーセプチンで治療する必要があります。早期乳がんの患者は、ハーセプチンで1年間、または再発が発生するまでのいずれか早い方で治療する必要があります。EBCでの治療を1年以上延長することはお勧めしません(セクション5.1を参照)。
投与量の削減
臨床試験では、ハーセプチンの減量は行われませんでした。患者は、化学療法によって誘発される可逆的な骨髄抑制の期間中、ハーセプチン療法を継続することができますが、好中球減少症に関連する合併症については、この期間中は注意深く監視する必要があります。パクリタキセル、ドセタキセル、またはアロマターゼ阻害剤のSmPCを参照して、投与量を減らしたり遅らせたりしてください。
左心室駆出率(LVEF)の割合がベースラインから10ポイント以上減少し、50%を下回った場合は、投薬を一時停止し、約3週間以内にLVEF評価を繰り返す必要があります。LVEFがさらに改善または低下しない場合、または症候性うっ血性心不全(CHF)が発症した場合は、個々の患者の利益がリスクを上回らない限り、ハーセプチンの中止を真剣に検討する必要があります。これらすべての患者は、心臓専門医によって評価され、長期にわたってフォローアップされる必要があります。
逃した用量
患者がハーセプチンの投与を1週間以内に逃した場合は、ハーセプチンの通常の維持量(毎週:2 mg / kg、3週間ごと:6 mg / kg)をできるだけ早く投与する必要があります。次のスケジュールされたサイクルを待たないでください。その後のハーセプチンの維持量は、それぞれの投与計画に応じて、7日または21日後に毎週または3週間ごとに投与する必要があります。
患者がハーセプチンの投与を1週間以上逃した場合、ハーセプチンの新しい負荷投与量は、約90分(毎週の投与:4 mg / kg、3週間ごとの投与:8 mg / kg)ですぐに与えられるべきです。可能。ハーセプチンのその後の維持用量(毎週の投与:2mg / kg、3週間ごとの投与:それぞれ6mg / kg)は、それぞれの投与計画に応じて、7日または21日後に投与する必要があります:毎週または3週間ごと。
特定の集団
薬物動態研究は、高齢者集団および腎機能障害または肝機能障害のある被験者では実施されていません。集団薬物動態分析では、年齢と腎機能障害はトラスツズマブの利用可能性を変化させませんでした。
小児人口
小児集団におけるハーセプチンの特定の使用の兆候はありません。
投与方法
ハーセプチンの負荷量は、90分の静脈内注入として投与する必要があります。静脈内注射または静脈内ボーラスとして投与しないでください。ハーセプチンの静脈内注入は、アナフィラキシーを管理するための訓練を受けた医療専門家が緊急機器の存在下で投与する必要があります。患者は、最初の注入の開始後少なくとも6時間、およびその後の注入の開始後2時間、発熱や悪寒などの症状またはその他の注入関連の症状について観察する必要があります(セクション4.4および4.8を参照)。注入を停止するか、速度を遅くすることによって制御されます。症状が緩和されたら、注入を再開できます。
最初の負荷用量が十分に許容される場合、その後の用量は30分の注入として投与することができます。
投与前のハーセプチン静脈内製剤の再構成に関する指示については、セクション6.6を参照してください。
04.3禁忌
•トラスツズマブ、マウスタンパク質、またはセクション6.1に記載されている添加剤のいずれかに対する既知の過敏症。
•進行した悪性腫瘍の合併症による安静時の重度の呼吸困難のある患者、または酸素補給療法を必要とする患者。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
生物学的製剤のトレーサビリティを向上させるために、投与された製品の商品名とバッチ番号を患者の医療記録に明確に記録(または宣言)する必要があります。
HER2の検査は、分析手順の適切な検証を保証できる専門の研究所で実施する必要があります(セクション5.1を参照)。
現在、補助療法のためにハーセプチンに以前に曝露された患者の再治療に関する臨床試験からのデータはありません。
心機能障害
一般的な考慮事項
ハーセプチンで治療された患者は、CHFを発症するリスクが高くなります( ニューヨーク心臓協会 [NYHA])または無症候性の心機能障害。これらのイベントは、特にアントラサイクリン(ドキソルビシンまたはエピルビシン)による化学療法後に、ハーセプチン単独またはパクリタキセルまたはドセタキセルとの併用療法で治療された患者で観察されています。これらは中等度から重度の強度であり、死亡に関連しています(4.8項を参照)。さらに、心臓のリスクが高い患者を治療する場合は、特に注意が必要です。高血圧、確認された冠状動脈疾患、CHF、左心室駆出率(LVEF)老年。
ハーセプチン治療のすべての候補者、特に以前にアントラサイクリンおよびシクロホスファミド(AC)治療を受けた患者は、病歴および身体検査、心電図(ECG)、心エコー図、および/またはマルチゲートアクイジションスキャン(MUGA)を含むベースライン心臓状態評価を受ける必要があります。またはMRI。モニタリングは、心機能障害を発症している患者を特定するのに役立ちます。最初の方法で行われる心機能の評価は、治療中は3か月ごとに、治療中止後は6か月ごとに、ハーセプチンの最後の投与後24か月まで繰り返す必要があります。
入手可能なすべてのデータの母集団薬物動態分析(セクション5.2を参照)に基づくと、トラスツズマブはハーセプチンを中止した後、最大7か月間循環中に留まる可能性があります。ハーセプチン治療の終了後にアントラサイクリンを投与されている患者は、心機能障害のリスクが高い可能性があります。可能であれば、医師はハーセプチンを中止してから最大7か月間、アントラサイクリン療法を避ける必要があります。アントラサイクリンを使用する場合は、患者の心臓機能を注意深く監視する必要があります。
最初のスクリーニング後に心臓の問題を経験した患者では、正式な心臓病の評価を検討する必要があります。心臓機能は、すべての患者の治療中(たとえば、12週間ごと)に監視する必要があります。モニタリングは、心機能障害を発症した患者の特定に役立ちます。無症候性の心機能障害を発症した患者は、より頻繁なモニタリング(例えば、6〜8週間ごと)の恩恵を受ける可能性があります。左心室機能の継続的な低下を報告しているが無症候性のままである患者の場合、ハーセプチン療法の臨床的利益が観察されない場合、医師は治療の中止を検討する必要があります。
心機能障害を経験している患者におけるハーセプチンの継続または再開の安全性は、前向き研究では調査されていません。LVEFがベースラインから10ポイント以上減少し、50%を下回った場合、投与を一時停止し、約3週間以内にLVEFを再度評価する必要があります。個々の患者の利益がリスクを上回ると考えられない限り、ハーセプチンの中止は真剣に検討されるべきです。これらの患者は心臓専門医によって評価され、長期にわたってフォローアップされるべきです。
ハーセプチンによる治療中に症候性心不全が発生した場合は、CHFの標準的な薬物療法で治療する必要があります。重要な研究でCHFまたは無症候性心機能障害を発症したほとんどの患者は、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬またはアンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)とベータ遮断薬による標準治療で改善しました心臓症状とハーセプチンに関連する臨床的利益の証拠を持つほとんどの患者治療は、さらなる心臓の臨床的事象なしに治療を継続した。
転移性乳がん
ハーセプチンは、MBCとの関連でアントラサイクリンと併用して投与すべきではありません。
以前にアントラサイクリンを投与されたMBC患者も、ハーセプチン治療による心機能障害のリスクがありますが、このリスクはハーセプチンとアントラサイクリンの併用よりも低くなります。
早期乳がん
EBCの患者の場合、最初の方法で実施される心臓評価は、治療中は3か月ごと、治療停止後は6か月ごと、最後のハーセプチン投与後24か月まで繰り返す必要があります。アントラサイクリンベースの化学療法を受けている患者には、追加のモニタリングが推奨されます。これは、最後のハーセプチン投与後最大5年間、またはLVEFの継続的な低下が観察される場合はそれ以上、毎年行う必要があります。
心筋梗塞(MI)、治療を必要とする狭心症、以前または現在のCHF(NYHAクラスII-IV)、LVEF心筋症、治療を必要とする心不整脈、臨床的に関連する弁心疾患、低高血圧制御(高血圧制御)の病歴のある患者適切な標準治療により)および血行動態的に有意な心膜滲出液は、ハーセプチンを用いたアジュバントおよびネオアジュバントEBC治療の極めて重要な研究から除外されました。したがって、これらの患者には治療を推奨することはできません。
補助療法
ハーセプチンは、補助療法との関連でアントラサイクリンと併用して投与すべきではありません。
ドセタキセルおよび非アントラサイクリンカルボプラチンレジメンによる投与と比較して、アントラサイクリンベースの化学療法後にハーセプチンを投与した場合、症候性および無症候性の心臓イベントの発生率の増加が観察され、ハーセプチンをタキサンと同時に投与した場合により顕著でした。タキサンに順次投与した場合よりも。使用したレジメンに関係なく、ほとんどの症候性心臓イベントは最初の18か月以内に発生しました。 ファローアップ 中央値5。5年(BCIRG006)は、アントラサイクリン療法後にタキサンを併用してハーセプチンを投与された患者で、約1と比較して最大2.37%の症候性心臓イベントまたはLVEFの累積率の持続的な増加が観察されました。武器(アントラサイクリンとシクロホスファミド、続いてタキサンとタキサン、カルボプラチンとハーセプチン)。
補助療法の設定で実施された4つの大規模な研究では、次のような心臓の危険因子が特定されています:高齢(> 50歳)、低LVEF(降圧薬。補助化学療法の完了後にハーセプチンで治療された患者では、心機能障害のリスクはハーセプチン療法の開始前に投与されたアントラサイクリンのより高い累積投与量および25kg / m2を超える体重指数(BMI)。
ネオアジュバント-アジュバント治療
ネオアジュバントアジュバント治療の候補であるEBC患者では、ハーセプチンは、化学療法を受けていない患者にのみアントラサイクリンと併用し、低用量のアントラサイクリンレジメン、すなわちドキソルビシン180 mg / m2またはエピルビシン360mg / m2の最大累積用量のみを併用して投与する必要があります。
患者がネオアジュバント設定で低用量アントラサイクリンとハーセプチンのフルコースと同時に治療された場合、手術後にそれ以上の細胞毒性化学療法を行うべきではありません。他の状況では、追加の細胞毒性化学療法の必要性についての決定は、個々の要因に従ってなされなければなりません。
現在まで、低用量のアントラサイクリンレジメンとトラスツズマブの併用投与の経験は、2つの研究(MO16432およびBO22227)に限定されています。
重要な研究MO16432では、ハーセプチンは、ドキソルビシンの3つのコース(累積用量180 mg / m2)を含むネオアジュバント化学療法と同時に投与されました。
症候性心機能障害の発生率は、ハーセプチン含有群で1.7%でした。
極めて重要な研究BO22227は、PKと有効性の主要評価項目(投与前のサイクル8トラスツズマブの谷、および根治手術でのpCR率、それぞれ)(ハーセプチン皮下製剤のSmPCのセクション5.1を参照)。重要な研究BO22227では、ハーセプチンは4コースのエピルビシン(累積用量300 mg / m2)を含むネオアジュバント化学療法と同時に投与されました。追跡期間中央値40か月で、うっ血性心不全の発生率は静脈内ハーセプチン群で0.0%でした。
65歳以上の患者の臨床経験は限られています。
注入関連の反応、および過敏症
呼吸困難、低血圧、喘鳴、高血圧、気管支痙攣、上室性頻脈性不整脈、酸素飽和度の低下、アナフィラキシー、呼吸困難、蕁麻疹、血管浮腫など、ハーセプチン注入に関連する重篤な副作用が報告されています(セクション4.8を参照)。前投薬は、そのようなイベントのリスクを減らすために使用することができます。これらのイベントのほとんどは、最初の注入開始中または開始から2.5時間以内に発生します。注入反応がある場合は、ハーセプチン注入を停止するか、注入速度を遅くし、観察されたすべての症状が解消するまで患者を監視する必要があります(セクション4.2を参照)。 )これらの症状は、メペリジンやパラセタモールなどの鎮痛剤/抗発熱剤、またはジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン剤で治療できます。ほとんどの患者は症状の解消を経験しています。症状はその後さらにハーセプチン注入を受けます。深刻な反応は、酸素、ベータアゴニスト、コルチコステロイドなどの支持療法。まれに、これらの反応が臨床経過に関連して致命的な結果をもたらすことがあります。進行した腫瘍と併存疾患の合併症のために安静時に呼吸困難を経験する患者は、より大きなリスクで注入に対する致命的な反応を経験するためにより高い。したがって、これらの患者はハーセプチンで治療されるべきではありません(セクション4.3を参照)。
初期の改善とそれに続く臨床的悪化および急速な臨床的悪化を伴う遅延反応も報告されている。点滴後数時間から最大1週間で死亡します。ごくまれに、ハーセプチン点滴開始後6時間以上経過すると、点滴反応や肺症状が現れます。その可能性について患者に警告する必要があります。発症が遅れているため、これが発生した場合は医師に連絡するように指示する必要があります。
肺のイベント
市販後の設定でハーセプチンを使用すると、重度の肺イベントが報告されています(セクション4.8を参照)。これらのイベントは時折致命的です。肺浸潤、急性呼吸窮迫症候群、肺炎などの間質性肺疾患の症例も報告されています。間質性肺疾患に関連するリスク要因には、タキサン、ゲムシタビン、ビノレルビン、放射線療法などの他の抗腫瘍治療との事前または併用療法が含まれますが、これらの関連性はすでに知られています。 。これらのイベントは、注入反応のコンテキストで発生するか、発症が遅れる可能性があります。進行した腫瘍と併存疾患の合併症のために安静時に呼吸困難を経験する患者は、イベントを経験するリスクが高い可能性があります。これらの患者したがって、ntiはハーセプチンで治療すべきではありません(セクション4.3を参照)。肺の炎症がある場合、特にタキサンを併用して治療されている患者では注意が必要です。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
正式な薬物相互作用の研究は行われていません。臨床試験では、ハーセプチンと同時投与された医薬品との間に臨床的に有意な相互作用は観察されませんでした。
他の抗腫瘍薬の薬物動態に対するトラスツズマブの効果
HER2陽性転移性乳がんの女性を対象としたBO15935およびM77004試験の薬物動態データは、パクリタキセルおよびドキソルビシン(およびそれらの主要代謝物である6-αヒドロキシル-パクリタキセル、POH、およびドキソルビシン、DOL)への曝露がトラスツズマブの存在によって変化しなかったことを示唆しました。 (IV負荷用量8 mg / kgまたは4m / kg、続いてそれぞれ6 mg / kgq3wまたは2mg / kg q1w IV)。
ただし、トラスツズマブはドキソルビシンの代謝物(7-デオキシ-13ジヒドロ-ドキソルビシン、D7D)の総曝露量を増加させる可能性があります。D7Dの生物活性とこの代謝物の増加の臨床効果は不明でした。
HER2陽性転移性乳がんの日本人女性を対象に実施された、ハーセプチン(IV負荷用量4 mg / kgおよびIV2 mg / kg毎週)およびドセタキセル(60 mg / m2 IV)の単群研究JP16003のデータは、ハーセプチンの投与は、ドセタキセルの単回投与の薬物動態に影響を与えませんでした。 JP19959は、ハーセプチンの有無にかかわらず投与されたカペシタビンとシスプラチンの薬物動態プロファイルを研究するために、進行胃癌の日本人男性および女性患者で実施された研究BO18255(ToGA)のサブスタディです。このサブスタディの結果は、カペシタビンの生物活性代謝物(例:5-FU)への曝露が、シスプラチン単剤療法またはシスプラチンとハーセプチンの併用によって変化しなかったことを示唆しています。ただし、カペシタビン自体は、ハーセプチンと組み合わせると、より高い濃度とより長い半減期を示しました。データはまた、シスプラチンの薬物動態が、カペシタビンまたはカペシタビンをハーセプチンと組み合わせて併用することによって変化しなかったことを示唆している。
転移性または局所進行性の手術不能なHER2陽性乳がん患者を対象としたH4613g / GO01305試験の薬物動態データは、トラスツズマブがカルボプラチンの薬物動態に影響を与えなかったことを示唆しています。
トラスツズマブの薬物動態に対する抗腫瘍薬の効果
ハーセプチン単剤療法(4 mg / kg負荷用量/ 2 mg / kg q1w IV)後のトラスツズマブのシミュレートされた血清濃度とHER2陽性転移性乳がんの日本人女性で観察された血清濃度(JP16003試験)を比較すると、ドセタキセルの併用投与は効果がなかったことが示されましたトラスツズマブの薬物動態に関する研究。
患者がハーセプチンとパクリタキセルの併用治療を受けた2つの第II相試験(BO15935およびM77004)と1つの第III相試験(H0648g)、およびハーセプチンが単剤療法として投与された2つの第II相試験(W016229およびMO16982)は、HER2陽性の転移性乳がんの女性において、トラスツズマブの個々の血清トラフ濃度と平均血清トラフ濃度が研究内および研究間で異なることを示していますが、トラスツズマブの薬物動態に対するパクリタキセルの併用投与の効果は不明です。 HER2陽性の転移性乳がんの女性がハーセプチン、パクリタキセル、ドキソルビシンの併用治療を受けたM77004試験のトラスツズマブ薬物動態データと、ハーセプチンを単独(H0649g)またはアントラサイクリンとの併用で投与した試験のトラスツズマブ薬物動態データの比較シクロホスファミドまたはパクリタキセル(研究H0648g)は、ドキソルビシンおよびパクリタキセルがトラスツズマブの薬物動態に影響を及ぼさないことを示唆しました。
研究H4613g / GO01305からの薬物動態データは、カルボプラチンがトラスツズマブの薬物動態に影響を及ぼさなかったことを示唆しました。
アナストロゾールの同時投与は、トラスツズマブの薬物動態に影響を与えたようには見えません。
04.6妊娠と授乳
出産可能年齢の女性
出産の可能性のある女性は、ハーセプチンによる治療中および治療終了後7か月間、効果的な避妊を使用する必要があることを知らされるべきです(セクション5.2を参照)。
妊娠
サルで生殖試験を実施した cynomolgus ハーセプチン静脈内製剤の週1回のヒト維持用量の最大25倍の用量で、出産障害または胎児への危害の証拠は見られませんでした。トラスツズマブの胎盤移行は、発達期間中に観察されました。胎児初期(妊娠20〜50日目) )および後期(妊娠120〜150日)ハーセプチンが生殖能力に影響を与えるかどうかは不明です。動物の生殖研究は必ずしも男性の影響を予測するわけではないため、母親に潜在的な利益がない限り、ハーセプチンは妊娠中に避ける必要があります胎児への潜在的なリスクを上回ります。
ハーセプチンで治療された妊婦において、羊水過少症に関連する腎発達および/または機能障害の市販後報告があり、一部は致命的な胎児肺形成不全に関連しています。妊娠した場合、女性は胎児に害を及ぼす可能性があることを知らされるべきです。妊娠中の女性がハーセプチンで治療されている場合、またはハーセプチンによる治療中または薬の最後の投与後7か月以内に妊娠が発生した場合は、学際的なチームによる綿密なモニタリングが望ましいです。
えさの時間
サルでの研究 Cynomolgus 授乳中、2 mg / kgのハーセプチン静脈内製剤の1週間のヒト維持用量の25倍の用量で、トラスツズマブがミルクに分泌されることが示されました。新生児サル血清中のトラスツズマブの存在は、出生から生後1か月までの成長または発達に対する悪影響とは関連していませんでした。トラスツズマブがヒトの母乳に分泌されるかどうかは不明です。ヒトIgG1はヒトの母乳に分泌され、新生児への危害の潜在的なリスクは不明であるため、女性はハーセプチン療法中および最後の投与後7か月間は母乳で育てるべきではありません。
受胎能力
出生率データはありません。
04.7機械の運転および使用能力への影響
ハーセプチンは、機械を運転して使用する能力にまったくまたは無視できる影響を及ぼします。ただし、輸液関連の症状(セクション4.4を参照)を発症した患者は、症状が解消するまで機械を運転したり操作したりしないようにアドバイスする必要があります。
04.8望ましくない影響
安全性プロファイルの要約
ハーセプチン(静脈内製剤および皮下製剤)の使用でこれまでに報告された最も深刻なおよび/または一般的な副作用には、心機能障害、注入反応、血液毒性(特に好中球減少症)、感染症および肺の副作用が含まれます。
副作用の表形式のリスト
このセクションでは、次の頻度カテゴリが使用されています:非常に一般的(≥1/ 10)、一般的(≥1/ 100、
表1は、重要な臨床試験および市販後の設定において、ハーセプチンの静脈内投与を単独で、または化学療法と組み合わせて使用した場合に報告された副作用を示しています。
含まれているすべての用語は、極めて重要な臨床研究で観察された最高の割合を指します。
表1:重要な臨床試験(N = 8386)および市販後の期間に静脈内ハーセプチン単独または化学療法との併用で報告された望ましくない影響
+致命的な結果に関連して報告された副作用を示します。
1主に輸液関連反応に関連して報告された副作用を示します。これらについて特定の割合はありません。
*タキサンと組み合わせたアントラサイクリンによる治療後の併用療法で観察されました。
特定の副作用の説明
心機能障害
うっ血性心不全(NYHAクラスII-IV)は、ハーセプチンの使用に関連する一般的な副作用であり、致命的な結果に関連しています(セクション4.4を参照)。ハーセプチンで治療された患者では、呼吸困難、起座呼吸、咳の増加、肺水腫、s3ギャロップ、心室駆出率の低下などの心機能障害の兆候と症状が観察されています(セクション4.4を参照)。
化学療法と組み合わせて投与されたアジュバントとしてハーセプチンを用いた3つの重要な臨床試験では、グレード3/4の心機能障害(特に症候性うっ血性心不全)の発生率は、化学療法のみを受けた患者(例:ハーセプチンを受けていない患者)と患者で類似していたタキサンの後にハーセプチンを順次投与(0.3-0.4%)。最も高い割合は、タキサンとハーセプチンを併用して投与された患者で観察された(2.0%)。ネオアジュバント設定でのハーセプチンと低用量アントラサイクリンレジメンの併用投与の経験は限られている(を参照)。セクション4.4)。
補助化学療法の完了後にハーセプチンを投与した場合、追跡期間中央値12か月後、治療群の患者の0.6%で1年間NYHAクラスIII-IV心不全が観察されました。追跡期間中央値8年後のBO16348試験では、ハーセプチン1年群における重度のCHF(NYHAクラスIIIおよびIV)の発生率は0.8%であり、左心室機能障害の発生率は軽度の症候性であり、無症候性は4.6%でした。 。
CHFの重度の可逆性は、ハーセプチンで治療された患者の71.4%で観察されました(イベント後の少なくとも2つの連続したLVEF値のシーケンスとして定義されます)。可逆性は、軽度の症候性および無症候性の患者の79.5%で実証されました左心不全関連イベントの約17%は、ハーセプチン治療の完了後に発生しました。
ハーセプチン静脈内製剤による転移性疾患の治療に関する極めて重要な研究では、パクリタキセル単独の場合は1%〜4%であったのに対し、パクリタキセルと組み合わせて投与した場合の心機能障害の発生率は9%〜12%の間で変動しました。単剤療法では、その割合は6%〜9%でした。心機能障害の発生率が最も高かったのは、アントラサイクリン/シクロホスファミドを併用してハーセプチンを投与された患者(27%)であり、アントラサイクリン/シクロホスファミド単独の患者(7%〜10%)よりも有意に高かった。心機能の前向きモニタリングを伴うその後の臨床研究では、症候性うっ血性心不全の発生率は、ドセタキセル単剤療法で治療された患者の0%と比較して、ハーセプチンとドセタキセルで治療された患者で2.2%であることがわかりました。 )これらの臨床試験で心機能障害を発症した人は、うっ血性心不全の標準的な治療を受けた後に改善しました。
点滴反応、アレルギー型反応、過敏症
ハーセプチンで治療された患者の約40%が何らかの形の注入反応を経験すると推定されていますが、ほとんどの注入反応は軽度から中程度の強度(NCI-CTCスコアリングシステム)であり、治療の初期、つまり注入中に発生する傾向があります。 、2および3、その後の注入の頻度が少ない。このような反応には、悪寒、発熱、呼吸困難、低血圧、喘鳴、気管支痙攣、頻脈、酸素飽和度の低下、呼吸困難、発疹、悪心、嘔吐、頭痛などがあります(セクション4.4を参照)。適応症、データ取得の方法、および化学療法または単剤療法と併用したトラスツズマブの投与に応じて。
即時の追加介入を必要とする重度のアナフィラキシー反応は、通常、ハーセプチンの1回目と2回目の注入の両方で発生する可能性があり(セクション4.4を参照)、致命的な結果に関連付けられています。
アナフィラキシー様反応は、孤立した症例で観察されています。
血液毒性
発熱性好中球減少症と白血球減少症は、非常に一般的に観察されるイベントです。一般的に発症する副作用には、貧血、血小板減少症、好中球減少症などがあります。低プロトロンビン血症のエピソードの頻度は不明です。アントラサイクリン療法後にトラスツズマブをドセタキセルと併用すると、好中球減少症のリスクがわずかに増加する可能性があります。
肺のイベント
ハーセプチンの使用に関連して重度の肺副作用が発生し、致命的な結果に関連付けられています。これらには、肺浸潤、急性呼吸窮迫症候群、肺炎、肺炎症、胸水、呼吸窮迫、急性肺が含まれますが、これらに限定されません。浮腫および呼吸不全(セクション4.4を参照)。
欧州のリスク管理計画に準拠したリスク最小化措置の詳細は、特別な警告および使用上の注意(セクション4.4)に示されています。
免疫原性
ネオアジュバント-アジュバントEBC治療の設定では、静脈内ハーセプチンで治療された患者の8.1%(24/296)がトラスツズマブに対する抗体を開発しました(ベースラインでの抗体の存在に関係なく)。トラスツズマブに対する中和抗体は、静脈内ハーセプチンで治療された24人の患者のうち2人のベースライン後の検体で検出されました。
これらの抗体の臨床的関連性は不明です。ただし、薬物動態、有効性(病理学的完全奏効[pCR]によって決定)、および投与関連反応(ARR)の発生によって決定される静脈内ハーセプチンの安全性は、これらの抗体によって損なわれるようには見えませんでした。
胃がんにおけるハーセプチンの免疫原性データはありません。
ハーセプチン静脈内製剤による治療からハーセプチン皮下製剤による治療への切り替え、またはその逆。
研究MO22982は、トラスツズマブの静脈内または皮下投与に対する患者の好みを評価することを主な目的として、ハーセプチン静脈内製剤による治療からハーセプチン皮下製剤による治療への移行を検討しました。この試験では、2アームクロスオーバーデザインを使用して2つのコホート(1つはバイアル内の皮下製剤で治療し、もう1つはデリバリーデバイスを介して皮下製剤で治療)を分析しました。 3週間(iv [サイクル1-4]→sc [サイクル5-8]またはsc [サイクル1-4]→iv [サイクル5-8])。ハーセプチンIV治療未経験の被験者(20.3%)または以前に曝露されたIVハーセプチン(79.7%)IV→scシーケンス(皮下バイアル製剤と皮下投与装置製剤の組み合わせコホート)の場合、(すべてのグレードの)有害事象に関連する割合は、切り替え前(サイクル1〜4)と切り替え後にそれぞれ記述されました。 (サイクル5〜8)53.8%対56.4%;シーケンスsc→ev(scinの組み合わせコホート)バイアルとs.c.配信デバイスを介して)、有害事象(すべてのグレード)の割合は、切り替え前と切り替え後、65.4%対と記載されていました。 48.7%。
切り替え前(サイクル1〜4)、重篤な有害事象、グレード3の有害事象、および有害事象による治療の中止の発症率は低かった(
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。 agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili。
04.9過剰摂取
ヒトの臨床試験では過剰摂取の症例は報告されていません。10mg/ kgを超えるハーセプチンの単回投与は、臨床試験では投与されませんでした。このレベルまで、投与量は十分に許容されました。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ:抗腫瘍剤、モノクローナル抗体、ATCコード:L01XC03
トラスツズマブは、ヒト上皮成長因子受容体2(HER2)に対する組換えヒト化IgG1モノクローナル抗体です。 HER2の過剰発現は、原発性乳がんの20%〜30%で観察されます。免疫組織化学(IHC)およびハイブリダイゼーションによって検出された胃がん(GC)におけるHER2陽性率に関する研究 その場で 蛍光(FISH)またはハイブリダイゼーション その場で 発色性(CISH)は、「HER2陽性にはIHCで6.8%から34.0%、FISHで7.1%から42.6%の範囲で大きなばらつきがある」ことを示しています。研究によると、HER2過剰発現のある乳がん患者は、HER2過剰発現のないがん患者よりも無病生存期間が短いことが示されています。受容体の細胞外ドメイン(ECD、p105)は血流に放出され、血清サンプルで測定されます。
作用機序
トラスツズマブは、「HER2の細胞外ドメインの膜周囲領域であるサブドメインIVに高い親和性と特異性で結合します。トラスツズマブのHER2への結合は、HER2のリガンド非依存性シグナル伝達を阻害し、HER2の活性化メカニズムである細胞外ドメインのタンパク質分解的切断を防ぎます。その結果、トラスツズマブは両方を実証しました 試験管内で 動物では、HER2を過剰発現するヒト腫瘍細胞の増殖を阻害することができます。さらに、トラスツズマブは、細胞媒介性抗体依存性細胞傷害(ADCC)の強力なメディエーターです。 試験管内で トラスツズマブを介したADCCは、HER2を過剰発現しない腫瘍細胞よりもHER2が過剰発現する腫瘍細胞に優先的に作用することが示されています。
HER2過剰発現またはHER2遺伝子増幅の検出
乳がんにおけるHER2過剰発現またはHER2遺伝子増幅の検出
ハーセプチンは、正確で検証済みの検査によって決定された、HER2の過剰発現またはHER2遺伝子の増幅を伴う癌患者にのみ使用する必要があります。 HER2の過剰発現は、固定腫瘍切片の免疫組織化学的(IHC)検査によって検出する必要があります(セクション4.4を参照)。HER2遺伝子の増幅は、ハイブリダイゼーションによって検出する必要があります。 その場で 蛍光(FISH)またはハイブリダイゼーションによる その場で 固定腫瘍切片の発色性(CISH)。 IHCスコアが3+であるか、FISHまたはCISHの結果が陽性である、HER2の顕著な過剰発現を示す患者は、ハーセプチンによる治療の候補者です。
正確で再現性のある結果を保証するために、テストは分析手順の検証を保証できる専門の研究所で実施する必要があります。
IHCタグ付けモデルのスコアリングに推奨されるシステムは、表2に示すシステムです。
表2乳がんのIHCマーキングパターンをスコアリングするための推奨システム
一般に、FISHテストは、17番染色体のコピー数に対する腫瘍細胞あたりのHER2遺伝子のコピー数の比率が2以上の場合、または4コピーを超える場合に陽性と見なされます。 17番染色体が参照として使用されていない場合の腫瘍細胞のHER2遺伝子。
一般に、CISH検査は、癌細胞の50%以上に核あたり5つ以上のHER2遺伝子が存在する場合に陽性と見なされます。
テストの実行と解釈の詳細については、検証済みのFISHおよびCISHテストパックに添付されているリーフレットを参照してください。 HER2検査に関する公式の推奨事項も適用される場合があります。
HER2タンパク質または遺伝子の発現を評価するために使用できるその他の方法については、検証済みの方法の最適なパフォーマンスを保証する研究所のみが分析を実行する必要があります。このような方法は、HER2の過剰発現を示すのに十分なほど明確、正確、正確である必要があり、中程度(レベル2+)と高(レベル3+)のHER2過剰発現を区別できなければなりません。
胃癌におけるHER2過剰発現またはHER2遺伝子増幅の検出
HER2の過剰発現またはHER2遺伝子の増幅を決定するには、正確で検証済みの検査のみを使用する必要があります。最初の検査としてIHCが推奨され、HER2遺伝子増幅の評価も必要な場合は、銀イオンin situハイブリダイゼーション(SISH)またはFISH技術を使用する必要があります。ただし、腫瘍の組織学と形態を並行して評価できるようにするには、SISHテクノロジーをお勧めします。評価手順の検証と正確で再現性のある結果の生成を確実にするために、HER2検査は訓練を受けた要員がいる実験室で実施する必要があります。テストの実施と結果の解釈に関する完全な説明は、HER2評価に使用されるテストに付属の製品情報シートに記載されています。
ToGA試験(BO18255)では、腫瘍がIHC3 +またはFISH陽性であった患者は、HER2陽性と定義されたため、試験に含まれました。臨床試験の結果に基づくと、正の効果は、HER2タンパク質の過剰発現レベルが高い患者に限定されていました。これは、IHCで3+またはIHCで2+と定義され、FISHの結果が陽性でした。
方法論比較研究(研究D008548)では、胃癌患者のHER2遺伝子増幅を測定するためのSISH技術とFISH技術の間に高度な一致(> 95%)が観察されました。
HER2の過剰発現は、固定された腫瘍切片の免疫組織化学的(IHC)検査によって決定する必要があります。HER2遺伝子の増幅は、ハイブリダイゼーションによって検出する必要があります。 その場で、SISHまたはFISHを使用して、固定された腫瘍切片に。
IHCタグ付けモデルのスコアリングに推奨されるシステムは、表3に示すシステムです。
表3胃がんのIHCマーキングパターンをスコアリングするための推奨システム
一般に、SISHまたはFISH検査は、17番染色体のコピー数に対する腫瘍細胞あたりのHER2遺伝子のコピー数の比率が2以上の場合に陽性と見なされます。
臨床効果と安全性
転移性乳がん
ハーセプチンは、HER2の過剰発現と転移性疾患に対する1つまたは複数の以前の化学療法レジメンの失敗を特徴とする腫瘍を有するMBC患者を対象とした臨床試験で単独で使用されました(ハーセプチンのみ)。
ハーセプチンはまた、転移性疾患の化学療法未経験の患者を治療するために、パクリタキセルまたはドセタキセルと組み合わせて使用されてきました。アントラサイクリンベースの補助化学療法で前治療された患者は、ハーセプチンの有無にかかわらず、パクリタキセル(175 mg / m2を3時間の注入として投与)で治療されました。ハーセプチンの有無にかかわらず、ドセタキセル(100 mg / m2を1時間の注入として投与)を使用した極めて重要な研究では、患者の60%が以前にアントラサイクリンベースの補助化学療法を受けていました。患者は、疾患が進行するまでハーセプチンで治療されました。
以前にアントラサイクリン補助療法を受けたことがない患者におけるパクリタキセルと組み合わせたハーセプチンの有効性は研究されていませんが、患者が以前にアントラサイクリンによる補助療法を受けたかどうかに関係なく、ハーセプチンとドセタキセルの組み合わせは有効でした。
HER2過剰発現を分析し、ハーセプチン単剤療法およびハーセプチンとパクリタキセルの極めて重要な臨床試験に参加する患者の適格性を判断するために使用される方法は、乳房腫瘍からの固定物質のHER2免疫組織化学的染色を採用しました。マウスモノクローナル抗体CB11および4D5を使用します。これらの組織はホルマリンで固定されました。臨床研究で使用され、中央研究所で実施されたこのアッセイ法は、0から3+のスケールを使用しました。2+または3+染色で分類された患者が含まれ、0または1+染色の患者は除外されました。 。登録された患者の70%以上が3+の「過剰発現」を持っていました。取得したデータは、HER2(3+)の過剰発現レベルが高い患者で有益な効果が大きかったことを示唆しています。
ハーセプチンの有無にかかわらず、ドセタキセルを用いた極めて重要な研究でHER2陽性を決定するために使用された主要な試験方法は、免疫組織化学でした。少数の患者がハイブリダイゼーションによって試験されました。 その場で 蛍光(FISH)で。この研究では、登録された患者の87%がIHC3 +疾患を特徴とし、95%がIHC3 +および/またはFISH陽性疾患を特徴としていました。
転移性乳がんの毎週の投与
単剤療法と併用試験の有効性の結果を表4にまとめています。
表4単剤療法および併用療法の研究から得られた有効性の結果
TTP =進行までの時間; 「n.a.」評価できなかったか、まだ達成されていないことを示します。
1試験H0649g:IHC3 +患者亜集団
2研究H0648g:IHC3 +患者の亜集団
3研究M77001:治療意図のある集団、24ヶ月での結果
アナストロゾールによるハーセプチン併用療法
ハーセプチンは、MBCを過剰発現するホルモン受容体陽性HER2(例えば、エストロゲン受容体(ER)および/またはプロゲステロン受容体(PR))を有する閉経後の患者の第一選択治療のためにアナストロゾールと組み合わせて研究されてきました。無増悪生存期間は、アナストロゾール単独群と比較して、アナストロゾール群と組み合わせたハーセプチンで2倍になりました(4.8か月対2.4か月)。その他のパラメーターについては、併用療法群で観察された改善は、総奏効(16.5%対6.7%)、臨床的有益性(42.7%対27.9%)、無増悪期間(4、8か月対2.4か月)でした。応答までの時間と応答の持続時間に関して、2つのアームの間に違いはありませんでした。全生存期間の中央値は、併用療法群の患者で4.6か月延長されました。差は統計的に有意ではありませんでしたが、アナストロゾール単独群に登録された患者の半数以上が、疾患の進行後にハーセプチンを含むレジメンで治療されました。
転移性乳がんの3週間ごとの投与
非比較単剤療法および併用療法の研究からの有効性データは、以下の表5に要約されています。
表5単剤療法と併用療法で実施された非比較試験の有効性の結果
TTP =進行までの時間; 「n.a.」評価できなかったか、まだ達成されていないことを示します。
1.研究WO16229:8 mg / kgの負荷用量、続いて3週間ごとに6 mg / kg
2.研究MO16982:負荷用量6 mg / kg /週3回;続いて3週間ごとに6mg / kg
3.BO15935を研究する
4.MO16419を研究する
プログレッションサイト
肝臓の進行速度は、パクリタキセル単独と比較して、ハーセプチンとパクリタキセルの組み合わせで治療された患者で有意に減少しました(21.8%対45.7%; p = 0.004)。ハーセプチンとパクリタキセルで治療された患者の多くは、パクリタキセル単独(12.6%対6.5%; p = 0.377)。
早期乳がん(補助療法)
早期乳がんは、浸潤性の非転移性原発性乳がんとして定義されています。
補助療法との関連でのハーセプチンの使用は、4つの大規模な多施設ランダム化研究で調査されました。
•BO16348試験は、ハーセプチンによる1年および2年の治療と、手術、標準化学療法、および放射線療法(該当する場合)後のHER2陽性EBC患者のみの観察とを比較するように設計されました。ハーセプチンによる1年間の治療とハーセプチンによる2年間の治療との間でも比較が行われた。ハーセプチンの投与を予定している患者には、8 mg / kgの初期負荷用量が与えられ、その後1年または2年間、3週間ごとに6 mg / kgが与えられました。
•プール分析を含むNSAPBB-31およびNCCTGN9831研究は、AC化学療法後にハーセプチン治療とパクリタキセルを併用することの臨床的有用性を評価するために設計されました。さらに、NCCTG N9831研究では、手術後にHER2陽性のEBC患者を対象に、ハーセプチンとAC→Pの化学療法を順次追加することも評価しました。
•研究BCIRG006は、AC化学療法後のハーセプチン治療とドセタキセルまたは手術後のHER2陽性EBC患者におけるドセタキセルとカルボプラチンとの関連を評価するために設計されました。
HERA試験の最初の乳がんは、少なくとも直径1 cmの腫瘍がある場合、陽性の腋窩リンパ節または陰性の腋窩リンパ節を伴う手術可能な原発性浸潤性乳腺がんに限定されていました。
NSAPBB-31およびNCCTGN9831のプール分析では、EBCは、HER2陽性および腋窩リンパ節陽性、またはHER2陽性および腋窩リンパ節陰性でリスクの高い特徴(腫瘍サイズ)として定義される、手術可能な高リスク乳がんの女性に限定されていました。ホルモン状態に関係なく、> 1cmおよびER陰性または腫瘍サイズ> 2cm)。
BCIRG 006試験では、HER2陽性EBCは、リンパ節転移の欠如(pN0)として定義されるリスクの高いリンパ節陽性またはリンパ節陰性の患者と、腫瘍サイズが2 cmを超える、エストロゲン受容体およびプロゲステロン陰性、組織学的および/または核グレード2〜3または年齢
表6は、追跡期間中央値12か月*および8年**後のBO16348試験の有効性の結果をまとめたものです。
表6BO16348試験の有効性の結果
* 1年間のDFSコプライマリエンドポイントと観測値がデフォルトの統計的制限に達しました
**最終分析(観察群からハーセプチンへの患者の52%のクロスオーバーを含む)
*** 12か月の中央値追跡分析の締め切り日以降にランダム化された少数の患者のため、全体的なサンプルの不一致があります。
中間有効性分析の結果は、ハーセプチンを1年間と観察と比較するためのプロトコルの所定の統計的限界を超えました.12か月の追跡期間中央値の後、無病生存期間(DFS)のハザード比(HR)は0.54でした(95%CI 0.44-0.67)これは、2年無病生存率の観点から、ハーセプチン群に有利な7.6パーセントポイント(85、8%対78.2%)の絶対的利益に相当します。
追跡期間中央値8年後、最終分析を行ったところ、ハーセプチンによる1年間の治療は、観察のみと比較して24%のリスク低下と関連していることがわかりました(HR = 0.76、CI 95%0.67〜0.86)これこれは、1年間のハーセプチン治療に有利な6.4パーセントポイントの8年間の無増悪生存率という点で絶対的な利益に相当します。
この最終分析では、ハーセプチン治療を2年間延長しても、1年間の治療に勝る追加の利点は示されませんでした[2年間対1年間のITT集団におけるHR DFS = 0.99(95%CI: 0.87〜1.13)、p値= 0.90およびHROS = 0.98(0.83〜1.15); p値= 0.78]。無症候性の左心室機能障害率は、2年治療群で増加しました(1年治療群の4.6%に対して8.1%)。 1年治療群(16.3%)よりも2年治療群(20.4%)で少なくとも1つのグレード3または4の有害事象があった患者が多かった。
NSAPBB-31およびNCCTGN9831の研究では、AC化学療法に続いて、ハーセプチンがパクリタキセルと組み合わせて投与されました。
ドキソルビシンとシクロホスファミドは、次のように同時に投与されました。
•静脈内プッシュドキソルビシン、60 mg / m2、3週間ごとに4サイクル投与。
•シクロホスファミド静注、600 mg / m2、30分かけて、3週間ごとに4サイクル投与
ハーセプチンと組み合わせたパクリタキセルは、以下のように投与された:
•静脈内パクリタキセル-持続静脈内注入として80mg / m2、週に1回、12週間投与。
また
•静脈内パクリタキセル-連続静脈内注入として175mg / m2、3週間に1回、4サイクル(各サイクルの1日目)投与。
DFS *の最終分析時のNSAPBB-31およびNCCTG9831のプール分析の有効性の結果を表7に要約します。追跡期間の中央値は、AC群の患者で1。8年→Pおよび2.0でした。 AC→PH群の患者の年数。
表7DFSの最終分析時のNSABPB-31およびNCCTG9831のプール分析からの有効性結果の要約*
A:ドキソルビシン; C:シクロホスファミド; P:パクリタキセル; H:トラスツズマブ
*追跡期間の中央値はAC→P群の患者で1。8年、AC→PH群の患者で2。0年です。
** OSのp値は、AC→PHとAC→Pの比較で事前に定義された統計的制限を超えませんでした。
「終点 一次DFS、パクリタキセル化学療法にハーセプチンを追加すると、再発のリスクが52%減少しました。ハザード比は、3年での無病生存率が11.8%(87.2%対75.4)であるという点で、絶対的な利益になります。 %)AC→PH(ハーセプチン)アームを支持します。
安全性の更新の時点で、追跡期間中央値3。5〜3。8年後、「DFSの分析により、DFSの最終分析で示された利点の範囲が再確認されました。 クロスオーバー 対照群におけるハーセプチンの投与により、パクリタキセル化学療法にハーセプチンを追加すると、疾患再発のリスクが52%減少しました。パクリタキセル化学療法にハーセプチンを追加すると、疾患再発のリスクも37%減少しました。死亡のリスク。
NSABPB-31とNCCTG9831の研究を組み合わせた分析からの最終的な事前に計画されたOS分析は、707人の死亡時に実施されました(AC→PHグループの追跡期間中央値8。3年)。 AC→P治療で観察されたものと比較して、AC→PH治療はOSの統計的に有意な改善をもたらしました(層別HR = 0.64; 95%CI [0.55-0.74]; p値ログランク
NSABBP-31およびNCCTG9831のプール分析からの最終的なOSの結果は、以下の表8に要約されています。
表8NSABPB-31とNCCTG9831を組み合わせた分析による全生存期間の最終分析
A:ドキソルビシン; C:シクロホスファミド; P:パクリタキセル; H:トラスツズマブ
DFS分析は、NSABBP-31とNCCTGN9831の組み合わせ分析から明らかになった最終OS分析でも実施されました。DFS分析の更新された結果(層別HR = 0.61; 95%CI [0.54 -0.69])は、ハーセプチンによる治療へのAC→Pアームクロスオーバーの患者の24.8%にもかかわらず、DFSの決定的な一次分析で観察されたものと同様のDFSの利点77.2%の無病生存率(95%CI:75.4%-79.1% )AC→PHアームでは8年と推定され、AC→Pアームと比較して絶対的な利益は11、8%でした。
研究BCIRG006ハーセプチンは、ACによる化学療法後(AC→DH)、またはドセタキセルとカルボプラチン(DCarbH)と組み合わせて、ドセタキセルと組み合わせて投与されました。
ドセタキセルは以下のように投与された:
•静脈内ドセタキセル-100mg / m2を1時間の静脈内注入として3週間ごとに4サイクル(最初のドセタキセルサイクルの2日目、その後の各サイクルの1日目)
また
•静脈内ドセタキセル-1時間の静脈内注入として75mg / m2、3週間ごとに6サイクル(最初のサイクルの2日目、その後の各サイクルの1日目)
に続く:
•カルボプラチン-目標AUC = 6 mg / ml / minで、3週間ごとに合計6サイクル繰り返される30〜60分続く静脈内注入として投与
ハーセプチンは、化学療法と組み合わせて週に1回、その後3週間ごとに合計52週間投与されました。
BCIRG 006の有効性の結果は、表9および10にまとめられています。追跡期間の中央値は、AC→D群で2。9年、AC→DHおよびDCarbH群でそれぞれ3。0年でした。
表9研究BCIRG006AC→Dからの有効性分析の要約 対 AC→DH
AC→D =シクロホスファミドと組み合わせたドキソルビシン、続いてドセタキセル。 AC→DH =シクロホスファミドと組み合わせたドキソルビシン、続いてトラスツズマブと組み合わせたドセタキセル。 CI =信頼区間。
表10研究BCIRG006AC→Dからの有効性分析の要約 対 DCarbH
AC→D =シクロホスファミドと組み合わせたドキソルビシン、続いてドセタキセル。 DCarbH =ドセタキセル、カルボプラチンおよびトラスツズマブ; CI =信頼区間
研究BCIRG006で「終点 一次、DFS、ハザード比は、AC→DHアーム(ハーセプチン)と4.6パーセントポイントを支持して、3年の無病生存率に関して5.8パーセントポイント(86.7%対80.9%)の絶対的な利益に変換されます(85.5%対80.9%)AC→DよりもDCarbH(ハーセプチン)アームを支持します。
BCIRG 006試験では、DCarbH(TCH)群の213/1075患者、AC DH(AC TH)群の221/1074患者、AC→D(AC T)群の217/1073患者のカルノフスキーパフォーマンスステータス≤ 90(80または90)。このサブグループの患者では無病生存期間(DFS)の利益は観察されませんでした(ハザード比= 1.16; DCarbH(TCH)対AC群の95%CI [0.73、1.83]。D(AC T);ハザード比0.97; AC DH(AC TH)対AC Dアームの95%CI [0.60、1.55])。
さらに、分析が行われました 事後 表11に要約されているように、DFSと症候性心臓イベントを組み合わせたNSABP B-31 / NCCTG N9831と臨床試験BCIRG006の共同分析(JA)からの探索的データ:
表11分析 事後 NSABP B-31 / NCCTG N9831の共同分析(JA)と臨床試験BCIRG006の結果の調査、DFSと症候性心臓イベントの組み合わせ
A:ドクスロビシン; C:シクロホスファミド; P:パクリタキセル; D:ドセタキセル;炭水化物:カルボプラチン; H:トラスツズマブ
CI =信頼区間
*最終DFS分析時。追跡期間の中央値はAC→P群で1。8年、AC→PH群で2。0年でした。
早期乳がん (ネオアジュバント-アジュバントコンテキスト)
現在まで、補助療法の設定とネオアジュバント/補助療法の設定で化学療法とともに投与されたハーセプチンの有効性を比較した結果はありません。
ネオアジュバント-アジュバント治療との関連で、多施設無作為化臨床試験であるMO16432試験は、アントラサイクリンとタキサンの両方を含むネオアジュバント化学療法とハーセプチンの併用投与、続いてアジュバントとしてのハーセプチンの臨床効果を評価するために設計されました。合計1年間の治療に。この研究では、新たに局所進行(ステージIII)または炎症性EBCと診断された患者を登録しました。 HER2 +腫瘍の患者は、ネオアジュバント化学療法とネオアジュバントアジュバントハーセプチンまたはネオアジュバント化学療法のみを併用するようにランダム化されました。
MO16432試験では、ハーセプチン(8 mg / kgの負荷用量、続いて3週間ごとに6 mg / kgの維持)が、以下のように10コースのネオアジュバント化学療法と同時に投与されました。
•ドキソルビシン60mg / m2およびパクリタキセル150mg / m2、3週間ごとに3サイクル投与、
に続く
•パクリタキセル175mg / m2を3週間ごとに4サイクル投与し、
に続く
•1日目と8日目のCMFを4週間ごとに3サイクル、
手術後、
•アジュバントハーセプチンの追加コース(1年間の治療の完了時)。
MO16432試験の有効性の結果を表12にまとめています。ハーセプチン群の追跡期間中央値は3。8年でした。
表12MO16432試験の有効性の結果
*乳房および腋窩リンパ節に浸潤性癌がないこととして定義されます
3年間の無イベント生存率(65%対52%)の観点から、ハーセプチン群に有利な13パーセントポイントの絶対的利益が推定されました。
転移性胃がん
ハーセプチンは、化学療法と化学療法単独の併用で、無作為化非盲検第III相ToGA試験(BO18255)で試験されました。
化学療法は次のように実施されました:
•カペシタビン-1000mg / m2を1日2回、3週間ごとに14日間、6サイクル(各サイクルの1日目の夜から15日目の朝まで)経口投与
また
•静脈内5-フルオロウラシル-800mg / m2 /日、5日間の連続静脈内注入、3週間ごとに6サイクル(各サイクルの1〜5日目)
2つの薬のそれぞれは以下で投与されました:
•シスプラチン-各サイクルの1日目に投与される6サイクルで3週間ごとに80mg / m2。
BO18225試験の有効性の結果を表13にまとめています。
表13BO18225試験の有効性の結果
FP + H:フルオロピリミジン/シスプラチン+ハーセプチン
FP:フルオロピリミジン/シスプラチン
オッズ比
局所進行性または再発性および/または転移性の手術不能な胃または胃食道接合部のHER2陽性腺癌の治療を受けておらず、治癒的治療の候補者ではない患者が研究に登録されました。 L」終点 プライマリーは全生存期間であり、無作為化の日から何らかの原因による死亡の日までの時間として定義されました。分析の時点で、合計349人の無作為化された患者が死亡しました:対照群の182人の患者(62.8%)と治療群の167人の患者(56.8%)。
事後サブグループ分析は、正の治療効果が高レベルのHER2タンパク質(IHC 2 + / FISH +またはIHC3 +)の腫瘍に限定されることを示しています。高レベルのHER2過剰発現のサブグループの全生存期間の中央値は11.8か月でした。 HR 0.65(95%CI 0.51-0.83)および無進行生存期間は5.5か月対7.6か月、FP群対FP + H群のHR0.64(95%CI 0.51-0.79)でした。全生存期間は、IHC2 + / FISH +群で0.75(95%CI 0.51-1.11)、IHC3 + / FISH +群で0.58(95%CI 0.41-0.81)でした。
ToGA試験(BO18255)で実施された探索的サブグループ分析では、ベースラインECOG PS 2 [HR 0.96(95%CI 0、51-1.79)]、測定不能[ HR 1.78(95%CI 0.87-3.66)]および局所進行[HR 1.20(95%CI 0.29-4.97)]疾患。
小児人口
欧州医薬品庁は、胃がんおよび乳がんの小児集団のすべてのサブセットでハーセプチンを用いた試験結果を提出する義務を解除しました(小児の使用に関する情報についてはセクション4.2を参照)。
05.2薬物動態特性
トラスツズマブの薬物動態は、HER2陽性MBC、EBCまたは進行胃癌(AGC)、または他の癌を有する1,582人の被験者、および健康なボランティアからのプールされたデータを使用した集団薬物動態モデル分析によって、18の第I、II、およびIII試験で評価されました。ハーセプチンが投与されたIV。中央コンパートメントからの平行線形および非線形除去を伴う2コンパートメントモデルを使用して、濃度/時間プロファイルを記述しました。非線形除去のため、総クリアランスは濃度の減少とともに増加しました。トラスツズマブの一定の半減期値を推定することはできません.t1 / 2は、用量範囲にわたって濃度が低下するにつれて減少します(表16を参照)。MBCおよびEBCの患者は、薬物動態パラメーターの値が類似していました[例:クリアランス(CL)、体積コンパートメントの中枢(Vc)および人口予測定常状態曝露(Cmin、CmaxおよびAUC)へ]。線形クリアランスは、MBCで0.136 L /日、EBCで0.112 L /日、AGCで0.176 L /日でした。非線形除去パラメーター値は、最大除去率(Vmax)で8.81 mg /日、8.92 mcg / mLでした。 MBC、EBC、AGCの患者のミカエリスメンテン定数(Km)の場合中央コンパートメントの容積はMBCとEBCの患者で2.62 l、AGCの患者で3.63 lでした。原発腫瘍の形態に加えて、最終集団薬物動態モデルは、体重、血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、およびアルブミンを、トラスツズマブ曝露に影響を与える有意な効果を統計的に共変量として特定しました。ただし、トラスツズマブ曝露に対するこれらの共変量の影響の大きさは、トラスツズマブ濃度に対する臨床的に有意な影響はありそうもないことを示唆していました。
承認された投薬レジメンによって治療されたMBC、EBC、およびAGCの患者について、集団の薬物動態(中央値で5〜95パーセント)から予測された曝露値と、臨床的に適切な濃度(CmaxおよびCmin)での薬物動態パラメーターの値q1w(毎週の投薬)およびq3w(3週間ごとの投薬)を表14(サイクル1)、表15(定常状態)および表16(薬物動態パラメーター)に示します。
表14MBC、EBC、およびAGC患者におけるハーセプチンIVレジメンのサイクル1(中央値5〜95パーセンタイル)での人口予測曝露薬物動態値
表15MBC、EBC、およびAGC患者におけるハーセプチンIVレジメンの人口予測定常状態薬物動態曝露値(5〜95パーセンタイル)
* Cmin、ss-定常状態でのCmin
** Cmax、ss =定常状態でのCmax
***定常状態の90%での時間
表16MBC、EBC、およびAGC患者におけるハーセプチンのIVレジメンの定常状態での母集団予測薬物動態パラメーター値
トラスツズマブウォッシュアウト
トラスツズマブのウォッシュアウト期間は、集団薬物動態モデルを使用して、q1wまたはq3wの静脈内投与後に評価されました。これらのシミュレーションの結果は、患者の少なくとも95%が濃度に達することを示しています
循環する可溶性抗原
患者の1つのサブグループのみの情報を使用した共変量の探索的分析により、HER2-ECD可溶性抗原(SHED)のレベルが高い被験者は、非線形クリアランスが速い(Kmが低い)ことが示唆されました(p SGOT / AST;クリアランスに対する可溶性抗原の影響はSGOT / ASTレベル。
胃がん患者の血清中のHER2受容体(可溶性抗原)の循環細胞外ドメインのレベルに関するデータはありません。
05.3前臨床安全性データ
6か月までの期間の試験では、単回または反復投与に関連する毒性の証拠はなく、催奇形性、女性の繁殖力、または妊娠/胎盤通過の最後の期間の毒性の試験では生殖毒性の証拠はありませんでした。ハーセプチンは遺伝毒性ではありません。製剤の主要な賦形剤の1つであるトレハロースの研究では、毒性は明らかになりませんでした。
ハーセプチンの発がん性を決定するため、または男性の出生性に対するその影響を決定するための長期動物試験は実施されていません。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
L-ヒスチジン塩酸塩
L-ヒスチジン
a、a-トレハロース二水和物
ポリソルベート20
06.2非互換性
この医薬品は、セクション6.6に記載されているもの以外の他の医薬品と混合または希釈してはなりません。
ブドウ糖溶液で希釈しないでください。ブドウ糖溶液はタンパク質の凝集を引き起こします。
06.3有効期間
4年
注射用水で再構成した後、再構成された溶液は、2°Cから8°Cで48時間、物理的および化学的に安定したままです。再構成された溶液の残留物は廃棄する必要があります。
注射用塩化ナトリウム溶液9mg / mL(0.9%)を含むポリ塩化ビニル、ポリエチレン、またはポリプロピレンバッグに注入するハーセプチン溶液は、30°Cを超えない温度で24時間物理的および化学的に安定しています。
微生物学的観点から、再構成された溶液とハーセプチン注入溶液はすぐに使用されるべきです。制御および検証された無菌条件下で行われた場合を除き、製品を再構成および希釈した後は保管しないでください。製品をすぐに使用しない場合、使用中の保管時間と条件はユーザーの責任です。
06.4保管に関する特別な注意事項
冷蔵庫に保管してください(2°C-8°C)
最初に開いた後の保管条件については、セクション6.3および6.6を参照してください。
06.5即時包装の性質および包装の内容
ハーセプチンバイアル:
フッ素フィルムラミネートブチルゴムクロージャーを備えた1つの15mLタイプI透明ガラスバイアルには、150mgのトラスツズマブが含まれています。
各パックには1つのバイアルが含まれています。
06.6使用および取り扱いに関する指示
適切な無菌技術を順守してください。ハーセプチンの各バイアルは、注射用の7.2 mLの滅菌水で再構成されます(付属していません)。再構成に他の溶媒を使用しないでください。これにより、約21 mg / mLのトラスツズマブを含む7.4mLの単回投与溶液が得られます。pHは約6.0です。4%の容量超過により、プログラムされたバイアルからの吸引が保証されます。 150mgの用量。
ハーセプチンは、再構成手順中に注意して取り扱う必要があります。再構成中または再構成された溶液の振とう中に引き起こされる過度の泡立ちは、バイアルから引き出すことができるハーセプチンの量に問題を引き起こす可能性があります。
再構成された溶液は凍結してはなりません。
再構成の手順:
1)滅菌シリンジを使用して、凍結乾燥したハーセプチンが入っているバイアルに注射用の水7.2 mLをゆっくりと注入し、流れを凍結乾燥した物質に向けます。
2)バイアルをゆっくりと回転させて、再構成を容易にします。振らないでください!
再構成中のわずかな泡立ちは珍しいことではありません。バイアルを約5分間直立させます。再構成されると、ハーセプチンは、目に見える粒子のない、透明で無色から淡黄色の溶液の外観を呈します。
必要なソリューションの量を決定します。
•4mgトラスツズマブ/ kg体重の負荷用量、またはその後の2mgトラスツズマブ/ kg体重の週用量に基づく:
•8mgトラスツズマブ/ kg体重の負荷用量、または3週間ごとに6mgトラスツズマブ/ kg体重のその後の用量に基づく:
バイアルから必要な量の溶液を取り出し、250 mLの0.9%塩化ナトリウム溶液が入っている注入バッグに追加します。ブドウ糖を含む溶液は使用しないでください(セクション6.2を参照)。泡立ちを防ぐために、バッグを慎重に逆さにして溶液を混合する必要があります。準備ができたら、すぐに点滴を投与する必要があります。無菌法に従って希釈した場合は、24時間保存できます(30°C未満で保存)。
非経口投与用の溶液は、投与前に粒子や変色がないか視覚的に検査する必要があります。
製品には防腐剤が含まれていないため、ハーセプチンは使い捨てです。未使用の薬やこの薬に由来する廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
ハーセプチンとポリ塩化ビニル、ポリエチレンまたはポリプロピレンのバッグの間に非相溶性は観察されませんでした。
07.0マーケティング承認保持者
ロシュ登録限定
6ファルコンウェイ
シャイアパーク
ウェルウィンガーデンシティ
AL7 1TW
イギリス
08.0マーケティング承認番号
EU / 1/00/145/001
034949014
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日:2000年8月28日
最終更新日:2010年8月28日
10.0本文の改訂日
2015年9月