有効成分:ナタリズマブ
輸液用溶液用TYSABRI300mg濃縮液
なぜタイサブリが使われるのですか?それはなんのためですか?
TYSABRIは多発性硬化症(MS)の治療に使用されます。 MSは脳に炎症を引き起こし、神経細胞に損傷を与えます。TYSABRIは、炎症の原因となる細胞が脳に侵入するのを防ぎ、その結果、MSによって引き起こされる神経損傷を軽減します。
TYSABRIには、モノクローナル抗体と呼ばれる有効成分であるナタリズマブが含まれています。この抗体は、体内に存在する特定のタンパク質に結合して、それらの有害な影響を排除します。
多発性硬化症の症状は何ですか?
多発性硬化症の症状は患者ごとに異なり、一部またはまったくない場合があります。
症状には、歩行の問題、顔、腕または脚のしびれ感、視力の問題、倦怠感、バランスの喪失または立ちくらみ、膀胱および腸の問題、思考および集中の困難、うつ病、急性または慢性の痛み、性的問題、こわばり、筋肉のけいれん。症状が悪化した場合、それは再発と呼ばれます(悪化または発作とも呼ばれます)。再発が発生すると、症状が突然、数29時間以内に、または数日かけてゆっくりと進行することに気付く場合があります。原則として、症状は徐々に改善します(この場合、寛解について話します)。
臨床試験では、TYSABRIはMSの無効化効果の進行を約半分に減らし、MS攻撃の数も約3分の2に減らしました。 TYSABRIで治療されている間、MSへの影響に気付かない場合がありますが、TYSABRIは病気の悪化を防ぐのに役立ちます。
Tysabriを使用すべきでない場合の禁忌
TYSABRIによる治療を開始する前に、治療から得られる可能性のある利点とそれに関連するリスクについて医師と話し合うことが重要です。
TYSABRIを使用しないでください
- ナタリズマブまたはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがある場合
- 進行性多巣性白質脳症(PML)があると医師から言われた場合。 PMLはまれな脳感染症です。
- 免疫系に深刻な問題があると医師から言われた場合(たとえば、HIVなどの病気、またはミトキサントロンやシクロホスファミドなど、過去に服用していた、または服用したことのある薬が原因)。
- インターフェロンベータまたは酢酸グラチラマーを服用している場合。これらの薬は多発性硬化症を治療し、TYSABRIと一緒に使用することはできません(下記の他の薬の服用を参照)。
- 活動性のがんがある場合(基底細胞がんと呼ばれる皮膚がんの一種でない限り)。
- 18歳未満の場合。
使用上の注意Tysabriを服用する前に知っておくべきこと
TYSABRIを使用する前に医師に相談してください。
感染症
TYSABRIを服用している患者では、進行性多巣性白質脳症(PML)と呼ばれるまれな脳感染症の症例があります。 PMLは重度の障害を引き起こしたり、致命的となる可能性があります。
- PMLの症状は、MSの再発の症状と類似している可能性があります(つまり、衰弱または視力の変化)。したがって、多発性硬化症が悪化していると思われる場合、または新しい症状に気付いた場合は、できるだけ早く医師の診察を受けることが非常に重要です。
- パートナーや介護者に治療について話し、治療について話してください。気分や行動の変化、記憶の喪失、会話やコミュニケーションの困難など、自分自身に気づかない症状が発生する可能性があります。あなたの医者はPMLの可能性を除外します。
- この情報は、医師から提供された患者アラートカードにも記載されています。このアラートカードを保管し、パートナーまたは介護者に提示することが重要です。
PMLは、脳内のJCウイルスの制御されていない増加に関連していますが、TYSABRIで治療された一部の患者でこの増加が発生する理由は不明です。 JCウイルスは、通常は観察可能な病気を引き起こすことなく多くの人々に感染する一般的なウイルスです。
TYSABRIによる治療を開始する前に、医師は血液検査を行って、JCウイルスに対する抗体が含まれているかどうかを確認する場合があります。これらの抗体は、彼がJCウイルスに感染していることを示しています。
TYSABRIでPMLを発症するリスクは高くなります:
- 血中にJCウイルスに対する抗体がある場合。 o PMLのリスクは、抗JCウイルス抗体のない患者よりも抗JCウイルス抗体のある患者の方が高くなります。 o JCウイルス抗体をお持ちでない場合、医師は定期的に検査を繰り返して変化がないか確認することがあります。
- 治療が延長された場合、特に2年を超えた場合。 TYSABRIによる4年以上の治療後、PMLを発症する可能性が増加し続けるのか、変化しないままであるのか、減少するのかは不明です。
- 以前に免疫抑制剤と呼ばれる薬を服用したことがある場合。これらの薬は免疫系の活動を低下させます。
上記の3つの危険因子がすべてある場合、PMLを発症する可能性が高くなります。 TYSABRIの服用を開始する前、およびTYSABRIを2年以上服用した後は、TYSABRIが適切な治療法であるかどうかを医師と話し合う必要があります。
PMLを経験した患者は、PMLの治療後に、TYSABRIが体から除去されるため、免疫再構築炎症症候群(IRIS)と呼ばれる反応を起こす可能性があります。IRISは、脳機能の悪化など、状態を悪化させる可能性があります。
アレルギー反応
一部の患者は、TYSABRIに対するアレルギー反応を経験しています。医師は、点滴中および次の1時間に発生する可能性のあるアレルギー反応をチェックします。
TYSABRIは常に機能しますか?
TYSABRIを使用している少数の患者では、時間の経過とともに、体の自然な防御によってTYSABRIが適切に機能しなくなる可能性があります(体はTYSABRIに対する抗体を産生します)。医師は、血液検査を行うことで、TYSABRIが正常に機能していないかどうかを判断でき、必要に応じて薬の服用を中止します。
どの薬や食品がタイサブリの効果を変える可能性があるか
あなたが服用している、最近服用した、または他の薬を服用する可能性があるかどうかを医師に伝えてください。
- ベータインターフェロンや酢酸グラチラマーなどの多発性硬化症を治療するために他の薬を服用している場合は、TYSABRIを使用しないでください。
- 免疫系に影響を与える薬を服用している、または服用したことがある場合は、TYSABRIを使用できない可能性があります。ミトキサントロンまたはシクロホスファミド。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠と母乳育児
妊娠中または授乳中の方、妊娠中または出産予定の方は、この薬を服用する前に医師に相談してください。
- 妊娠中の方は、医師に相談しない限り、TYSABRIを使用しないでください。妊娠している場合、妊娠していると思われる場合、または妊娠を計画している場合は、すぐに医師に相談してください。
- TYSABRIで治療されている間は授乳しないでください。母乳で育てるのか、TYSABRIを使用するのかを決める際には、医師にアドバイスを求めてください。
機械の運転と使用
TYSABRIが機械の運転や使用に及ぼす影響についての研究は行われていませんが、一般的な副作用であるめまいを経験した場合は、機械を運転したり使用したりしないでください。
TYSABRIには
リン酸ナトリウム、一塩基性、一水和物;リン酸ナトリウム、二塩基性、七水和物
塩化ナトリウム、ポリソルベート80(E433)、注射用水。
希釈後、医薬品には各用量で17.7ミリモル(406 mg)のナトリウムが含まれます。減塩食をしている患者のために心に留めておくべきです。
投与量と使用方法タイサブリの使用方法:投与量
TYSABRIは、多発性硬化症の治療を専門とする医師から提供されます。常に医師の指示どおりに使用してください。疑わしい場合は、医師に相談してください。
- 推奨される成人の用量は、4週間に1回300mgを投与することです。
- 投与前に、TYSABRIを希釈する必要があります。それは、通常は腕の中に点滴(「静脈内注入」)で静脈に与えられます。注入は約1時間続きます。
- TYSABRIの準備と管理の方法に関する医師と医療専門家向けの情報は、この添付文書の最後に記載されています。
- あなたとあなたの医者がこれがあなたにとって有益であると感じる限り、あなたが治療を続けることが重要です。 TYSABRIの継続使用は、特に治療の最初の数ヶ月間は重要です。その理由は、TYSABRIを1〜2回投与した後、3か月以上治療を中止した患者は、治療を再開するとアレルギー反応を起こす可能性が高いためです。
過剰摂取タイサブリを飲みすぎた場合の対処方法
TYSABRIの服用を忘れた場合
TYSABRIの通常の服用を逃した場合は、できるだけ早く服用するよう医師に同意してください。その後、4週間ごとにTYSABRIの服用を継続する必要があります。
常にこのリーフレットに記載されているとおりに、または医師の指示に従ってこの薬を使用してください。疑わしい場合は、医師に相談してください
TYSABRIの使用の詳細については、医師にご相談ください。
副作用タイサブリの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
TYSABRIでは重篤な感染症が発生する可能性があります。感染症の症状は次のとおりです。
原因不明の発熱
- 重度の下痢
- 呼吸困難
- めまいが長引く
- 頭痛
- 斜頸
- 減量
- 無関心
次の兆候に気付いた場合は、すぐに医師または看護師に伝えてください。
注入中または注入直後のTYSABRIに対するアレルギーの兆候:
- 蕁麻疹
- 顔、唇、舌の腫れ
- 呼吸困難
- 胸の痛みや不快感
- 血圧の上昇または低下(血圧が監視されている場合は、医師または看護師が気づきます)。
肝臓の問題の可能性の兆候:
- 皮膚または白目が黄変する
- 異常な濃い色の尿。
TYSABRIには他の副作用もあります。
望ましくない影響は、臨床試験中に報告された頻度に応じて以下にリストされています。
10人に1人まで影響を与える可能性のある一般的な副作用
- 尿路感染
- 喉の痛みと鼻づまりまたは鼻づまり
- 寒気
- 蕁麻疹
- 頭痛
- めまい
- 吐き気
- 彼はレッチングした
- 関節の痛み
- 熱
- 疲れ
100人に1人まで影響を与える可能性のあるまれな副作用:
- 重度のアレルギー(過敏症)?進行性多巣性白質脳症(PML)。
1000人に1人まで影響を与える可能性のあるまれな副作用:
- 異常な感染症(いわゆる「日和見感染症」)。
感染していると思われる場合は、できるだけ早く医師の診察を受けてください。
神経内科医だけでなく、治療に携わるすべての医師に患者アラートカードとこのリーフレットを見せてください。
この情報は、医師から提供された患者アラートカードにも記載されています。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。付録Vに記載されている国の報告システムを介して直接副作用を報告することもできます。副作用を報告することにより、この薬の安全性に関するより多くの情報を提供するのに役立ちます。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
未開封のバイアル:
冷蔵庫に保管してください(2?C-8?C)。
凍結しないでください。
薬を光から保護するために、バイアルを外箱に入れておきます。
ラベルやカートンに記載されている賞味期限を過ぎて使用しないでください。賞味期限はその月の末日を指します。
希釈液:
希釈後はすぐに使用することをお勧めします。すぐに使用しない場合は、希釈液を2℃〜8℃で保存し、希釈後8時間以内に投与してください。
液体中の粒子に気付いた場合、および/またはバイアル内の液体に「変色」がある場合は、この薬を使用しないでください。
TYSABRIに含まれるもの
有効成分はナタリズマブです。濃縮物の各15mlバイアルには、300 mgのナタリズマブ(20 mg / ml)が含まれています。
他の成分は次のとおりです。
リン酸ナトリウム、一塩基性、一水和物
リン酸ナトリウム、二塩基性、七水和物
塩化ナトリウム
ポリソルベート80(E433)
注射用水。
TYSABRIの外観とパックの内容
TYSABRIは無色透明またはわずかに乳白色の液体です。
各カートンにはガラスバイアルが含まれています。
ソースパッケージリーフレット:AIFA(イタリア医薬品庁)。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA(イタリア医薬品庁)のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
点滴用溶液用のTYSABRI300MG濃縮液
▼追加の監視の対象となる医薬品。これにより、新しい安全情報を迅速に特定できます。医療専門家は、疑わしい副作用を報告するように求められます。副作用を報告する方法については、セクション4.8を参照してください。
02.0定性的および定量的組成
濃縮物の各mlには、20mgのナタリズマブが含まれています。
ナタリズマブは、組換えDNA技術によってマウス細胞株で産生された組換えヒト化抗α4-インテグリン抗体です。
希釈後(セクション6.6を参照)、注入用の溶液には約2.6 mg / mlのナタリズマブが含まれています。
既知の効果を持つ賦形剤
TYSABRIには、各ボトルに2.3ミリモル(52 mg)のナトリウムが含まれています。 100mlの塩化ナトリウム9mg / ml(0.9%)溶液で希釈した後、医薬品には17.7ミリモル(406mg)のナトリウムが含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
注入のための解決のための濃縮物。
無色、透明、またはわずかに乳白色の溶液。
04.0臨床情報
04.1治療適応
TYSABRIは単剤療法として示されています 疾患修飾 以下の患者グループにおける非常に活動的な再発寛解型多発性硬化症:
•インターフェロンベータまたは酢酸グラチラマー療法にもかかわらず高い疾患活動性を示す18歳以上の成人患者。これらの患者は、完全かつ適切な治療コース(通常、少なくとも1年間の治療)に反応しなかった患者と定義されます。ベータインターフェロンまたは酢酸グラチラマーを使用。患者は、治療中に前年に少なくとも1回再発し、脳磁気共鳴画像法(MRI)で少なくとも9回のT2高信号病変、または少なくとも1回のガドリニウム増強病変を有する必要があります。患者 非応答者 また、前年と比較して再発率が変化していないか増加している患者、または重度の再発がある患者として定義することもできます。
または
•18歳以上の成人患者で、急速に進行する重度の再発寛解型多発性硬化症。1年に2回以上の無効化再発と、脳MRIでの1つ以上のガドリニウム増強病変またはT2での病変負荷の有意な増加によって定義されます。最近実行された以前のMRIに。
04.2投与の形態と方法
TYSABRIによる治療は、MRIへの迅速なアクセスが可能なセンターで、神経疾患の診断と治療に経験のある医師によって開始され、継続的に監督されるべきです。
TYSABRIで治療された患者には、患者アラートカードとTYSABRIのリスクに関する情報を提供する必要があります(パッケージ内のパッケージリーフレットも参照)。2年間の治療後、患者はTYSABRIのリスク、特に進行性多巣性白質脳症(PML)のリスクの増加、および患者とその介護者の両方がPMLの初期の兆候と症状を認識するように教育されるべきです。
過敏反応とMRIへのアクセスを治療するための手段が利用可能でなければなりません。
患者は、インターフェロンベータまたは酢酸グラチラマー療法からナタリズマブに直接切り替えることができます。好中球減少症。治療に関連する異常が存在する場合は、ナタリズマブによる治療を開始する前に正常に戻る必要があります。
一部の患者は、免疫抑制薬(ミトキサントロン、シクロホスファミド、アザチオプリンなど)にさらされている可能性があります。このような医薬品は、投与を中止した後でも、長期にわたる免疫抑制を引き起こす可能性があります。したがって、TYSABRIによる治療を開始する前に(セクション4.4も参照)、医師はそのような患者が免疫不全になっていないことを確認する必要があります。
投与量
大人
TYSABRI 300 mgは、4週間に1回静脈内注入として投与する必要があります。
6ヶ月後に治療効果の証拠が見られない患者では、治療の継続を慎重に検討する必要があります。
ナタリズマブの2年間の安全性と有効性のデータは、二重盲検対照試験からのものです。2年後、治療の継続は、考えられる利益とリスクを再評価した後にのみ検討する必要があります。患者には、PMLのリスク要因について再通知する必要があります。すなわち、治療期間、TYSABRI投与前の免疫抑制薬の使用、および抗JCV抗体の存在(セクション4.4を参照)。
再投与
製品の再投与の有効性は確立されていません。安全性については、セクション4.4を参照してください。
高齢者
TYSABRIは、この患者集団のデータが不足しているため、65歳以上の患者には推奨されません。
腎臓および肝臓の機能障害
腎機能障害または肝機能障害の影響を調査するための研究は実施されていません。
薬物除去メカニズムおよび集団薬物動態研究の結果は、腎機能障害または肝機能障害のある患者では投与量の調整が不要であることを示唆しています。
小児人口
TYSABRIは、18歳未満の子供および青年には禁忌です(セクション4.3を参照)。
投与方法
静脈内使用のため。
投与前の医薬品の希釈については、セクション6.6を参照してください。
希釈後(セクション6.6を参照)、注入は約1時間にわたって投与する必要があり、患者は注入中と注入終了後1時間の両方で、過敏反応の兆候と症状がないか観察する必要があります。
TYSABRIはボーラス注射として投与してはなりません。
04.3禁忌
ナタリズマブまたはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。
進行性多巣性白質脳症(PML)。
免疫無防備状態の患者を含む、日和見感染のリスクが高い患者(併用免疫抑制療法で治療された患者、またはミトキサントロンやシクロホスファミドなどの以前の療法によって免疫無防備状態になった患者を含む、セクション4.4および4.8も参照)。
ベータインターフェロンまたは酢酸グラチラマーとの組み合わせ。
基底細胞皮膚がんの患者を除いて診断された活動性悪性腫瘍。
18歳未満の子供および青年。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
進行性多巣性白質脳症(PML)
TYSABRIの使用は、致命的または重度の障害を引き起こす可能性のあるJCウイルスによって引き起こされる日和見感染症であるPMLのリスクの増加と関連しています。 PMLを発症するリスクが高まるため、専門医と患者はTYSABRIのリスクと利点を個別に再評価する必要があります。
患者と介護者の両方が、PMLの初期の兆候と症状を認識するように訓練されるべきです。
以下の危険因子は、PMLのリスク増加に関連しています。
•抗JCV抗体の存在
•治療期間、特に2年を超えた。 TYSABRI治療を4年以上行った患者の経験は限られているため、これらの患者のPMLのリスクを評価することはできません。
•TYSABRI投与前の免疫抑制薬の使用。
抗JCV抗体の存在は、TYSABRIで治療された患者のPMLリスクのさまざまなレベルを特徴づけます。抗JCV抗体陽性の患者は、抗JCV抗体陰性の患者よりもPMLを発症するリスクが高くなります。 PMLの3つの危険因子すべてを有する患者(すなわち、抗JCV抗体が陽性であり、TYSABRI療法を2年以上受けており、以前に免疫抑制療法を受けたことがある)は、PMLのリスクが有意に高くなります。 3つの危険因子すべてを有する患者では、利益がリスクを上回っている場合にのみ、TYSABRIによる治療を継続する必要があります。さまざまな患者サブグループにおけるPMLリスクの定量化については、医師向けの情報および管理ガイドラインを参照してください。
抗JCV抗体検査は、TYSABRIによる治療のリスク層別化に関する裏付けとなる情報を提供します。血清中の抗JCV抗体検査は、TYSABRI療法の開始前、または抗体の存在について検査されていないTYSABRIを受けている患者で実施することをお勧めします。 。抗JCV抗体が陰性の患者は、新たなJCV感染、抗体の状態の変動、偽陰性の検査結果などの理由で、PMLのリスクがある可能性があります。JCV抗体が陰性の患者では、6か月ごとに検査を繰り返すことをお勧めします。抗JCV抗体検査(ELISA)はPMLの診断には使用しないでください。抗JCV抗体検査は使用しないでください。血清から抗体が除去されるため、プラズマフェレーシス中または実施後2週間前に実施してください。 。
TYSABRI療法を開始する前に、最近のMRI(通常は過去3か月以内に行われる)を参照できるようにする必要があります。参照MRIが最新になるように、MRIは毎年繰り返す必要があります。患者は、治療期間中、定期的に監視する必要があります。 2年間の治療後、TYSABRIでPMLを発症するリスクについてすべての患者に再通知する必要があります。
PMLが疑われる場合は、PMLが除外されるまで治療を中断する必要があります。
医師は患者を評価して、これらの症状が神経学的機能障害を示しているかどうか、そしておそらくそれらがMSに典型的であるかどうか、またはPMLの存在を示唆しているかどうかを判断する必要があります。疑わしい場合は、情報とガイドラインに記載されているように、好ましくは造影剤を使用したMRI(治療前に実施されたMRIと比較するため)、JCウイルスDNAの脳脊髄液(CSF)検査、神経学的検査の繰り返しなど、さらなる評価を検討する必要があります。多発性硬化症の患者の管理のための医師のために(教育支援を参照)。医師がPMLの存在を除外すると(臨床的疑いが続く場合は、臨床、画像診断、および/または臨床検査を繰り返すことにより)、ナタリズマブを再開することができます。
医師は、PMLを示唆する可能性があり、患者が気付かない可能性のある症状(認知症状や精神症状など)に特に注意を払う必要があります。患者が気付いていない症状。
PMLは、中止時にPMLを示唆する兆候がなかった患者において、TYSABRIの中止後に報告されています。 TYSABRIによる治療を中止してから約6か月間、患者と医師の両方が、PMLを示す可能性のある新しい兆候または症状を監視し続ける必要があります。
患者がPMLを発症した場合、TYSABRIによる治療は永久に中止されるべきです。
免疫不全のPML患者の免疫系を再構成した後、転帰の改善が観察されました。
PMLおよびIRIS(免疫再構築炎症性症候群)
IRIS症候群は、TYSABRIの中止または積極的な除去後、PMLのほぼすべての患者に発生します。血漿交換による(セクション5.2を参照)。 IRIS症候群は、PML患者の免疫機能の回復に起因すると考えられています。これは、重度の神経学的合併症を引き起こし、致命的となる可能性のある状態です。 IRISの発症については注意深いモニタリングを行う必要があります。これは、TYSABRI治療を受けたPML患者では、通常、血漿交換後数日から数週間以内に発生します。患者がPMLから回復する間、関連する炎症の適切な治療も行う必要があります(情報を参照)。詳細については、医師向けの管理ガイドライン)。
他の日和見感染症を含む感染症
他の日和見感染症は、主に免疫不全クローン病または他の重要な併発疾患の患者で、TYSABRIの使用により報告されていますが、TYSABRIで治療されているが現在は除外できない患者における他の日和見感染症のリスクの増加は、そのような併発疾患を持っています日和見感染は、TYSABRI単剤療法で治療されたMS患者でも報告されています(セクション4.8を参照)。
TYSABRIは、単純ヘルペスウイルスと水痘帯状疱疹ウイルスによって引き起こされる脳炎と髄膜炎を発症するリスクを高めます。 Tysabri療法を受けている多発性硬化症の患者の市販後の設定で、深刻で生命を脅かす、時には致命的な症例が報告されています(セクション4.8を参照)。ヘルペス脳炎または髄膜炎が発生した場合は、TYSABRI療法を中止し、ヘルペス脳炎または髄膜炎に対する適切な治療を実施する必要があります。
処方者は、TYSABRIによる治療中に他の日和見感染症が発生する可能性があることを認識している必要があります。したがって、TYSABRIで治療された患者に発生する感染症の鑑別診断ではこれらを考慮に入れる必要があります。日和見感染が疑われる場合は、さらなる調査によりそのような感染が除外されるまで、TYSABRIによる治療を中止する必要があります。
TYSABRIを投与されている患者が日和見感染症を発症した場合、TYSABRI治療は永久に中止されるべきです。
トレーニングサポート
Tysabriを処方する予定のすべての医師は、多発性硬化症の患者を管理するための医師向けの情報とガイドラインに精通していることを確認する必要があります。
医師は、TYSABRI療法の利点とリスクを患者に通知し、患者アラートカードを提供する必要があります。感染症を発症した場合は、TYSABRIを服用していることを医師に通知するよう患者に指示する必要があります。
医師は、特に治療の最初の数ヶ月間、中断のない使用の「重要性」を患者に通知する必要があります(過敏症を参照)。
過敏症
重篤な全身反応を含む過敏反応は、TYSABRIに関連しています(セクション4.8を参照)。これらの反応は通常、注入中または注入完了後の最初の1時間に発生しました。過敏症のリスクは、最初の注入で最大であり、短期間の初期曝露(1回または2回の注入)および長期間(3か月以上)の治療なしでTYSABRIに再曝露された患者で最大でした。ただし、すべての注入中に過敏反応のリスクを考慮する必要があります。
注入中および次の1時間は、患者を観察する必要があります(セクション4.8を参照)。過敏反応を治療するための手段が利用可能でなければなりません。
過敏症の最初の症状または兆候が見られたら、TYSABRIの投与を中止し、適切な治療を開始する必要があります。
以前に過敏反応を経験した患者は、TYSABRIによる治療を永久に中止する必要があります。
併用または以前の免疫抑制療法
他の免疫抑制および抗腫瘍治療と組み合わせたTYSABRIの安全性と有効性は完全には確立されていません。これらの薬剤をTYSABRIと併用すると、日和見感染を含む感染のリスクが高まる可能性があり、禁忌です(4.3項を参照)。
以前に免疫抑制薬で治療された患者は、PMLを発症するリスクが高くなります。以前に免疫抑制薬で治療された患者には特に注意を払い、免疫機能が再開するのに十分な時間を与える必要があります。 TYSABRIによる治療を開始する前に、医師は個々の症例を評価して、免疫不全状態が存在するかどうかを判断する必要があります(セクション4.3を参照)。
MSでの第3相臨床試験では、コルチコステロイドの短期コースによる再発の併用治療は、感染率の増加とは関連していませんでした。 TYSABRIに関連するコルチコステロイドの短期コースを使用することができます。
免疫原性
疾患の再燃または注入関連反応は、ナタリズマブに対する抗体の発生を示している可能性があります。これらの場合、抗体の存在を評価する必要があり、少なくとも6週間後に実施される後続の検査でこれらが確認された場合は、治療を行う必要があります。持続性抗体の存在は、TYSABRIの有効性の大幅な低下と過敏反応の発生率の増加に関連しているため、中止する必要があります(セクション4.8を参照)。
TYSABRIへの初期曝露が短く、治療なしで長期間経過した患者は、再治療時に抗ナタリズマブ抗体および/または過敏症を発症するリスクが高いため、抗体の存在とまだ存在するかどうかを評価する必要があります少なくとも6週間後に実施された確認試験では、患者はTysabriによるさらなる治療を受けるべきではありません。
肝イベント
市販後の設定では、肝臓障害の深刻な自発的副作用が報告されています。このような肝臓の損傷は、最初の投与後であっても、治療中いつでも発生する可能性があります。場合によっては、TYSABRIによる治療を再開したときに反応が再び現れました。 「肝機能検査異常の既往歴がある」一部の患者は、TYSABRI療法中に肝機能検査異常の悪化を経験しました。患者は、肝機能障害の証拠がないか必要に応じて監視し、黄疸や嘔吐などの肝障害を示唆する兆候や症状について医師の診察を受けるように指示する必要があります。重大な肝障害の場合は、TYSABRIによる治療を中止する必要があります。
TYSABRIによる治療の中止
ナタリズマブによる治療を中止する決定がなされた場合、医師はナタリズマブが血中に残り、最後の投与から約12週間薬力学的効果(例えばリンパ球数の増加)を発揮することに注意する必要があります。この期間中の他の治療法の投与ナタリズマブへの同時曝露をもたらします。インターフェロンや酢酸グラチラマーなどの医薬品の場合、同様の期間の同時曝露は、臨床試験における安全性リスクとは関連していませんでした。多発性硬化症患者における免疫抑制薬への同時曝露に関するデータはありません。ナタリズマブ投与の中止直後にこれらの薬を使用すると、追加の免疫抑制効果が生じる可能性があります。これは、ケースバイケースで慎重に検討する必要があります。の期間 ウォッシュアウト ナタリズマブのために。再発の治療に使用されるステロイドの短期コースは、臨床試験での感染症の増加とは関連していません。
TYSABRIのナトリウム含有量
TYSABRIには、各ボトルに2.3ミリモル(または52 mg)のナトリウムが含まれています。 100 mlの9%生理食塩水(9 mg / ml)で希釈した後、この医薬品には、各用量で17.7 mmol(406 mg)のナトリウムが含まれています。減塩食をしている患者のために心に留めておくべきです。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
TYSABRIは、ベータインターフェロンまたは酢酸グラチラマーとの併用は禁忌です(セクション4.3を参照)。
免疫化
再発MSの60人の患者を対象としたランダム化非盲検試験では、ブースター抗原(破傷風トキソイド)に対する体液性免疫応答に有意差はありませんでしたが、新抗原(Megathura crenulataのヘモシアニン)に対する体液性免疫応答はわずかに遅くなり、減少しました、KLH)未治療の対照群と比較して6ヶ月間TYSABRIで治療された患者。生ワクチンは研究されていません。
04.6妊娠と母乳育児
妊娠
動物での研究は生殖毒性を示しました(セクション5.3を参照)。
臨床試験、将来の妊娠登録、市販後の症例、および入手可能な文献からのデータは、妊娠の結果に対するTYSABRI曝露の影響を示唆していません。
完成したTYSABRIの前向き妊娠登録には、利用可能な結果を伴う355の妊娠が含まれていました。 316人の出生があり、そのうち29人に先天性欠損症が報告されました。 29のうち16は、主要な欠陥として分類されました。欠陥率は、MS患者が関与する他の妊娠登録で報告された率に対応しています。 TYSABRIに関連する先天性欠損症の特定のパターンの証拠はありません。
文献に発表された症例は、妊娠後期にTYSABRIに曝露された女性から生まれた乳児に見られる一過性の軽度から中等度の血小板減少症と貧血を報告しています。したがって、妊娠後期にTYSABRIに曝露された女性の新生児は、血液学的異常の可能性について監視されることが推奨されます。
TYSABRIによる治療中に患者が妊娠した場合は、治療の中止を検討する必要があります。妊娠中のTYSABRIの使用に関するベネフィットリスク評価では、患者の臨床状態と中止後の疾患活動性の回復の可能性を考慮に入れる必要があります。 TYSABRI。
えさの時間
TYSABRIは母乳に排泄されます。ナタリズマブが新生児と乳児の健康に及ぼす影響は不明です。TYSABRIによる治療中は母乳育児を中止する必要があります。
受胎能力
ヒトの用量よりも高い用量での研究では、雌のモルモットで出生性の低下が観察されました。ナタリズマブは男性の出産に影響を与えませんでした。推奨される最大用量のナタリズマブがヒトの出産する程度に影響を与える可能性は低いと考えられています。
04.7機械の運転および使用能力への影響
TYSABRIが機械の運転および使用能力に及ぼす影響に関する研究は行われていません。ただし、めまいは一般的に報告されている副作用であるため、この副作用を経験している患者は、それが解決するまで機械を運転したり操作したりしないことをお勧めします。
04.8望ましくない影響
安全性プロファイルの要約
ナタリズマブで最大2年間治療された1617人の多発性硬化症患者を対象としたプラセボ対照試験(プラセボ:1135)では、治療の中止につながる有害事象が患者の5.8%で観察されました。ナタリズマブで治療された(プラセボ:4.8%)研究が実施された2年間で、ナタリズマブで治療された患者の43.5%が副作用を経験しました(プラセボ:39.6%)1。
1治験担当医師が治療に関連すると判断した副作用。
推奨用量のナタリズマブで治療された多発性硬化症患者を対象としたプラセボ対照臨床試験では、副作用の発生率が最も高かったのは、注入に関連するめまい、悪心、蕁麻疹、およびこわばりでした。
副作用のまとめ
以下は、プラセボと比較して発生率が0.5%を超えるナタリズマブについて報告された副作用です。
反応は、MedDRAシステム臓器クラスで推奨されている従来の用語に従って報告されます。頻度は、次のクラスに従って表されます。
共通(≥1/ 100、
免疫原性
2年間の対照臨床試験では、MS患者の患者の10%で抗ナタリズマブ抗体が検出されました。持続性の抗ナタリズマブ抗体(6週間間隔で2回の陽性検査を実施)が患者の約6%で発症しました。さらに4%の患者で、抗体が1回検出されました。抗体の持続性は、TYSABRIの有効性の大幅な低下と過敏反応の発生率の増加に関連しています。持続性抗体の存在に関連する他の注入関連反応には、こわばり、吐き気、嘔吐、および紅潮が含まれていました(セクション4.4を参照)。
治療の約6か月後、製品の有効性の低下と注入関連反応の存在の両方が原因で持続性抗体の存在が疑われる場合、これらは最初の6週間後の2番目のテストで検出および確認できます。陽性検査。持続性抗体のある患者では治療効果が低下したり、過敏症や注入関連反応の発生率が高くなる可能性があるため、持続性抗体を発症した患者では治療を中止する必要があります。
PMLおよび日和見感染症を含む感染症
MS患者を対象とした2年間の対照臨床試験では、ナタリズマブとプラセボの両方で治療を受けた患者の感染率は患者年あたり約1.5でした。感染の性質は通常、両方の患者グループで類似していました。 MS患者を対象とした臨床試験 クリプトスポリジウム。他の臨床研究では、追加の日和見感染症の症例が報告されており、その一部は致命的でした。ほとんどの患者は、適切な治療で解決した感染中にナタリズマブ治療を中止しませんでした。
臨床試験では、ヘルペス感染症(水痘帯状疱疹ウイルス、単純ヘルペスウイルス)が、プラセボで治療された患者よりもナタリズマブで治療された患者でわずかに頻繁に観察されました。市販後の経験では、単純ヘルペスまたは水痘帯状疱疹によって引き起こされる脳炎および髄膜炎の深刻な、生命を脅かす、時には致命的な症例が、TYSABRIを投与されている多発性硬化症患者で報告されています。発症前のTYSABRI療法の期間は数ヶ月から数年(セクション4.4を参照)。
PMLの症例は、臨床試験、市販後の観察研究、および市販後の受動的サーベイランスで報告されています。 PMLは通常、重度の障害を引き起こすか、致命的となる可能性があります(セクション4.4を参照)。
肝イベント
重度の肝障害、肝酵素の上昇、高ビリルビン血症の自発的反応が市販後の状況で報告されています(セクション4.4を参照)。
貧血と溶血性貧血
製造販売後調査では、TYSABRIで治療された患者で重度の貧血と溶血性貧血のまれな症例が報告されています。
悪性腫瘍
ナタリズマブによる治療を受けた患者と2年間の治療期間中にプラセボによる治療を受けた患者との間で発生率や悪性腫瘍の性質に違いは観察されませんでしたが、悪性腫瘍に対するナタリズマブの影響を除外するには、より長い治療期間の観察が必要です。腫瘍。セクション4.3を参照してください。
実験室調査への影響
MS患者を対象とした2年間の管理された臨床試験では、TYSABRIによる治療は、循環リンパ球、単球、好酸球、好塩基球、および有核赤血球の数の増加と関連しています。好中球の増加は観察されませんでした。リンパ球、単球、好酸球、および好塩基球のベースラインからの増加は、個々の細胞タイプで35%から140%の範囲でしたが、平均数は正常範囲内にとどまりました。 TYSABRIによる治療中に、ヘモグロビン(平均減少0.6 g / dl)、ヘマトクリット値(平均減少2%)、および赤血球数(平均減少0.1 x 106 / l)のわずかな減少が観察されました。 TYSABRIの最後の投与から16週間以内に、すべての値は通常、治療前の値に戻り、変化は臨床症状とは関連していませんでした。好酸球増加症(細胞数)の症例も市販後の経験で報告されています。好酸球増加症> 1500 / mm3)臨床症状なし。 TYSABRI療法が中止された場合、好酸球レベルは正常化しています。
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスク比を継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、イタリア医薬品庁を通じて疑わしい副作用を報告するよう求められます。 。ウェブサイト:www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili。
04.9過剰摂取
過剰摂取の症例は報告されていません。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ:選択的な免疫抑制作用を持つ物質。
ATCコード:L04AA23。
薬力学的効果
ナタリズマブは接着分子の選択的阻害剤であり、好中球を除くすべての白血球の表面に高度に発現するヒトインテグリンのα4サブユニットに結合します。具体的には、ナタリズマブはα4β1インテグリンに結合し、その相補的受容体との相互作用をブロックします。 VCAM-1(血管細胞接着分子-1)、およびオステオポンチンとCS-1リガンド(接続セグメント-1)、代替フィブロネクチンスプライスドメイン。ナタリズマブはインテグリンα4β7とMadCAM-1の相互作用をブロックします(粘膜アドレスイン細胞接着分子-1)。これらの分子相互作用の変化は、単核白血球が内皮を介して炎症を起こした実質組織に移動するのを防ぎます。ナタリズマブのさらなる作用機序は、α4を発現する白血球と細胞外マトリックスおよび実質細胞上のリガンドとの相互作用を阻害することにより、病変組織で起こる炎症反応の抑制にある可能性があります。したがって、ナタリズマブは、存在する炎症活性を抑制することができます。患部で、免疫系の細胞の炎症組織へのさらなる移動を阻害します。
MSでは、活性化されたT細胞が血液脳関門を通過するときに病変が発生すると考えられています。血液脳関門を通過する白血球の移動は、炎症細胞の「接着分子間の相互作用」と血管壁の内皮細胞を前提としています。 α4β1とその標的との間の相互作用は、脳の病理学的炎症の重要な要素を表しており、これらの相互作用の変化は炎症の減少をもたらします。通常の状態では、VCAM-1は脳実質に発現していません。しかし、炎症誘発性サイトカインの存在下では、内皮細胞およびおそらくグリア細胞のVCAM-1が炎症部位の近くで過剰に活性化されます。白血球は脳実質に到達し、CNS組織の炎症カスケードを永続させる可能性があります。 α4β1とその標的との分子相互作用を遮断すると、MS患者の脳に存在する炎症活性が低下し、免疫系細胞のさらなる動員と炎症組織への移動が阻害され、MS病変の形成または程度が低下します。
臨床効果
単剤療法の有効性は、前年に少なくとも1回の臨床的再発を経験した再発寛解型MSの患者を対象に実施された、2年間のランダム化二重盲検プラセボ対照試験(Study AFFIRM)で評価されました。研究し、Kurtzke Expanded Disability Status Scale(EDSS)で0から5のスコアを持っていました。患者の年齢の中央値は37歳で、病気の期間の中央値は約5年でした。患者はランダム化され、2:1の比率でTYSABRI 300 mg(n = 627)またはプラセボ(n = 315)を4週間ごとに最大30回の注入を受けました。神経学的評価は、12週間ごとに、再発が疑われるときに実施されました。 T1強調ガドリニウム(Gd)病変とT2強調高信号病変の評価は、磁気共鳴画像法(MRI)によって毎年実施されました。
調査の特徴と結果を次の表に示します。
急速に進展する再発寛解型MSの治療が適応とされた患者のサブグループ(2回以上の再発と1回以上のGd +病変を有する患者)では、年間再発率はTYSABRIグループ(n = 148)で0.282、プラセボ群(n = 61)(障害進行のpリスク指数は0.36(95%CI:0.17、0.76)p = 0.008でした。これらの結果は、分析から導き出されました。 事後 慎重に解釈する必要があります。研究に患者を含める前の再発の重症度に関する情報はありません。
欧州医薬品庁は、多発性硬化症の小児集団の1つまたは複数のサブセットでTYSABRIを使用した試験結果を提出する義務を延期しました(小児の使用についてはセクション4.2を参照)。
05.2「薬物動態特性
MS患者に300mgのナタリズマブを繰り返し静脈内投与した後、観察された平均最大血清濃度は110±52μg/ mLでした。ナタリズマブ同種の平均濃度 定常状態 投与期間中、それは23 mcg / mLから29mcg / mLの範囲でした。それに到達するための予想時間 定常状態 約36週間でした。
ナタリズマブ3〜6 mg / kgの範囲の用量で治療された1100人を超えるMS患者のサンプルについて、母集団の薬物動態分析が実施されました。これらのうち、581人の患者が単剤療法として300mgの固定用量を受けました。クリアランス平均±SD 定常状態 は13.1±5.0mL / hで、平均±SD半減期は16±4日でした。分析では、体重、年齢、性別、肝機能、腎機能などの選択された共変量の薬物動態への影響と、抗ナタリズマブ抗体体重と抗ナタリズマブ抗体の存在のみがナタリズマブの利用可能性に影響を与えることが観察されました体重はクリアランスに比例的ではなく影響を及ぼしました体重の43%の変化は31-クリアランスの34%の変化。クリアランスの変化は臨床的に有意ではありませんでした。持続性抗ナタリズマブ抗体の存在は、持続性抗体の患者で観察されたナタリズマブの血清濃度の低下と一致して、ナタリズマブクリアランスを約3倍増加させました(セクション4.8を参照)。 )。
小児多発性硬化症患者または腎機能障害または肝機能障害のある患者におけるナタリズマブの薬物動態は研究されていません。
ナタリズマブのクリアランスと薬力学に対する血漿交換の効果は、12人のMS患者を対象とした研究で評価されました.3回の血漿交換後(5〜8日以上)のナタリズマブの推定総排出量は約70〜80%でした。この値はに匹敵します。ナタリズマブの中止後に同様の長さの観察期間にわたって測定が行われた以前の研究で得られた約40%。したがって、血漿交換がリンパ球遊走の回復およびその臨床的有用性に及ぼす影響は不明である。
05.3前臨床安全性データ
非臨床データは、の従来の研究に基づいて、人間にとって特別な危険性を明らかにしていません 安全性薬理学、反復投与毒性および遺伝子毒性。
ナタリズマブの薬理活性と一致して、リンパ球活性の変化は、ほとんどの研究で白血球の増加と脾臓重量の増加の両方をもたらしました。 インビボ。これらの変化は可逆的であり、毒性学的な悪影響を及ぼしたようには見えませんでした。
マウスで実施された研究では、メラノーマとリンパ芽球性白血病細胞の成長と転移は、ナタリズマブの投与後に増加しませんでした。
ナタリズマブの染色体異常誘発性または変異原性の影響は、エイムズまたはヒトの染色体異常アッセイでは観察されませんでした。ナタリズマブはアッセイで効果を示さなかった 試験管内で α4-インテグリン陽性腫瘍株による増殖/毒性の評価。
ヒトの用量よりも高い用量での研究では、雌のモルモットで出生性の低下が観察されました。ナタリズマブは男性の出産に影響を与えませんでした。
ナタリズマブの生殖への影響は、5つの研究で評価されました:モルモットで3つ、サルで2つ。 cynomolgus。これらの研究では、催奇形性の影響や子孫の成長に対する影響は明らかにされていません。モルモットでの研究では、子孫の生存率のわずかな低下が認められました。サルを対象とした研究では、ナタリズマブ30 mg / kgで治療したサルでは、同等の対照群と比較して流産の数が2倍になりました。これは、「第1コホートの治療群では中絶の発生率が高く、第2コホートでは観察されなかった。他のどの研究でも中絶率への影響は観察されなかった。サルでの研究」の結果である。 cynomolgus 軽度の貧血、血小板数の減少、脾臓の体積の増加、肝臓と胸腺の重量の減少を含む、軽度のナタリズマブ関連の胎児の変化を示しました。これらの変化は、脾臓の髄外造血の増加、胸腺の萎縮、および肝造血の減少と関連していた。ナタリズマブで治療された母親の出生時の血小板数も出産まで減少しましたが、そのような子孫に貧血の証拠はありませんでした。すべての変化は、ヒトの投与量よりも高い量で観察され、ナタリズマブの除去後に正常に戻りました。
一部のサルの母乳には、低レベルのナタリズマブが含まれています。 cynomolgus 出産までナタリズマブで治療。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
リン酸ナトリウム、一塩基性、一水和物
リン酸ナトリウム、二塩基性、七水和物
塩化ナトリウム
ポリソルベート80(E433)
注射用水
06.2非互換性
TYSABRIは、セクション6.6に記載されているものを除き、他の医薬品と混合してはなりません。
06.3有効期間
4年。
希釈液
塩化ナトリウム9mg / ml(0.9%)溶液で希釈した後、すぐに使用することをお勧めします。すぐに使用しない場合は、希釈した溶液を2°C〜8°Cで保存し、希釈後8時間以内に投与する必要があります。使用中使用前の保管時間と条件はユーザーの責任です。
06.4保管に関する特別な注意事項
濃縮
冷蔵庫(2°C-8°C)で保管してください。
凍結しないでください。
薬を光から保護するために、バイアルを外箱に入れておきます。
希釈後の医薬品の保管条件については、セクション6.3を参照してください。
06.5即時包装の性質および包装の内容
ストッパー(ブロモブチルゴム)とフリップオフキャップ付きのシール(アルミニウム)を備えたバイアル(タイプIガラス)に15mlの濃縮物。カートンごとに1つのバイアルのパックサイズ。
06.6使用および取り扱いに関する指示
使用説明書:
1.希釈して投与する前に、TYSABRIのバイアルに粒子がないかどうかを調べます。粒子がある場合、および/またはバイアル内の液体が無色、透明、またはわずかに乳白色に見えない場合は、バイアルを使用しないでください。
2. TYSABRI溶液を静脈内(IV)注入用に準備するには、無菌操作を使用します。バイアルからフリップオフキャップを取り外します。シリンジニードルをゴム栓の中央からバイアルに挿入し、溶液用の濃縮液15mlを抜き取ります。注入用。
3.注入用の溶液用の濃縮液15mlを、注射用の塩化ナトリウム9 mg / ml(0.9%)溶液100mlに加えます。 TYSABRI溶液を静かに反転させて完全に混合します。振らないでください。
4.TYSABRIを他の医薬品または希釈剤と混合してはなりません。
5.投与前に、希釈された医薬品に粒子や変色がないか目視検査します。変色しているように見える場合、または粒子が浮遊している場合は、製品を使用しないでください。
6.希釈された医薬品は、できるだけ早く、希釈後8時間以内に使用する必要があります。希釈した医薬品を2°Cから8°Cで保存する場合(凍結しないでください)、注入前に溶液を室温に戻してください。
7.希釈液は、約2 ml /分の速度で1時間かけて静脈内注入する必要があります。
8.注入が完了したら、注射用の塩化ナトリウム9 mg / ml(0.9%)溶液で静脈ラインを洗い流します。
9.各バイアルは使い捨てです。
10.未使用の薬およびこの薬に由来する廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
07.0マーケティング承認保持者
Biogen Idec Limited、Innovation House、70 Norden Road、Maidenhead、Berkshire、SL6 4AY United Kingdom
08.0マーケティング承認番号
A.I.C. 037150012
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日:2006年6月27日
最新の更新日:2011年6月27日
10.0本文の改訂日
11/2015