有効成分：クロピドグレル
Plavix 75mgフィルムコーティング錠
Plavixの添付文書は、パックサイズで利用できます。- Plavix 75mgフィルムコーティング錠
- Plavix 300mgフィルムコーティング錠
なぜプラビックスが使われるのですか？それはなんのためですか？
プラビックスにはクロピドグレルが含まれており、抗血小板薬と呼ばれる薬のグループに属しています。血小板は、血液凝固中に凝集する血液の微細な要素です。この凝集を防ぐことにより、抗血小板薬は血栓が形成される可能性を減らします（血栓症と呼ばれる現象）。
プラビックスは、硬化した血管（動脈）に血栓（血栓）が形成されるのを防ぐために成人が服用します。これは、アテローム血栓症（脳卒中、心臓発作、死亡など）を引き起こす可能性のあるアテローム血栓症として知られているプロセスです。 Plavixは、血栓を防ぎ、これらの深刻なイベントのリスクを減らすために処方されています。理由は次のとおりです。
- 動脈硬化（アテローム性動脈硬化症とも呼ばれます）として知られる状態があります。e
- 以前に心臓発作、脳卒中、または末梢動脈疾患として知られる状態になったことがある、または
- あなたは以前、「不安定狭心症」または「心筋梗塞」（心臓発作）として知られる重度の胸痛に苦しんでいました。この状態を治療するために、医師は血流を回復するために閉塞または狭窄した動脈にステントを留置した可能性があります。また、医師はアセチルサリチル酸（痛みを和らげ、解熱に使用される多くの薬に含まれる物質）を処方した可能性があります。血液凝固を防ぐ）、
- 不整脈、「心房細動」と呼ばれる状態があり、新しい血餅の形成と発達を妨げる「経口抗凝固薬」（ビタミンK拮抗薬）と呼ばれる薬を服用できません。この状態の治療には、アセチルサリチル酸やプラビックスとアセチルサリチル酸の併用よりも「経口抗凝固薬」の方が効果的であると言われています。 「経口抗凝固薬」を服用できず、出血のリスクが高くない場合は、医師がプラビックスとアセチルサリチル酸を処方している可能性があります。
Plavixを使用すべきでない場合の禁忌
プラビックスを服用しないでください
- クロピドグレルまたはこの薬の他の成分（セクション6に記載）のいずれかにアレルギーがある（過敏）場合。
- 胃潰瘍や脳の領域の出血など、活発な出血がある場合。
- 重度の肝疾患がある場合。
これらのいずれかが当てはまると思われる場合、またはまったく疑問がある場合は、Plavixを使用する前に医師にご相談ください。
使用上の注意プラビックスを服用する前に知っておくべきこと
以下の状況のいずれかが発生した場合は、プラビックスを服用する前に医師に伝えてください。
- 次のような出血のリスクがある場合：-内出血のリスクをもたらす病状（「胃潰瘍」など）-内出血（組織、臓器、または体内の出血）を起こしやすい血液障害関節）-最近の重傷-最近の手術（歯科手術を含む）-今後7日間に予定されている手術（歯科手術を含む）
- 過去7日以内に発生した「脳動脈（虚血性脳卒中）」に血栓があった場合
- 腎臓病や肝臓病がある場合
- 病気の治療に使用される薬に対してアレルギーや反応があった場合
Plavixを服用している間：
- 手術（歯科手術を含む）が必要かどうかを医師に伝える必要があります
- 原因不明の極度の倦怠感、錯乱、皮膚の黄変の有無にかかわらず、赤い点として現れる皮膚の下の発熱と打撲傷を含む病状（血栓性血小板減少性紫斑病またはPTTとしても知られています）を発症した場合は、すぐに医師に相談する必要がありますまたは目（黄疸）（セクション4「起こりうる副作用」を参照）
- 切り傷を負った場合、出血が止まるまで通常より時間がかかる場合があります。これは、血栓の形成を防ぐ薬の働きによるものです。自傷行為や髭剃りなどの軽度の切り傷や怪我の場合、これは通常問題にはなりません。ただし、出血が心配な場合は、すぐに医師に連絡する必要があります（セクション4「考えられる副作用」を参照）。
- あなたの医者は血液検査を注文するかもしれません
子供と青年
この薬は効果がないので子供に与えないでください。
どの薬や食品がプラビックスの効果を変える可能性があるか
処方箋なしで入手したものであっても、他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。
一部の薬はプラビックスの使用に影響を与える可能性があり、その逆もあります。
あなたが服用している場合、あなたはあなたの医者に正確に伝えなければなりません：
- 経口抗凝固薬、血液凝固を減らすために使用される薬、
- 非ステロイド性抗炎症薬。一般に、筋肉や関節の痛みや炎症状態の治療に使用されます。
- 血液凝固を減らすために使用されるヘパリンまたは他の注射薬、
- オメプラゾール、エソメプラゾールまたはシメチジン、胃の問題を治療するために使用される薬、
- フルコナゾール、ボリコナゾール、シプロフロキサシン、またはクロラムフェニコール、細菌または真菌感染症の治療に使用される薬、
- カルバマゼピン、またはオクスカルバゼピン、ある種のてんかんの治療に使用される薬、
- チクロピジン、その他の抗血小板薬、
- 選択的セロトニン再取り込み阻害薬（フルオキセチンまたはフルボキサミンを含むがこれらに限定されない）、通常うつ病の治療に使用される薬、
- モクロベミド、うつ病の治療に使用される薬。
重度の胸痛（不安定狭心症または心臓発作）があった場合は、痛みを和らげ、解熱に使用される多くの薬に含まれる物質であるアセチルサリチル酸と組み合わせてプラビックスを処方された可能性があります。アセチルサリチル酸の時折の使用（24時間で1,000 mg以下）は一般的に問題を引き起こさないはずですが、他の状況での長期使用はあなたの医者と話し合うべきです。
食べ物や飲み物とプラビックス
プラビックスは、食物の有無にかかわらず摂取することができます。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠と母乳育児
妊娠中はこの薬を服用しないことが望ましいです。
妊娠中または妊娠が疑われる場合は、プラビックスを服用する前に医師または薬剤師に相談してください。プラビックスを服用中に妊娠した場合は、妊娠中はプラビックスを服用しないことをお勧めしますので、すぐに医師にご相談ください。
この薬を服用している間は授乳しないでください。母乳育児中または授乳を計画している場合は、この薬を服用する前に医師に相談してください。
薬を服用する前に、医師または薬剤師にアドバイスを求めてください。
機械の運転と使用
Plavixは、機械を運転して使用する能力に影響を与える可能性は低いです。
プラビックスには乳糖が含まれています
医師から「一部の糖分（乳糖など）に不耐症がある」と言われた場合は、この薬を服用する前に医師に相談してください。
プラビックスには硬化ヒマシ油が含まれています
これは胃の不調や下痢を引き起こす可能性があります。
投与量、投与方法および投与時間プラビックスの使用方法：薬
常に医師または薬剤師の指示どおりに服用してください。
疑わしい場合は、医師または薬剤師に相談してください。重度の胸痛（不安定狭心症または心臓発作）があった場合、医師は治療開始時に1回300mgのプラビックス（300mgの1錠または75mgの4錠）を与えることがあります。その後、推奨される用量は次のとおりです。プラビックスの75mg錠を1日1錠、食物の有無にかかわらず経口摂取し、毎日同時に服用します。
医師が必要と判断する限り、プラビックスを服用する必要があります。
過剰摂取プラビックスを飲みすぎた場合の対処法
必要以上にプラビックスを服用した場合
出血が増える恐れがありますので、かかりつけの医師または最寄りの病院の救急治療室にご相談ください。
プラビックスの服用を忘れた場合
服用を忘れたが、通常の時間から12時間以内に覚えている場合は、すぐに1錠を服用してから、通常の時間に次の錠剤を服用してください。
12時間以上経過している場合は、通常の時間に通常の服用をしてください。忘れた錠剤を補うために2回服用しないでください。
7、14、28、84錠のパックの場合、ブリスターに印刷されたカレンダーを確認することで、最後のプラビックス錠が服用された日を確認できます。
プラビックスの服用をやめた場合
医師の指示がない限り、治療を中止しないでください。中止する前に、医師または薬剤師にご相談ください。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師または薬剤師に相談してください。
副作用プラビックスの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
次の場合は、すぐに医師に連絡してください。
- 発熱、感染の兆候または重度の脱力感。これらの影響は、一部の血球のまれな減少が原因である可能性があります
- 皮膚および/または目（黄疸）の黄変、皮膚の下に赤いピンポイントの点として現れる出血の有無、および/または混乱などの肝臓の問題の兆候（セクション2「警告および注意事項」を参照）
- 口の中の腫れや、発疹、かゆみ、皮膚の水ぶくれなどの皮膚障害。これらはアレルギー反応の兆候である可能性があります。
Plavixで報告されている最も一般的な副作用は出血です。出血は、胃や腸の出血、あざ、あざ（異常な出血や皮膚の下のあざ）、鼻血、血尿として現れることがあります。場合によっては、目、頭蓋内、肺、関節の出血があります。
プラビックスの服用中に出血が長引く場合
自分で切ったり怪我をしたりすると、出血が止まるまで通常より時間がかかる場合があります。これは、血栓の形成を防ぐ薬の働きによるものです。自傷行為や髭剃りなどの軽度の切り傷や怪我の場合、これは通常問題にはなりません。ただし、出血が心配な場合は、すぐに医師に連絡する必要があります（セクション2「警告と注意事項」を参照）。
その他の副作用は次のとおりです。
一般的な副作用（10人に1人の患者に影響を与える可能性があります）：
下痢、腹痛、消化不良、胸焼け。
まれな副作用（100人に1人の患者に影響を与える可能性があります）：
頭痛、胃潰瘍、嘔吐、吐き気、便秘、胃や腸の過剰なガス、発疹、かゆみ、めまい、うずき、しびれ。
まれな副作用（1000人に1人の患者に影響を与える可能性があります）：
めまい。
非常にまれな副作用（10,000人に1人の患者に影響を与える可能性があります）：
黄疸腰痛を伴うまたは伴わない重度の腹痛;発熱、咳を伴うこともある呼吸困難;一般化されたアレルギー反応（例えば、失神までの突然の全身倦怠感を伴う広範囲の熱感覚）;口の中の腫れ;皮膚の水ぶくれ;皮膚アレルギー;口の痛み（口内炎）;血圧の低下;錯乱;幻覚;関節痛;筋肉痛;味の変化。
さらに、あなたの医者はあなたの血液と尿検査の変化を特定したかもしれません。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用が含まれます。
付録Vに記載されている国の報告システムを介して直接副作用を報告することもできます。副作用を報告することにより、この薬の安全性に関するより多くの情報を提供するのに役立ちます。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
賞味期限後のカートンとブリスターに記載されている賞味期限を過ぎた後は、この薬を使用しないでください。賞味期限はその月の最終日を指します。
外装に記載されている保管条件をご参照ください。 PlavixがPVC / PVDC /アルミニウムブリスターで供給されている場合は、30°C未満で保管してください。 Plavixがアルミニウム/アルミニウムブリスターで供給されている場合、医薬品は特別な保管条件を必要としません。
目に見える劣化の兆候が見られる場合は、この薬を使用しないでください。
廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
組成および剤形
Plavixに含まれるもの
有効成分はクロピドグレルです。各錠剤には、75 mgのクロピドグレル（硫酸水素塩として）が含まれています。
他の成分は次のとおりです（セクション2「プラビックスには乳糖が含まれています」および「プラビックスには硬化ヒマシ油が含まれています」を参照）。
- 錠剤コア：マンニトール（E421）、硬化ヒマシ油、微結晶性セルロース、マクロゴール6000および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、
- 錠剤コーティング：乳糖一水和物（乳糖）、ヒプロメロース（E464）、トリアセチン（E1518）、赤酸化鉄（E 172）、二酸化チタン（E 171）
- 研磨剤：カルナウバロウ。
Plavixの外観とパックの内容
Plavix 75 mgフィルムコーティング錠は、円形、両凸、ピンク色で、片面に「75」、もう片面に「1171」の番号がデボス加工されています。Plavixは、以下を含むカートンで提供されます。
- PVC / PVDC /アルミニウムブリスターまたはアルミニウム/アルミニウムブリスターの7、14、28、30、84、90および100錠、
- PVC / PVDC /アルミニウムブリスターまたは単回投与アルミニウム穴あきブリスターの50x1錠。すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
フィルムでコーティングされたPLAVIX75MG錠
02.0定性的および定量的組成
各フィルムコーティング錠には、75mgのクロピドグレル（硫酸水素塩として）が含まれています。
既知の効果を持つ賦形剤:
各フィルムコーティング錠には、3mgの乳糖と3.3mgの硬化ヒマシ油が含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
フィルムコーティング錠
片面に「75」、もう片面に「1171」と刻印されたピンクの丸い両凸。
04.0臨床情報
04.1治療適応
アテローム血栓性イベントの予防
クロピドグレルは以下に示されています：
•心筋梗塞（数日から35日未満）、虚血性脳卒中（7日から6か月未満）、または末梢動脈疾患が証明されている成人患者
•急性冠症候群の成人患者：
-アセチルサリチル酸（ASA）と組み合わせた経皮的冠動脈インターベンション後にステント留置を受けている患者を含む、ST上昇を伴わない急性冠症候群（不安定狭心症またはQ波を伴わない心筋梗塞）。
-血栓溶解療法の薬物療法患者候補におけるASAに関連するST上昇を伴う急性冠症候群。
心房細動におけるアテローム血栓性および血栓塞栓性イベントの予防
ASAと組み合わせたクロピドグレルは、血管イベントの危険因子が少なくとも1つあり、ビタミンK拮抗薬（AVK）による治療に適さない心房細動の成人患者の脳卒中を含む、アテローム血栓性および血栓塞栓性イベントの予防に適応されます。出血のリスクが低い。
詳細については、セクション5.1を参照してください。
04.2投与の形態と方法
投与量
•成人および高齢者
クロピドグレルは75mgの1日1回投与として投与されます。
急性冠症候群の患者の場合：
-ST上昇を伴わない急性冠症候群（不安定狭心症またはQ波を伴わない心筋梗塞）：クロピドグレル治療は、300 mgの単回投与で開始し、75 mgを1日1回（アセチルサリチル酸（ASA）75 mgと組み合わせて）継続する必要があります。 -325mg /日）。より高い用量のASAはより高い出血リスクと相関しているので、ASAの用量は100mgを超えないことが推奨されます。最適な治療期間は正式には確立されていません。臨床試験データは最大12か月の使用をサポートし、最大の効果は3か月で見られました（セクション5.1を参照）。
-ST上昇型急性心筋梗塞：クロピドグレルは、血栓溶解剤の有無にかかわらず、ASAと組み合わせた300mgの負荷用量から開始して75mgの1日1回投与として投与する必要があります。 75歳以上の患者では、クロピドグレルは負荷用量なしで開始する必要があります。併用療法は、症状の発症後できるだけ早く開始し、少なくとも4週間継続する必要があります。クロピドグレルとASAを4週間を超えて組み合わせる利点は、この設定では研究されていません（セクション5.1を参照）。
心房細動の患者では、クロピドグレルを1日1回75mgとして投与できます。 ASA（1日75〜100 mg）による治療を開始し、クロピドグレルと組み合わせて継続する必要があります（セクション5.1を参照）。
服用し忘れた場合：
-予定された摂取から12時間以内：患者はすぐに服用し、通常の時間に次の服用をする必要があります。
-12時間以上経過した場合：患者は通常の時間に次の服用をする必要があり、2回服用しないでください。
•小児人口
クロピドグレルは、有効性の懸念があるため、子供には使用しないでください。 （セクション5.1を参照）
• 腎不全
腎不全患者の治療経験は限られています（セクション4.4を参照）。
•肝不全
出血性素因を有する可能性のある中等度の肝機能障害のある患者の治療経験は限られています（セクション4.4を参照）。
投与方法
経口使用。
錠剤は食事の有無にかかわらず服用できます。
04.3禁忌
•活性物質またはセクション2またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。
•重度の肝不全。
•例えば、進行中の病理学的出血。消化性潰瘍、または頭蓋内出血の存在下で。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
出血および血液学的病理
出血および血液学的副作用のリスクがあるため、治療中に出血を示唆する臨床症状が発生した場合は、完全な血中カウントおよび/または他の適切な検査の実施を直ちに検討する必要があります（セクション4.8を参照）。他の抗血小板薬と同様に、クロピドグレルは外傷、手術、またはその他の病的状態の後に出血が増加するリスクがある患者、およびASA、ヘパリン、糖タンパク質阻害剤で治療されている患者には注意して使用してください。IIb/ IIIaまたはCOXを含む非ステロイド性抗炎症薬（NSAID） -2阻害剤、または選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）。特に治療の最初の数週間および/または心臓手術後、潜在性出血を含む出血の兆候がないか患者を注意深く追跡する必要があります。侵襲的または外科的介入。クロピドグレルと経口抗凝固薬の同時投与は、出血強度の増加をもたらす可能性があるため、推奨されません（セクション4.5を参照）。
抗血小板作用が一時的に推奨されない選択的手術を受ける場合は、クロピドグレルの使用を手術の7日前に中止する必要があります。手術を受ける前、および新しい手術を受ける前に、投薬患者は医師と歯科医に次のことを通知する必要があります。クロピドグレルで治療されているクロピドグレルは出血時間を延長するため、出血しやすい病変（特に胃腸および眼内）の患者には注意して使用する必要があります。
クロピドグレルの使用（単独またはASAとの併用）は出血を長引かせる可能性があり、発生する可能性のある異常な出血（局在または持続時間）を医師に通知する必要があることを患者に通知する必要があります。
血栓性血小板減少性紫斑病（PTT）
血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）は、クロピドグレルの使用後、時には短時間の曝露後に報告されることは非常にまれです。これは、神経学的問題、腎機能障害、または発熱に関連する、または関連する血小板減少症および微小血管障害性溶血性貧血を特徴とします。
TTPは、血漿交換を含む即時治療を必要とする潜在的に致命的な状態です。
後天性血友病
クロピドグレルの使用後、後天性血友病が報告されています。継続的な出血の有無にかかわらず、孤立した活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）延長の場合は、後天性血友病を考慮する必要があります。後天性血友病の診断が確定した患者は、医療専門家によって管理および治療される必要があります。クロピドグレルによる治療は中止する必要があります。
最近の虚血性脳卒中
データが不足しているため、急性虚血性脳卒中後の最初の7日間はクロピドグレルを推奨できません。
シトクロムP4502C19（CYP2C19）
薬理遺伝学：CYP2C19の代謝が不十分な患者に推奨用量でクロピドグレルを投与すると、クロピドグレルの活性代謝物の形成が減少し、血小板機能への影響はわずかです。患者のCYP2C19遺伝子型を特定するためのテストが利用可能です。
クロピドグレルはCYP2C19によって部分的にその活性代謝物に変換されるため、この酵素の活性を阻害する医薬品の使用は、クロピドグレルの活性代謝物の薬理学的レベルの低下につながると予想されます。この相互作用の臨床的関連性は不確かです。予防措置として、強力または中程度のCYP2C19阻害剤の併用は推奨されません（CYP2C19阻害剤のリストについてはセクション4.5を参照してください。セクション5.2も参照してください）。
チエノピリジン間の交差反応
チエノピリジン間で交差反応性が報告されているため、患者はチエノピリジン（クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレルなど）に対する過敏症の病歴について評価する必要があります（セクション4.8「望ましくない影響」を参照）。チエノピリジンは、発疹、血管浮腫などの中等度から重度のアレルギー反応、または血小板減少症や好中球減少症などの造血系交差反応を引き起こす可能性があります。あるチエノピリジンに対して以前にアレルギー反応および/または血液学的反応を経験したことがある患者は、別のチエノピリジンに対して同じまたは「他の反応」を発症するリスクが高くなる可能性があります。チエノピリジンに対するアレルギーが知られている患者の過敏症の兆候を監視することをお勧めします。
腎不全
クロピドグレルの治療経験は腎不全の患者に限られているため、これらの患者ではクロピドグレルを注意して使用する必要があります（セクション4.2を参照）。
肝不全
クロピドグレルの治療経験は、出血素因を有する可能性のある中等度の肝機能障害のある患者では限られているため、これらの患者ではクロピドグレルを注意して使用する必要があります（セクション4.2を参照）。
賦形剤
プラビックスには乳糖が含まれています。ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠損症、またはグルコース-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝的問題のある患者は、薬を服用しないでください。
この薬には、胃の不調や下痢を引き起こす可能性のある硬化ヒマシ油が含まれています。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
経口抗凝固薬： クロピドグレルと経口抗凝固薬の同時投与は、出血強度の増加をもたらす可能性があるため、推奨されません（セクション4.4を参照）。クロピドグレル75mg /日を投与しても、ワルファリンによる長期治療を受けている患者のS-ワルファリンの薬物動態または国際感度比（INR）は変化しませんでしたが、クロピドグレルとワルファリンの同時投与は出血のリスクを高めます。止血に対する独立した効果。
糖タンパク質IIb / IIIaの阻害剤：クロピドグレルは、糖タンパク質IIb / IIIa阻害剤を併用している患者には注意して使用する必要があります（セクション4.4を参照）。
アセチルサリチル酸（ASA） ：ASAは、クロピドグレルを介したADP誘発血小板凝集の阻害を変更しません。ただし、クロピドグレルは、コラーゲン誘発血小板凝集に対するASAの効果を増強します。ただし、ASA 500 mgを1日2回、1日同時投与しても、クロピドグレルによる出血時間は大幅に延長されませんでした。クロピドグレルとアセチルサリチル酸の間で薬力学的相互作用が起こり、出血のリスクが高まる可能性があるため、併用には注意が必要です（セクション4.4を参照）。ただし、クロピドグレルとASAは最大1年間一緒に投与されました（セクション5.1を参照）。
ヘパリン：健康な被験者を対象に実施された臨床試験では、クロピドグレルの投与後、ヘパリンの投与量を変更する必要はなく、凝固に対するヘパリンの効果も変化しませんでした。ヘパリンの同時投与は、クロピドグレルによって誘発された血小板凝集の阻害に影響を与えませんでした。クロピドグレルとヘパリンの間で薬力学的相互作用が起こり、出血のリスクが高まる可能性があるため、併用には注意が必要です（セクション4.4を参照）。
血栓溶解剤： クロピドグレル、フィブリンまたは非フィブリン特異的血栓溶解薬とヘパリンの併用投与の安全性が、急性心筋梗塞の患者で研究されました。
臨床的に重大な出血の発生率は、血栓溶解薬とヘパリンをASAと一緒に投与した場合に観察されたものと同様でした（セクション4.8を参照）。
NSAID： 健康なボランティアで実施された臨床研究では、クロピドグレルとナプロキセンの同時投与は潜在的な胃腸出血の増加をもたらしました。
しかし、他のNSAIDとの相互作用研究が不足しているため、現在、すべてのNSAIDで消化管出血のリスクが高いかどうかは不明です。したがって、COX-2阻害剤とクロピドグレルを含むNSAIDの同時投与は、注意して行う必要があります（セクション4.4を参照）。
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）： SSRIは血小板の活性化に影響を及ぼし、出血のリスクを高めるため、SSRIとクロピドグレルの同時投与は注意して行う必要があります。
その他の併用療法:
クロピドグレルはCYP2C19によって部分的にその活性代謝物に変換されるため、この酵素の活性を阻害する医薬品の使用は、クロピドグレルの活性代謝物の薬理学的レベルの低下につながると予想されます。この相互作用の臨床的関連性は不確かです。予防措置として、強力または中程度のCYP2C19阻害剤の併用は推奨されません（セクション4.4および5.2を参照）。
CYP2C19を阻害する医薬品には、オメプラゾールとエソメプラゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、モクロベミド、ボリコナゾール、フルコナゾール、チクロピジン、シプロフロキサシン、シメチジン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、クロランフェニコールが含まれます。
プロトンポンプ阻害剤（PPI）
オメプラゾール、80 mg /日の単回投与、およびクロピドグレルの同時投与と12時間間隔の両方の投与により、活性代謝物への曝露が45％（負荷用量）および40％（維持用量）減少しました。血小板凝集の阻害が39％（負荷用量）および21％（維持用量）減少します。同様の相互作用。
主要な心血管イベントに関するこの薬物動態（PK）/薬力学的（PD）相互作用の臨床的意義に関する矛盾するデータは、臨床研究と観察研究の両方で報告されています。予防措置として、オメプラゾールとエソメプラゾールの併用は推奨されません（セクション4.4を参照）。
パントプラゾールとランソプラゾールでは、代謝物曝露のそれほど目立たない減少が観察されました。
活性代謝物の血漿中濃度は、パントプラゾール80 mgを1日1回併用治療する際に、20％（負荷用量）および14％（維持用量）減少しました。これは、それぞれ15％および11％の平均血小板凝集阻害の減少と関連していた。これらの結果は、クロピドグレルがパントプラゾールとともに投与できることを示しています。
H2ブロッカー（CYP2C19阻害剤であるシメチジンを除く）や制酸剤など、胃の酸性度を低下させる他の医薬品がクロピドグレルの抗血小板活性を妨げるという証拠はありません。
その他の薬:
潜在的な薬力学的および薬物動態学的相互作用を調査するために、他のいくつかの臨床研究がクロピドグレルおよび他の併用療法で実施されました。
クロピドグレルをアテノロールまたはニフェジピンと単独または組み合わせて投与した場合、関連する薬力学的相互作用は観察されませんでした。さらに、クロピドグレルの薬力学的活性は、フェノバルビタールまたはエストロゲンの同時投与によって有意に影響を受けませんでした。
ジゴキシンとテオフィリンの薬物動態は、クロピドグレルとの同時投与による影響を受けませんでした。制酸剤はクロピドグレルの吸収を変化させませんでした。
CAPRIE試験のデータは、CYP2C9によって代謝されるフェニトインとトルブタミドがクロピドグレルと同時に安全に投与できることを示しています。
特定の薬物相互作用に関する上記の情報に加えて、クロピドグレルおよびアテローム血栓性疾患の患者に一般的に投与されるいくつかの薬物との相互作用研究は実施されていません。しかし、クロピドグレルの臨床試験に含まれる患者は、利尿薬、ベータ遮断薬、ACE阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、コレステロール低下薬、冠血管拡張薬、抗糖尿病薬（インスリンを含む）、抗てんかん薬、糖タンパク質IIb / IIIa拮抗薬を含むいくつかの併用療法を受けました。臨床的に重要な負の相互作用の証拠。
04.6妊娠と授乳
妊娠
妊娠中のクロピドグレルへの曝露に関する臨床データは入手できないため、予防措置として妊娠中のクロピドグレルを使用しないことが望ましい。
動物実験では、妊娠、胚/胎児の発育、分娩または出生後の発育に関して直接的または間接的な有害な影響は示されていません（セクション5.3を参照）。
えさの時間
クロピドグレルが母乳に排泄されるかどうかは不明です。動物実験では、クロピドグレルが牛乳に排泄されることが示されています。予防措置として、Plavixによる治療中は母乳育児を継続しないでください。
受胎能力
動物実験では、クロピドグレルは出産性の低下を示しませんでした。
04.7機械の運転および使用能力への影響
クロピドグレルは、機械を運転または使用する能力にまったくまたは無視できる影響を及ぼします。
04.8望ましくない影響
安全性プロファイルの要約
クロピドグレルは、1年以上治療された12,000人以上を含む、臨床試験に参加した44,000人以上の患者で安全性が評価されています。 CAPRIE試験では、75 mg /日の用量のクロピドグレルは、患者の年齢、性別、人種に関係なく、全体としてASA 325 mg /日に匹敵しました。CAPRIE、CURE、CLARITY試験で観察された臨床的に関連する副作用、 COMMITとACTIVE-Aについては以下で説明します。
臨床試験の経験に加えて、副作用が自発的に報告されています。
出血は、臨床試験と市販後の経験の両方で最も一般的に報告されている反応であり、主に治療の最初の月に報告されました。
クロピドグレルとASA治療を受けた患者の両方を対象としたCAPRIE研究では、出血パターンの全体的な発生率は9.3％でした。重症例の発生率はクロピドグレルとASAで同様でした。
CURE試験では、手術前5日以上治療を中止した患者の冠状動脈バイパス移植後7日間にクロピドグレルとASAによる過剰な大出血はありませんでした。バイパス手術前5日間の発生率はクロピドグレルとASAの場合は9.6％、プラセボとASAの場合は6.3％。
CLARITY研究では、プラセボとASAのグループと比較して、クロピドグレルとASAのグループで出血が全体的に増加しました。大出血の発生率はグループ間で類似していた。この結果は、ベースライン特性および線維素溶解療法またはヘパリン療法の種類によって定義された患者サブグループ間で一貫していた。
COMMIT研究では、非脳大出血または脳出血の全体的な割合は低く、2つのグループで類似していた。
ACTIVE-A研究では、大出血の全体的な割合は、プラセボ+ ASAグループよりもクロピドグレル+ ASAグループの方が高かった（6.7％対4.3％）。大出血は主に両方のグループで頭蓋外起源であり（クロピドグレル+ ASAグループで5.3％、プラセボ+ ASAグループで3.5％）、主に消化管で発生しました（3.5％対1.8％）。過剰な頭蓋内出血は、プラセボ+ ASAグループと比較してクロピドグレル+ ASAグループで観察されました（それぞれ1.4％対0.8％）。致命的な出血（クロピドグレル+ ASAグループで1.1％、プラセボ+ ASAグループで0.7％）と出血性脳卒中（それぞれ0.8％と0.6％）の割合にグループ間で統計的に有意な差はありませんでした。
副作用の表
臨床試験で観察された、または自発的に報告された副作用を以下の表に示します。それらの頻度は、次の規則を使用して定義されます。共通（≥1/ 100、
*頻度が「不明」のクロピドグレルに関する情報。
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は重要です。これにより、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できます。医療専門家は、国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。「付録V 。
04.9過剰摂取
クロピドグレルの過剰摂取は、出血時間の延長とその結果としての出血の合併症を引き起こす可能性があります。出血が観察された場合は、適切な治療法を検討する必要があります。
クロピドグレルの薬理活性に対する既知の解毒剤はありません。長時間の出血時間の迅速な修正が必要な場合、血小板の輸血はクロピドグレルの効果を逆転させる可能性があります。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ：ヘパリンを除く抗血小板薬。
ATCコード：B01AC / 04。
作用機序
クロピドグレルはプロドラッグであり、その代謝物の1つは血小板凝集の阻害剤です。
クロピドグレルは、血小板凝集を阻害する活性代謝物を生成するために、CYP450酵素によって代謝される必要があります。
クロピドグレルの活性代謝物は、アデノシン二リン酸（ADP）の血小板P2Y12受容体への結合を選択的に阻害し、その結果、ADPを介したGPIIb-IIIa糖タンパク質複合体の活性化を阻害し、血小板凝集を阻害します。
不可逆的な結合により、クロピドグレルに曝露された血小板は残りの生涯（約7〜10日）影響を受け、正常な血小板機能の回復は血小板代謝回転に依存する経過で起こります。 ADP以外のアゴニストによって誘発される血小板凝集も、放出されたADPによる血小板活性化の増幅をブロックすることによって阻害されます。
活性代謝物はCYP450酵素の活性によって生成され、その一部は多型であるか、他の医薬品による阻害を受けるため、すべての患者が適切な血小板阻害を受けるわけではありません。
薬力学的特性
1日あたり75mgの反復投与により、1日目からADP誘発血小板凝集の顕著な阻害が生じ、阻害は3日目から7日目まで安定するまで徐々に増加しました。この定常状態では、1日あたり75 mgの用量で観察された平均阻害レベルは40〜60％の範囲でした。血小板の凝集と出血時間は、通常、治療を停止してから5日以内に徐々にベースラインに戻りました。
臨床効果と安全性
クロピドグレルの安全性と有効性は、88,000人以上の患者を対象とした5つの二重盲検試験で評価されました：クロピドグレルとASAを比較するCAPRIE試験、およびCURE、CLARITY、COMMIT、ACTIVE-A比較試験。 ASAおよび他の標準的な治療法と組み合わせて。
最近の心筋梗塞（MI）、最近の脳卒中、または記録された末梢動脈疾患
CAPRIE研究には、最近の心筋梗塞によって明らかになったアテローム血栓症の19,185人の患者が関与しました（
クロピドグレルは、ASAと比較して、新しい虚血性イベント（心筋梗塞、虚血性脳卒中、血管死の「エンドポイント」の組み合わせ）の発生率を大幅に低下させました。分析を治療する目的で、クロピドグレルグループで939のイベントが観察され、ASAで1,020のイベントが観察されました。 （相対リスク低減（RRR）8.7％、[95％CI：0.2〜16.4]; p = 0.045）、これは、2年間治療された1,000人の患者ごとに、10人の追加の患者[CI：0〜20]に対応します。新しい虚血性イベントから防止されます。副次的評価項目としての総死亡率の分析では、クロピドグレル（5.8％）とASA（6.0％）の間に有意差は見られませんでした。
「適格な病理学（心筋梗塞、虚血性脳卒中、末梢動脈疾患）のために実施されたサブグループ分析では、末梢動脈疾患に登録された患者（特に心筋梗塞）（RRR = 23.7％; CI：8.9〜36.2）および脳卒中患者（RRR = 7.3％; CI：-5.7〜18.7 [p = 0.258]）では一貫性が低い（ASAと有意差はない）。最近の心筋梗塞のみに基づいて研究に登録されたクロピドグレルは、数値的には低かったが、ASAと統計的に異ならなかった（RRR = --4.0％; CI：-22.5〜11.7 [p = 0.639]）さらに、サブグループ分析年齢別では、75歳以上の患者におけるクロピドグレルの効果は75歳以下の患者に見られるものよりも少ないことが示されました。
CAPRIE研究は個々のサブグループの有効性を評価するように設計されていないため、さまざまな適格条件の相対リスク減少の違いが実際のものなのか、偶然によるものなのかは不明です。
急性冠症候群
CURE研究は、ST上昇を伴わない急性冠症候群（不安定狭心症またはQ波を伴わない心筋梗塞）の患者12,562人を対象に実施され、24時間以内に胸痛または虚血と一致する症状の最新エピソードが発症しました。患者は、新しい虚血または心臓酵素またはトロポニンIまたはTの上昇と一致するECG変化のいずれかをULNの少なくとも2倍にする必要がありました。患者はクロピドグレル治療にランダム化されました（300mgの負荷用量に続いて75mg /日、N = 6259）またはプラセボ（N = 6303）、両方ともASA（75-325 mgを1日1回）および他の標準療法と組み合わせて投与患者は最大1年間治療されました。CURE研究では、823人の患者（6.6％）が併用されました。 GPIIb / IIIa受容体拮抗薬の治療ヘパリンは患者の90％以上に投与され、クロピドグレルとプラセボの間のドキドキは、併用ヘパリン療法によって有意に影響を受けませんでした。
主要評価項目（心血管死、心筋梗塞、または脳卒中）を経験した患者数は、クロピドグレル群で582（9.3％）、プラセボ群で719（11.4％）であり、相対リスクが20％減少しました（95％クロピドグレル群のCI10％〜28％; p = 0.00009）患者が保守的に治療された場合、17％の相対リスク低下、ステントの有無にかかわらず経皮経管冠動脈形成術（PTCA）を受けた場合、29％、冠動脈バイパスを受けた場合、10％移植（CABG）新しい心血管イベント（主要評価項目）は、22％（CI：8.6〜33.4）、32％（CI：12.8〜46.4）、4％（CI：-26.9〜26.7）の相対リスク低下で予防されました。 6％（CI：-33.5〜34.3）および14％（CI：-31.6〜44.2）、それぞれ0-1、1-3、3-6、6-9、および9-12か月の研究間隔中したがって、 3ヶ月の治療に加えて、os出血のリスクが持続している間、クロピドグレル+ ASAグループで提供されたものはそれ以上増加しませんでした（セクション4.4を参照）。
CUREでのクロピドグレルの使用は、血栓溶解療法（RRR = 43.3％; CI：24.3％〜57.5％）およびGPIIb / IIIa阻害剤（RRR = 18、2％; CI：6.5％、28.3）の必要性の減少と関連していました。 ％）。
主要評価項目（心血管死、心筋梗塞、脳卒中または難治性虚血）を経験した患者数は、クロピドグレル群で1,035（16.5％）、プラセボ群で1,187（18.8％）であり、相対リスクは14減少しました。クロピドグレル群の％（95％CI 6％〜21％、p = 0.0005）。この利点は主に、クロピドグレル群の「心筋梗塞の発生率」[287（4.6％）および363（4.6％）の統計的に有意な減少によって決定されました。 5.8％）プラセボ群]。不安定なアンギナの再入院率に影響はありませんでした。
異なる特徴（例えば、不安定狭心症またはQ波のない心筋梗塞、低または高リスクレベル、糖尿病、血行再建術の必要性、年齢、性別など）を有する集団で得られた結果は、「原発性」の結果と一致することが見出された。特に、ステント留置（Stent-CURE）を受けた2,172人の患者（CURE研究の全人口の17％）の事後分析では、データはクロピドグレルを支持して26.2％の有意なRRRを示しました。共同一次エンドポイント（心血管死、心筋梗塞、脳卒中）についてはプラセボを超え、2番目の共同一次エンドポイント（心血管死、心筋梗塞、脳卒中または虚血）については23.9％の有意なRRRさらに、この中のクロピドグレルの安全性プロファイル患者のサブグループは特に問題を明らかにしなかったので、このサブグループによって得られた結果は全体的な結果と一致しています。研究のssivi。
クロピドグレルで観察された利点は、他の急性および長期の心血管療法（ヘパリン/ LMWH、糖タンパク質IIb / IIIa拮抗薬、脂質低下薬、ベータ遮断薬、ACE阻害薬など）の使用とは無関係でした。 ASAの用量とは無関係（75-325mgを1日1回）。
急性ST上昇型心筋梗塞の患者では、クロピドグレルの安全性と有効性が2つのランダム化二重盲検プラセボ対照試験、CLARITYおよびCOMMITで評価されました。
CLARITY試験では、ST上昇型心筋梗塞の発症から12時間以内に発症し、血栓溶解療法の候補となった3,491人の患者が登録されました。患者はクロピドグレル（300 mgの負荷用量、続いて75 mg /日）を受けました。、n = 1752）またはプラセボ（n = 1739）、ASA（150〜325 mgの負荷量、続いて75〜162 mg /日）、線維素溶解薬、および必要に応じてヘパリンとの組み合わせで30日間観察されました。主要評価項目は次のとおりです。次のいずれかのイベントの発生：退院前血管造影で発見された梗塞関連動脈閉塞、または冠動脈造影前のMIの死亡または再発。冠動脈造影を受けなかった患者の場合、主要評価項目は死亡または再発でした。 8日目または退院時のMI患者人口には19.7％の女性と29.2％の患者が含まれていました65歳以上の事業体。全体として、患者の99.7％が線維素溶解薬（特異的フィブリン：68.7％、非特異的フィブリン：31.1％）、89.5％ヘパリン、78.7％ベータ遮断薬、54.7％ACE阻害薬、63％スタチンを投与されました。
主要評価項目の発生率は、クロピドグレル群の患者で15％（15.0％）、プラセボ群の患者で21.7％であり、絶対値が6.7％減少し、クロピドグレルを支持するリスクが36％減少しました（95％ CI：24、47％;心臓発作関連の参加者。この利点は、年齢と性別、心臓発作の場所、線維素溶解サブグループの種類、または使用されたヘパリンを含む、事前に指定されたすべてのサブグループで一貫していた。
2x2の因子計画を用いたCOMMIT研究では、疑わしいMI症状の発症から24時間以内に、ECG異常（ST上昇、ST上昇、閉塞など）をサポートする45,852人の患者が登録されました。左枝）。患者は、クロピドグレル（75 mg /日、n = 22.961）またはプラセボ（n = 22.891）をASA（162 mg /日）と組み合わせて、28日間、または退院するまで投与されました。再心臓発作、脳卒中、または死亡の最初の発生。人口には、27.8％の女性、58.4％の60歳以上の患者（26％以上の70歳）、および54.5％の患者が線維素溶解薬を投与されました。
クロピドグレルは、あらゆる原因による死亡の相対リスクを7％（p = 0.029）大幅に削減し、心臓発作、脳卒中、または死亡の組み合わせの相対リスクを9％（p = 0.002）削減し、絶対的な削減は0.5でした。それぞれ％と0.9％。この利点は、年齢、性別、線維素溶解薬の使用またはその他の方法と一致しており、最初の24時間で見られました。
心房細動
ACTIVE-WおよびACTIVE-A研究は、ACTIVEプログラム内の個別の研究であり、血管イベントの危険因子を少なくとも1つ持つ心房細動（AF）の患者が含まれていました。登録基準に基づいて、医師は、患者がビタミンK拮抗薬（AVK）（ワルファリンなど）による治療に適格である場合、ACTIVE-W研究に患者を含めました。 ACTIVE-A研究には、治療を受けることができなかった、または受けたくないという理由でAVK治療を受けることができなかった患者が含まれていました。
ACTIVE-W研究は、ビタミンK拮抗薬による抗凝固療法が、クロピドグレルとASAによる治療よりも効果的であることを示しました。
ACTIVE-A（n = 7,554）は、クロピドグレル75mg /日+ ASA（N = 3,772）とプラセボ+ ASA（N = 3,782）を比較した、多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験です。 ASAの推奨用量は75から100mg /日の範囲でした。患者は最大5年間治療されました。
ACTIVEプログラムにランダム化された患者は、AFを文書化する必要がありました。過去6か月間に発生した永続的なAFまたは断続的なAFの少なくとも2つのエピソードで、次のリスク要因の少なくとも1つがあったに違いありません。
•年齢≥75歳または
•55〜74歳e
-薬物療法を必要とする糖尿病o
-以前に文書化されたMIまたは文書化された冠状動脈性心臓病;
•全身性高血圧の治療を受けている。
•以前の脳卒中、一過性脳虚血発作（TIA）または非CNS全身性塞栓症。
•左心室駆出率を伴う左心室機能不全
•文書化された末梢閉塞性動脈症。
CHADS2の平均スコアは2.0（範囲0〜6）でした。
患者の主な除外基準は、過去6か月間に記録された消化性潰瘍で構成されていました。以前の脳内出血;重大な血小板減少症（血小板数
ACTIVE-A研究に登録された患者の73％（73％）は、医学的評価、INR（International Normalized Ratio）モニタリングに準拠できない、頭部外傷または頭部外傷に苦しむ素因、または特定の出血の後にAVKを服用する資格がありませんでしたリスク;患者の26％にとって、医師の決定は、患者がVKAを服用することを躊躇していることに基づいていました。
調査対象集団の41.8％は女性でした。平均年齢は71歳で、患者の41.6％が75歳以上でした。合計で、患者の23％が抗不整脈薬、52.1％がベータ遮断薬、54.6％がACE阻害薬、25％がスタチンで治療されました。
主要評価項目（最初の脳卒中までの時間、MI、非CNS全身性塞栓症、または血管死）に達した患者数は、クロピドグレル+ ASAで832人（22.1％）、プラセボ+ ASAで924人（24.4％）でした。グループ（11.1％の相対リスク低下; 95％CI 2.4％-19.1％; p = 0.013）、主にクロピドグレル+ ASAで治療された296人の患者（7.8％）と408人の患者（10.8％）で発生した大きな脳卒中の低下によるプラセボ+ ASAで治療（28.4％の相対リスク低下; 95％CI、16.8％-38.3％; p = 0.00001）。
小児人口
血栓症のリスクがある生後24か月までの86人の新生児または乳児を対象とした漸増用量試験（PICOLO）で、クロピドグレルを新生児および乳児および0.15 mg / kgで0.01、0.1、および0.2 mg / kgの連続用量で評価しました。新生児のみ。 0.2 mg / kgの用量は、Plavix 75 mg /日を服用している成人のそれに匹敵する49.3％の平均パーセント阻害（5mcMのADPによって誘発される血小板凝集）を達成しました。ランダム化研究では、二重盲検並行群（CLARINET ）、全身性肺動脈シャントを伴う弱毒化シアン先天性心臓病の906人の小児患者（新生児および乳児）は、クロピドグレル0.2 mg / kg（n = 467）またはプラセボ（n = 439）と併用バックグラウンド療法を受けるように無作為化されました緩和的シャント移植から最初の治験薬投与までの平均時間は20日でした。患者の約88％が同時ASA（1〜23 mg / kg /日）を受けました。120日齢前の死亡、シャント血栓症、または関連する心臓介入の複合主要評価項目について、グループ間に有意差はありませんでした。本質的に血栓性であると考えられるイベント（クロピドグレル群で89 [19.1％]、プラセボ群で90 [20.5％]）（セクション4.2を参照）。ただし、クロピドグレル群とプラセボ群の両方で最も頻繁に報告された副作用。グループ間の出血率に有意差はありませんでした。この研究の長期安全性フォローアップでは、まだ1歳でシャントを使用している26人の患者が、生後18か月までのクロピドグレルを投与されました。この長いフォローアップ期間中、安全上の懸念は見られませんでした。
クラリネットとピコロの研究は、クロピドグレルの構成溶液を使用して実施されました。成人を対象とした相対的バイオアベイラビリティ研究では、クロピドグレルで構成された溶液は、認可された錠剤よりも同等の吸収度と主要な循環（不活性）代謝物のわずかに高い吸収率を示しました。
05.2薬物動態特性
吸収
75mg /日の単回および反復経口投与後、クロピドグレルは急速に吸収されます。薬物自体のピーク血漿レベル（75mgの単回経口投与後約2.2-2.5ng / ml）は、投与後約45分で発生します。吸収は、クロピドグレル代謝物の尿中排泄に基づいて少なくとも50％です。
分布
インビトロでまたは、クロピドグレルとその主要な（不活性な）代謝物は、ヒト血漿タンパク質に可逆的に結合します（それぞれ98％と94％）。結合は飽和可能ではありません 試験管内で 広範囲の濃度にわたって。
生体内変化
クロピドグレルは肝臓で広範囲に代謝されます。 試験管内で と インビボ、クロピドグレルは2つの主要な代謝経路によって代謝されます：1つのエステラーゼはその不活性なカルボン酸誘導体（循環代謝物の85％）への加水分解につながり、もう1つは複数のP450チトクロームによって媒介されます。クロピドグレルは最初に中間代謝物2-オキソに代謝されます。 -クロピドグレル2-オキソ-クロピドグレル中間代謝物のその後の変換は、クロピドグレルのチオール誘導体である活性代謝物の形成をもたらします。 試験管内で この代謝経路は、CYP3A4、CYP2C19、CYP1A2、CYP2B6によって媒介されます。単離された活性チオール代謝物 invitrまたは、血小板受容体に迅速かつ不可逆的に結合し、その結果、血小板凝集が阻害されます。
クロピドグレルの単回投与量300mgの投与後、活性代謝物のCmaxは、75mgの維持量を4日間投与した後の2倍でした。 Cmaxは投与後約30〜60分で観察されます。
排除
ヒトでは、14C標識クロピドグレルの経口投与後、投与後120時間以内に約50％が尿中に、約46％が糞便中に排泄されます.75mgの単回投与後、クロピドグレルの半減期は約6です。主要な循環（不活性）代謝物の排泄半減期は、単回投与と反復投与の両方で8時間です。
薬理遺伝学
CYP2C19は、活性代謝物と2-オキソ-クロピドグレル中間代謝物の両方の形成に関与しています。血小板凝集法によって測定された、クロピドグレルの活性代謝物の薬物動態および抗血小板効果 exvivo、CYP2C19遺伝子型によって異なります。 CYP2C19 * 1対立遺伝子は完全に機能する代謝に関与しますが、CYP2C19 * 2およびCYP2C19 * 3対立遺伝子は機能しません。CYP2C19* 2およびCYP2C19 * 3対立遺伝子は、白人の代謝不良者の障害のある対立遺伝子の大部分を占めます（85％）。アジア人（99％）。代謝の欠如または低下に関連する他の対立遺伝子は頻度が低く、CYP2C19 * 4、* 5、* 6、* 7および* 8が含まれます。代謝不良者は2つの機能しない対立遺伝子を保有しますCYP2C19の公表された頻度代謝不良者に属する遺伝子型は、白人で約2％、黒人で4％、中国の検査で14％であり、患者のCYP2C19遺伝子型を特定するために利用できます。
40人の健康な被験者（4つのCYP2C19代謝グループ（超高速、広範囲、中程度、および遅い）のそれぞれについて10人の被験者）のクロスオーバー研究では、クロピドグレル300 mg、続いて75 mg /日および600を使用して薬物動態および抗血小板反応を評価しました。各グループについて、mg、続いて150mg /日を5日間（定常状態）。超高速、広範囲、および中間代謝物の間で、活性代謝物曝露と血小板凝集（PAH）の平均阻害に実質的な違いはありませんでした。貧しい代謝物では、活性代謝物への曝露は63％減少しました。広範な代謝物と比較して71％。 300 mg / 75 mgのクロピドグレルの投与計画後の抗血小板反応は、平均PAH（5μMADP）の貧しい代謝者で24％（24時間）および37％（5日目）減少しました。 39％（24時間）および58％（5日目）および中間代謝者で37％（24時間）および60％（5日目）観察されたもの。
代謝不良者が600mg / 150 mgの投与計画を受けた場合、活性代謝物への曝露は、クロピドグレル300 mg / 75mgグループで見られた曝露よりも高かった。さらに、PAHは32％（24時間）および61％（5日目）であり、300 mg / 75 mgの投与計画で治療された代謝不良者のグループで観察された値よりも高く、他のグループと同様でした。 300 mg / 75 mgの投与計画で治療されたCYP2C19代謝物質の投与臨床試験の結果は、この患者集団に適切な投与量を確立しませんでした。
上記の結果と一致して、定常状態でクロピドグレルで治療された合計335人の被験者を対象とした6件の研究を含むメタアナリシスでは、活性代謝物への曝露が中間代謝物で28％、中間代謝物で72％減少したことが示されました。一方、血小板凝集の阻害（5μMADP）は、広範な代謝物と比較して、PAHの差がそれぞれ5.9％と21.4％で減少しました。
CYP2C19遺伝子型がクロピドグレル治療を受けた患者の臨床転帰に及ぼす影響は、前向き無作為化比較臨床試験では評価されていませんが、遺伝子型の結果があるクロピドグレル治療を受けた患者でこの効果を評価するために、多くの遡及的分析が存在します。 ：CURE（n = 2721）、CHARISMA（n = 2428）、CLARITY-TIMI 28（N = 227）、TRITON-TIMI 38（N = 1477）、ACTIVE-A（n = 601）、および公開されている多数のコホート研究。
TRITON-TIMI 38研究および3つのコホート研究（Collet、Sibbing、Giusti）で、代謝が中程度および遅い患者の組み合わせグループは、心血管イベント（死亡、心筋梗塞、脳卒中）またはステント血栓症の発生率が高いことを報告しました。広範な代謝者に。
CHARISMA研究およびコホート研究（Simon）では、イベントの発生率の増加は、広範な代謝者と比較して、貧しい代謝者でのみ観察されました。
CURE、CLARITY、ACTIVE-Aの研究、およびコホート研究の1つ（Trenk）では、代謝者の状態に基づいてイベントの発生率の増加は観察されませんでした。
これらの分析はいずれも、代謝不良の結果の違いを検出するのに適切なサイズではありませんでした。
特別な人口
クロピドグレルの活性代謝物の薬物動態は、これらの特別な集団では不明です。
腎不全
重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス5〜15 ml /分）の被験者に75 mg /日のクロピドグレルを毎日繰り返し投与した後、ADP誘発血小板凝集の阻害は健康な被験者で観察されたものよりも低かった（25％）。出血時間の延長は、クロピドグレル75mg /日を投与された健康な被験者に見られたものと同様でした。さらに、臨床的忍容性はすべての患者で良好でした。
肝不全
重度の肝機能障害のある患者にクロピドグレル75mg /日を10日間繰り返し投与した後、ADP誘発血小板凝集の阻害は健康な被験者で観察されたものと同様でした。
出血時間の平均延長も2つのグループ間で類似していた。
人種
CYP2C19代謝活性の低下および中間につながるCYP2C19対立遺伝子の有病率は、人種/民族によって異なります（薬理遺伝学を参照）。文献から、臨床イベントに対するこのCYPの遺伝子型決定の臨床的意義を評価するために、アジアの集団で利用できるデータは限られています。
05.3前臨床安全性データ
ラットとヒヒの非臨床試験では、肝臓パラメーターの変更が最も頻繁に観察された効果でした。これは、ヒトに投与された対応する臨床用量75 mg /日の少なくとも25倍の用量で発生し、次の結果でした。肝臓の代謝酵素への影響。肝代謝酵素に対するクロピドグレルの効果は、治療用量のヒトでは観察されませんでした。
非常に高用量では、ラットとヒヒで胃の耐容性が低い（胃炎、胃びらん、および/または嘔吐）ことが報告されています。
クロピドグレルをマウスに78週間、ラットに104週間、77 mg / kg /日（臨床用量75 mg /日で発生する暴露の少なくとも25倍に相当）まで投与した後、発がん性の影響は観察されませんでした。人間の場合）。
クロピドグレルは、 インビトロ とで vivまたは、遺伝子毒性活性を示さなかった。
クロピドグレルは、雄および雌のラットの出生性に影響を示さず、ラットまたはウサギのいずれにも催奇形性の影響を示さなかった。授乳中のラットにクロピドグレルを投与すると、子孫の発育がわずかに遅れました。標識されたクロピドグレルを用いて実施された特定の薬物動態研究は、主な化合物とその代謝物が牛乳に排泄されることを示しています。したがって、直接的（軽度の毒性）または間接的（嗜好性の悪さ）の影響を排除することはできません。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
核:
マンニトール（E421）;
macrogol 6000;
微結晶性セルロース;
硬化ヒマシ油;
低置換ヒドロキシプロピルセルロース。
コーティング:
ヒプロメロース（E464）;
乳糖一水和物;
トリアセチン（E1518）;
二酸化チタン（E171）;
赤い酸化鉄（E172）。
研磨剤:
カルナウバロウ。
06.2非互換性
関係ありません。
06.3有効期間
3年。
06.4保管に関する特別な注意事項
PVC / PVDC /アルミニウムブリスターでは、30°C未満で保管してください。
アルミニウム/アルミニウムブリスターでは、この医薬品は特別な保管条件を必要としません。
06.5即時包装の性質および包装の内容
PVC / PVDC /アルミニウムブリスターまたは7、14、28、30、84、90、および100のフィルムコーティング錠を含むカートンボックス内のアルミニウム/アルミニウムブリスター。
PVC / PVDC /アルミニウムブリスターまたは50x1フィルムコーティング錠を含むカートンボックス内のアルミニウム穴あき単回投与ブリスター。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用および取り扱いに関する指示
未使用の薬やこの薬に由来する廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
07.0マーケティング承認保持者
サノフィクリルSNC
54、rueLaBoétie
F-75008パリ
フランス
08.0マーケティング承認番号
EU / 1/98/069 / 001a-PVC / PVDC /アルブリスターの28錠のフィルムコーティング錠のカートン
034128013
EU / 1/98/069 / 001b-アルミニウム/アルミニウムブリスターの28個のフィルムコーティング錠のカートン
EU / 1/98/069 / 002a-PVC / PVDC / Alブリスターの50x1フィルムコーティング錠のカートン
034128025
EU / 1/98/069 / 002b-アルミニウム/アルミニウムブリスターの50x1フィルムコーティング錠のカートン
EU / 1/98/069 / 003a-PVC / PVDC / Alブリスターの84個のフィルムコーティング錠のカートン
034128037
EU / 1/98/069 / 003b-アルミニウム/アルミニウムブリスターの84個のフィルムコーティング錠のカートン
EU / 1/98/069 / 004a-PVC / PVDC /アルブリスターのフィルムコーティング錠100錠のカートン
EU / 1/98/069 / 004b-アルミニウム/アルミニウムブリスターの100個のフィルムコーティング錠のカートン
EU / 1/98/069 / 005a-PVC / PVDC /アルブリスターのフィルムコーティング錠30錠のカートン
EU / 1/98/069 / 005b-アルミニウム/アルミニウムブリスターの30個のフィルムコーティング錠のカートン
EU / 1/98/069 / 006a-PVC / PVDC /アルブリスターのフィルムコーティング錠90錠のカートン
EU / 1/98/069 / 006b-アルミニウム/アルミニウムブリスターの90個のフィルムコーティング錠のカートン
EU / 1/98/069 / 007a-PVC / PVDC /アルブリスターの14個のフィルムコーティング錠のカートン
EU / 1/98/069 / 007b-アルミニウム/アルミニウムブリスターの14個のフィルムコーティング錠のカートン
EU / 1/98/069 / 011a-PVC / PVDC / Alブリスターの7つのフィルムコーティング錠のカートン
EU / 1/98/069 / 011b-アルミニウム/アルミニウムブリスターの7つのフィルムコーティング錠のカートン
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日：1998年7月15日
最終更新日：2008年7月15日
10.0本文の改訂日
D.CCE 2015年10月
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