有効成分:エムトリシタビン、リルピビリン、テノホビルジソプロキシル
Eviplera 200 mg / 25 mg / 245mgフィルムコーティング錠
Evipleraが使用されるのはなぜですか?それはなんのためですか?
Evipleraには、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の治療に使用される3つの活性物質が含まれています。
- エムトリシタビン、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTI)。
- 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)であるリルピビリン。
- テノホビルジソプロキシル、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NtRTI)。
抗レトロウイルス薬としても知られているこれらの活性物質のそれぞれは、ウイルスの繁殖に不可欠な酵素(「逆転写酵素」と呼ばれるタンパク質)を妨害することによって機能します。
Evipleraは体内のHIVの量を減らし、このようにして免疫システムを改善し、HIV関連疾患を発症するリスクを減らします。
Evipleraは、18歳以上の成人におけるヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症の治療薬です。
Evipleraを使用すべきでない場合の禁忌
Evipleraを服用しないでください
- エムトリシタビン、リルピビリン、テノホビルジソプロキシルまたはこの薬の他の成分(セクション6に記載)のいずれかにアレルギーがある場合。
これが当てはまる場合は、すぐに医師に伝えてください。
- 現在これらの薬のいずれかを服用している場合:
- カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン(てんかんの治療と発作の予防に使用される薬)
- リファンピンとリファペンチン(結核などの細菌感染症の治療に使用)
- オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール(胃潰瘍、胸焼け、酸逆流の予防と治療に使用されるプロトンポンプ阻害剤)
- デキサメタゾン(炎症を治療し、免疫系を抑制するために使用されるコルチコステロイド)を経口摂取または注射(単回投与治療を除く)
- セントジョンズワート(セイヨウオトギリソウ)(うつ病や不安神経症に使用されるハーブ療法)を含む製品
使用上の注意Evipleraを服用する前に知っておくべきこと
Evipleraを服用している間、医師によるフォローアップを継続する必要があります。
- この薬を服用している間もHIVに感染する可能性がありますが、抗レトロウイルス療法の効果によってリスクは軽減されます。感染症が他の人に伝染しないようにするために必要な予防措置について医師と話し合ってください。この薬はHIV感染症の治療法ではありません。 Evipleraを服用している間も、HIV感染に関連する感染症やその他の病気を発症する可能性があります。
- 腎臓病にかかったことがあるかどうか、または検査で腎臓の問題が示された場合は、医師に相談してください。 Evipleraは腎臓に影響を与える可能性があります。治療を開始する前と治療中に、医師は腎臓機能を測定するために血液検査を命じることがあります。中等度から重度の腎臓病がある場合は、Evipleraはお勧めしません。
Evipleraは、腎臓に損傷を与える可能性のある他の薬と一緒に服用しないでください(他の薬とEvipleraを参照)。これが避けられない場合、あなたの医者は週に一度あなたの腎臓機能を監視します。
- 肝炎を含む肝疾患の病歴がある場合は医師に相談してください。抗レトロウイルス薬で治療されている肝疾患(慢性B型またはC型肝炎を含む)のHIV感染患者は、重篤な合併症のリスクが高く、肝臓に致命的となる可能性があります。 B型肝炎の場合、医師はどの治療法があなたに最適かを慎重に検討します。エビプレラの2つの有効成分(テノホビルジソプロキシルとエムトリシタビン)は、B型肝炎ウイルス、肝臓、または慢性B型肝炎感染に対して何らかの活性を示します。医師は、肝機能を監視するために血液検査を命じることがあります。
B型肝炎の場合、エビプレラの服用をやめると肝臓の問題が悪化する可能性があります。医師に相談せずにエビプレラの服用をやめないことが重要です。セクション3「エビプレラの服用をやめないでください」を参照してください。
- 発熱、口唇ヘルペス、赤目、顔、口、体の腫れなどの症状を伴う発疹が出た場合は、すぐに医師に伝え、エビプレラの服用を中止してください。この反応は深刻になるか、生命を脅かす可能性があります。口唇ヘルペスは65歳以上の患者で十分に研究されていません。口唇ヘルペスが65歳以上で処方されている場合は、医師が注意深く監視します。
Evipleraを服用している間
Evipleraの服用を開始するときは、次の点に注意してください。
- 炎症や感染の兆候
- 骨の問題
これらの症状のいずれかに気付いた場合は、すぐに医師に相談してください。
子供と青年
18歳未満の子供や青年にこの薬を与えないでください。
相互作用どの薬や食品がEvipleraの効果を変える可能性があるか
処方箋なしで入手した薬や薬草など、他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。
次の薬のいずれかを服用している場合は、医師に相談してください。
- 以下を含むその他の薬:
- エムトリシタビン
- リルピビリン
- テノホビルジソプロキシル
- テノホビルアラフェナミド
- ラミブジンまたはアデホビルジピボキシルを含むその他の抗ウイルス薬
Evipleraは他の薬と相互作用することができます。その結果、血中のエビプレラや他の薬の量が変わる可能性があります。これにより、薬が適切に機能しなくなったり、副作用が悪化したりする可能性があります。場合によっては、医師が用量を調整したり、血中濃度をチェックしたりする必要があります。
- 次のような腎臓に損傷を与える可能性のある薬:
- アミノグリコシド(ストレプトマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシンなど)、バンコマイシン(細菌感染症用)
- ホスカルネット、ガンシクロビル、シドフォビル(ウイルス感染症用)
- アンホテリシンB、ペンタミジン(真菌感染症用)
- インターロイキン-2、アルデスロイキンとも呼ばれます(癌を治療するため)
- 非ステロイド性抗炎症薬(NSAID、骨や筋肉の痛みを和らげるために使用)
- ジダノシンを含む薬(HIV感染症用):ジダノシンを含む他の抗ウイルス薬と一緒にエビプレラを服用すると、血中のジダノシンのレベルが上昇し、CD4細胞数が減少する可能性があります。フマル酸テノフォビルジソプロキシルとジダノシンを含む薬を一緒に服用した場合、膵臓の炎症と乳酸アシドーシス(血中の過剰な乳酸)のまれな報告で、時には死に至りました。医師は、HIV感染症の治療に使用される他の薬であなたを治療するかどうかを細心の注意を払って検討する必要があります(その他を参照) HIV感染に使用される薬)。
- HIV感染に使用される他の薬:非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)。EvipleraにはNNRTI(リルピビリン)が含まれているため、このタイプの他の薬と組み合わせないでください。医師が別の薬の使用を評価します。必要。
- リファブチン、いくつかの細菌感染症を治療するために使用される薬。この薬は、血中のリルピビリン(エビプレラの成分)の量を減らすことができます。あなたの医者はHIV感染を治療するためにあなたにリルピビリンの追加用量を与える必要があるかもしれません(セクション3エビプレラを服用する方法を参照してください)
- 結核を含む細菌感染症の治療に使用される抗生物質には、次のものが含まれます。
- クラリスロマイシン
- エリスロマイシンこれらの薬は、血中のリルピビリン(エビプレラの成分)の量を増やすことができます。あなたの医者はあなたの抗生物質の投与量を変更するか、あなたに別の抗生物質を与える必要があるかもしれません。
- 次のような胃潰瘍、胸焼け、胃酸逆流症の薬。
- 制酸剤(アルミニウム/水酸化マグネシウムまたは炭酸カルシウム)
- H2拮抗薬(ファモチジン、シメチジン、ニザチジン、またはラニチジン)これらの薬は、血中のリルピビリン(エビプレラの成分)の量を減らすことができます。これらの薬のいずれかを服用している場合、医師は胃潰瘍、胸焼け、または酸逆流症に対して別の薬を与えるか、その薬をいつどのように服用するかをアドバイスします。
- 制酸剤(マグネシウムやカリウムを含む薬など)を服用している場合は、エビプレラの少なくとも2時間前または少なくとも4時間後に服用してください(セクション3エビプレラの服用方法を参照)。
- H2拮抗薬(胃酸または酸逆流症の治療にも使用されます)を服用している場合は、エビプレラの少なくとも12時間前または少なくとも4時間後に服用してください。H2拮抗薬は1日1回のみ服用できます。エビプレラH2拮抗薬と一緒に服用してください。 1日2回服用しないでください別の投与計画については医師に相談してください(セクション3エビプレラの服用方法を参照)。
- あなたの医者がメタドンの用量を変える必要があるかもしれないので、アヘン中毒を治療するために使用される薬であるメタドン。
- ダビガトランエテキシレート、心臓の問題を治療するために使用される薬。医師が血中のこの薬のレベルを監視する必要がある場合があります。
これらの薬のいずれかを服用しているかどうかを医師に伝えてください。医師に連絡せずに治療を中止しないでください。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠と母乳育児
薬を服用する前に、医師または薬剤師にアドバイスを求めてください。
- Evipleraを服用している間、女性は妊娠してはいけません。
- Evipleraを服用している間は効果的な避妊を使用してください。
- 妊娠している場合は、すぐに医師に相談してください。妊娠中の女性は、医師が絶対に必要であると判断しない限り、エビプレラを服用しないでください。あなたの医者はあなたとあなたとあなたの子供がEvipleraを服用することの潜在的な利益とリスクについて話し合います。
- 妊娠中にすでにエビプレラを服用している場合は、医師が定期的に血液検査やその他の診断検査を依頼して、赤ちゃんの発育を監視することがあります。母親が妊娠中にNRTIを服用した子供では、HIV保護の利点が副作用のリスクを上回りました。
Evipleraを服用している間は授乳しないでください:
- その理由は、この薬の有効成分が母乳に排泄されるためです。
- HIVに感染した女性の場合は、母乳で育てないことをお勧めします。これは、HIVウイルスが乳児に感染するのを防ぐためです。
機械の運転と使用
薬を服用した後、倦怠感、眠気、めまいを感じた場合は、運転したり、機械を操作したりしないでください。 Evipleraには乳糖と黄橙色のアルミニウム湖(E110)が含まれています
- 「乳糖または他の糖不耐症がある場合は医師に伝えてください。乳糖不耐症には乳糖一水和物が含まれています。乳糖不耐症であるか、他の糖に不耐症であると医師から言われた場合は、この薬を服用する前に医師に連絡してください。
- 「黄橙色のアルミニウム湖(E110)に対するアレルギーがある場合は、医師に相談してください。Evipleraには、アレルギー反応を引き起こす可能性のある「E110」とも呼ばれる黄橙色のアルミニウム湖が含まれています。
投与量、投与方法および投与時間Evipleraの使用方法:Posology
常に医師の指示どおりに服用してください。疑わしい場合は、医師または薬剤師に相談してください。
通常の服用量は1日1錠で、経口摂取します。タブレットは食べ物と一緒に服用する必要があります。これは、体内の有効成分の正しいレベルを達成するために重要です。
栄養ドリンクだけでは食べ物に取って代わるものではありません。
タブレット全体を水で飲み込みます。
錠剤を噛んだり、つぶしたり、壊したりしないでください。そうしないと、薬が体内に放出される方法が影響を受けます。
医師がエビプレラの成分の1つを中止するか、エビプレラの用量を変更することを決定した場合、エムトリシタビン、リルピビリン、および/またはテノホビルジソプロキシルを個別に、またはHIV感染を治療するための他の薬と一緒に投与することがあります。
マグネシウムやカリウムを含む薬などの制酸剤を服用している場合。 Evipleraの少なくとも2時間前または少なくとも4時間後に服用してください。
ファモチジン、シメチジン、ニザチジン、ラニチジンなどのH2拮抗薬を服用している場合。 Evipleraの少なくとも12時間前または少なくとも4時間後に服用してください。 H2拮抗薬は、Evipleraと一緒に1日1回のみ服用できます。 H2拮抗薬は1日2回服用しないでください。別の投与計画について医師に相談してください。
リファブチンを服用している場合。あなたの医者はあなたにリルピビリンの追加用量を与える必要があるかもしれません。 Evipleraを服用すると同時にリルピビリン錠を服用してください。疑わしい場合は、医師または薬剤師に相談してください。
Evipleraを取るのを忘れた場合
Evipleraの投与量を逃さないことが重要です。
飲み忘れた場合:
- 通常エビプレラを服用してから12時間以内に気付いた場合は、できるだけ早く錠剤を服用する必要があります。常に食物と一緒に錠剤を服用してから、通常どおり次の服用を行ってください。
- 普段エビプレラを服用してから12時間以上経過しても気づいた場合は、飲み忘れた分は飲まないでください。次の服用は通常の時間に行ってください。
Evipleraを服用してから4時間以内に嘔吐が発生した場合は、食物と一緒に別の錠剤を服用してください。 Evipleraを服用してから4時間以上嘔吐した場合は、次の定期的に予定されている錠剤まで別の錠剤を服用しないでください。 Evipleraの服用をやめないでください。
医師に相談せずにエビプレラの服用をやめないでください。
エビプレラ治療を中止すると、その後の治療への反応に深刻な影響を与える可能性があります。何らかの理由でエビプレラ治療を中止した場合は、エビプレラ錠の服用を再開する前に医師に相談してください。医師がエビプレラの成分を提供する場合があります。問題、または用量を調整する。
Evipleraの在庫が少なくなり始めたら、医師または薬剤師からより多くを入手してください。薬を短時間でも止めればウイルスの量が増え始める可能性があるため、これは非常に重要です。ウイルスは治療がより困難になる可能性があります。
HIVとB型肝炎の両方に感染している場合は、最初に医師に連絡せずにEvipleraの治療を中止しないことが特に重要です。一部の患者は、エムトリシタビンまたはフマル酸テノホビルジソプロキシル(エビプレラの3つの活性物質のうちの2つ)を停止した後の症状または血液検査によって示されるように、肝炎の悪化を経験しています。 Evipleraが中止された場合、医師はB型肝炎の治療を再開するようにアドバイスすることがあります。肝機能をチェックするために、治療を中止してから4か月間血液検査を行う必要がある場合があります。進行した肝疾患または肝硬変の一部の患者では、生命を脅かす可能性のある肝炎の悪化につながる可能性があるため、治療の中止は推奨されません。
治療を中止した後に観察された新しい症状や異常な症状、特に通常はB型肝炎感染に関連する症状があれば、すぐに医師に報告してください。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師または薬剤師に相談してください。
過剰摂取エビプレラを飲みすぎた場合の対処方法
誤ってエビプレラの推奨用量を超えて服用した場合、この薬の考えられる副作用を経験するリスクが高まる可能性があります(セクション4、考えられる副作用を参照)。
すぐに医師または最寄りの緊急センターに連絡してください。服用したものを簡単に説明できるように、錠剤のボトルを持っていきます。
副作用Evipleraの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
考えられる副作用:すぐに医師に伝えてください
- 乳酸アシドーシス(血中の過剰な乳酸)はまれですが、一部のHIV薬の生命を脅かす可能性のある副作用です。乳酸アシドーシスは、特に太りすぎの女性や肝疾患のある人に多く発生します。乳酸アシドーシスの兆候は次のとおりです。
- 深くて速い呼吸
- 倦怠感または眠気
- 吐き気、嘔吐
- 胃痛
乳酸アシドーシスの可能性があると思われる場合は、すぐに医師に相談してください。
炎症または感染の兆候。進行したHIV感染症(AIDS)と日和見感染症(免疫系が弱い人に発生する感染症)の病歴を持つ一部の患者では、抗HIV治療が開始された直後に、感染症による炎症の兆候と症状が発生することがあります。明らかな症状なしに存在する可能性のある感染症と戦うことを可能にする、体の免疫反応の改善によると考えられています。
日和見感染症に加えて、HIV感染症の治療薬を服用し始めた後、自己免疫疾患(免疫系が健康な体組織を攻撃するときに発生する状態)も発生する可能性があります。自己免疫疾患も発生する可能性があります。治療開始から数か月後に発生します。感染症の症状や、筋力低下、体幹まで上がる手足の初期の脱力感、動悸、震え、活動亢進などの他の症状に気付いた場合は、すぐに医師に必要な治療を依頼してください。
炎症や感染症の症状に気づいたら、すぐに医師に相談してください。
非常に一般的な副作用(10人に1人以上の患者に発生する影響)
- 下痢、嘔吐、吐き気
- 睡眠障害(不眠症)
- めまい、頭痛
- 発疹
- 脱力感
分析はまた示すことができます:
- 血中リン酸塩レベルの低下
- 血中のクレアチンキナーゼレベルの上昇は、筋肉痛や衰弱につながる可能性があります
- 血中のコレステロールおよび/または膵臓アミラーゼのレベルの上昇
- 血中の肝酵素レベルの上昇
- これらの副作用のいずれかが深刻になった場合は、医師に相談してください。
一般的な副作用(10人の患者に1人未満で発生する影響)
- 食欲不振
- うつ病とうつ病の気分
- 倦怠感、眠気
- 眠気
- 胃の痛み、痛みや不快感、膨満感、口渇
- 異常な夢、睡眠障害
- 食後の体調不良、ガス(鼓腸)に起因する消化器系の問題
- アレルギー反応、かゆみ、暗い斑点の発症による皮膚の色の変化である可能性のある皮膚の発疹(皮膚の水ぶくれや腫れを伴うことがある赤い斑点や膿疱を含む)
- 喘鳴、腹部膨満、立ちくらみなどの他のアレルギー反応
分析はまた示すことができます:
- 白血球数の減少(これにより、感染しやすくなります)
- 血小板数の減少(血液凝固に関与する血球の一種)
- 血中のヘモグロビンの減少(赤血球数が少ない)
- 脂肪酸(トリグリセリド)、ビリルビンまたは血糖値の上昇
- 膵臓の問題
これらの副作用のいずれかが深刻になった場合は、医師に相談してください。
まれな副作用(100人の患者に1人未満で発生する影響)
- 貧血(赤血球数が少ない)
- 膵臓の炎症によって引き起こされる腹痛
- 筋肉の衰弱、筋肉痛または筋力低下
- 顔、唇、舌、喉の腫れ
- 炎症または感染症の兆候または症状
- 発熱、腫れ、肝臓の問題を伴う発疹などの重度の皮膚反応
- 腎臓の尿細管細胞への損傷
分析はまた示すことができます:
- 血中のカリウムの減少
- 血中クレアチニンの増加
- 尿の変化
- これらの副作用のいずれかが深刻になった場合は、医師に相談してください。
まれな副作用(これらの影響は1,000人の患者に1人未満で発生します)
- 乳酸アシドーシス(起こりうる副作用を参照してください;すぐに医者に伝えてください)
- 腎不全を含む腎臓の問題によって引き起こされる腰痛。あなたの医者はあなたの腎臓がきちんと働いているかどうか見るために血液検査を命じるかもしれません
- 脂肪肝
- 肝臓の炎症によって引き起こされる黄色い皮膚と目、かゆみまたは腹痛
- 腎臓の炎症、大量の尿、喉の渇き
- 骨の軟化(骨の痛みと時には骨折を伴う)
- 腎臓の尿細管細胞の損傷により、筋肉の破壊、骨の軟化(骨の痛み、時には骨折を伴う)、筋肉痛、筋力低下、および血液中のカリウムまたはリン酸の減少が発生する可能性があります。
これらの副作用のいずれかが深刻になった場合は、医師に相談してください。
HIV治療中に発生する可能性のあるその他の影響
以下の副作用の頻度は不明です(入手可能なデータから頻度を推定することはできません)。
- 骨の問題。 Evipleraなどの抗レトロウイルス薬の併用を服用している一部の患者は、骨壊死(骨への血液供給の低下によって引き起こされる骨組織の死)と呼ばれる骨疾患を発症する可能性があります。これらの種類の薬を長期間服用し、コルチコステロイドを服用し、アルコールを飲み、免疫系が弱く、太りすぎであることが、この病気を発症する多くの危険因子の一部になる可能性があります。骨壊死の兆候は次のとおりです。
- 関節のこわばり
- 関節の痛みと痛み(特に腰、膝、肩)
- 移動困難
これらの症状のいずれかに気付いた場合は、医師に伝えてください。
HIV治療中は、体重が増加し、血中脂質とブドウ糖のレベルが上昇する可能性があります。これは、健康とライフスタイルの回復に部分的に関連しており、血中脂質の場合は、同じ薬がHIVに適応することもあります。あなたの医者はこれらの変化をチェックします。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。付録Vに記載されている国の報告システムを介して直接副作用を報告することもできます。副作用を報告することにより、この薬の安全性に関するより多くの情報を提供するのに役立ちます。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
{EXP}以降のボトルとカートンに記載されている有効期限後は、この薬を使用しないでください。有効期限はその月の最終日を指します。
湿気から保護するために、元のパッケージに保管してください。ボトルはしっかりと閉じてください。
廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
締め切り ">その他の情報
Evipleraに含まれるもの
- 有効成分は、エムトリシタビン、リルピビリン、テノホビルジソプロキシルです。各Evipleraフィルムコーティング錠には、200 mgのエムトリシタビン、25 mgのリルピビリン(塩酸塩として)、および245 mgのテノホビルジソプロキシル(フマル酸塩として)が含まれています。
- 他の成分は次のとおりです。
- 錠剤コア:微結晶性セルロース、乳糖一水和物、ポビドンアルファ化トウモロコシデンプン、ポリソルベート20、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム。
- フィルムコーティング:ヒプロメロース、インジゴカルミンアルミニウムレーキ、ラクトース一水和物、ポリエチレングリコール、赤酸化鉄、黄オレンジアルミニウムレーキ(E110)、二酸化チタン、トリアセチン。
Evipleraの外観とパックの内容
Evipleraのフィルムコーティング錠は、紫がかったピンクのカプセル型で、片面に「GSI」が刻印され、もう片面は無地です。
Evipleraは、30錠のボトルと、それぞれ30錠を含む3本のボトルで構成されるパックで提供されます。
各ボトルには乾燥剤としてシリカゲルが含まれており、錠剤を保護するためにボトル内に保管する必要があります。
シリカゲルは別の小袋または瓶に入っているので、飲み込まないでください。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
ソースパッケージリーフレット:AIFA(イタリア医薬品庁)。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA(イタリア医薬品庁)のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前-
EVIPLERA 200 MG / 25 MG / 245MGタブレットはフィルムでコーティングされています
02.0定性的および定量的組成-
各フィルムコーティング錠には、200 mgのエムトリシタビン、25 mgのリルピビリン(塩酸塩として)、および245 mgのテノホビルジソプロキシル(フマル酸塩として)が含まれています。
既知の効果を持つ賦形剤
各フィルムコーティング錠には、277mgの乳糖一水和物と4mcgの黄橙色のアルミニウムレーキ(E110)が含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形-
フィルムコーティング錠。
紫がかったピンクのカプセル型のフィルムコーティング錠、サイズ19 mm x 8.5 mm、片面に「GSI」、反対面に無地のデボス加工。
04.0臨床情報-
04.1治療適応症-
Evipleraは、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)クラス、テノホビルまたはエムトリシトラビンに関連する既知の耐性変異がなく、ウイルス量が100,000以下のHIV-1 RNAであるヒト免疫不全ウイルス1型(HIV-1)感染成人の治療に適応されます。コピー/ mL(セクション4.2、4.4、および5.1を参照)。
Evipleraの使用は、耐性および/または耐性の病歴の遺伝子型分析によって導かれるべきです(セクション4.4および5.1を参照)。
04.2投与の形態と方法-
治療は、HIV感染の分野での経験を持つ医師が開始する必要があります。
投与量
大人
Evipleraの推奨用量は、1日1回経口摂取される1錠です。 Evipleraは食物と一緒に摂取する必要があります(セクション5.2を参照)。
エビプレラの成分の1つによる治療の中止が必要な場合、または用量を調整する必要がある場合は、エムトリシタビン、塩酸リルピビリン、およびフマル酸テノホビルジソプロキシルの別々の製剤が利用可能です。これらの医薬品の製品特性の概要を参照してください。
患者さんが通常の摂取時間から12時間以内にエビプレラの服用を逃した場合は、できるだけ早くエビプレラを食事と一緒に服用し、通常の服用スケジュールを継続する必要があります。患者がエビプレラの服用を12回以上逃した場合時間、あなたは逃した用量を服用し、単にあなたの通常の投薬スケジュールを続けるべきではありません。
患者がエビプレラを服用してから4時間以内に嘔吐した場合は、食物と一緒に別のエビプレラ錠を服用する必要があります。患者がエビプレラを服用してから4時間以上嘔吐した場合、次の通常の予定用量までエビプレラをもう一度服用する必要はありません。
用量調整
Evipleraがリファブチンと同時投与される場合、リファブチンの同時投与の期間中、Evipleraと一緒に毎日追加の25mgのリルピビリン錠剤を服用することをお勧めします(セクション4.5を参照)。
特別な人口
高齢者
Evipleraは65歳以上の患者で研究されていません。 Evipleraは、高齢の患者には注意して投与する必要があります(セクション4.4および5.2を参照)。
腎機能障害
Evipleraによる治療は、平均血清クレアチニンレベルの初期のわずかな増加を誘発しました。これは、時間の経過とともに安定したままであり、臨床的に無関係であると見なされました(セクション4.8を参照)。
臨床試験からの限られたデータは、軽度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス50-80mL /分)の患者におけるEvipleraの1日1回の投与をサポートしています。ただし、軽度の腎機能障害のある患者におけるエムトリシタビンおよびエビプレラのフマル酸テノホビルジソプロキシル成分の長期安全性データは評価されていません。したがって、軽度の腎機能障害のある患者では、治療の潜在的な利益が潜在的なリスクを上回る場合にのみ、Evipleraを使用する必要があります(セクション4.4および5.2を参照)。
Evipleraは、中等度または重度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス)のある患者には推奨されません
肝機能障害
軽度または中等度の肝機能障害のある患者(Child-Pugh-Turcotte(CPT)グレードAまたはB)でのEvipleraの使用に関する情報は限られています。軽度または中等度の肝機能障害のある患者では、Evipleraの用量調整は必要ありません。中等度の肝機能障害のある患者には注意して使用してください。重度の肝機能障害のある患者(CPTグレードC)ではエビプレラは研究されていません。したがって、重度の肝機能障害のある患者にはエビプレラは推奨されません(セクション4.4および5.2を参照)。
HIVとB型肝炎ウイルス(HBV)に同時感染した患者でエビプレラ療法を中止する場合は、これらの患者の肝炎の悪化を注意深く監視する必要があります(セクション4.4を参照)。
小児人口
18歳未満の小児におけるEvipleraの安全性と有効性は確立されていません。現在入手可能なデータはセクション5.2に記載されていますが、薬量学に関する推奨はできません。
投与方法
Evipleraは、食物と一緒に1日1回経口摂取する必要があります(セクション5.2を参照)。エビプレラは少量の水で丸ごと飲み込むことをお勧めします。フィルムコーティング錠は、エビプレラの吸収に影響を与える可能性があるため、噛んだり、つぶしたり、割ったりしないでください。
04.3禁忌-
活性物質またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。
リルピビリンの血漿中濃度が大幅に低下し(CYP3A酵素の誘導または胃のpHが上昇するため)、エビプレラの治療効果が失われる可能性があるため、エビプレラを次の医薬品と一緒に投与しないでください。
•抗けいれん薬のカルバマゼピン、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン。
•抗マイコバクテリアのリファンピシン、リファペンチン。
•オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤。
•単回投与治療を除いて、全身性糖質コルチコイドデキサメタゾン。
•セントジョンズワート/オトギリソウ(オトギリソウ).
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項-
抗レトロウイルス療法による効果的なウイルス抑制は、性感染症のリスクを大幅に低減することが示されていますが、残存リスクを排除することはできません。国のガイドラインに従って、感染を防ぐための予防措置を講じる必要があります。
ウイルス学的失敗と耐性の発達
Evipleraは、他の抗レトロウイルス療法に対する以前のウイルス学的失敗のある患者では研究されていません。以前のNNRTI治療に失敗した患者での使用を正当化するにはデータが不十分です。Evipleraの使用は、耐性分析および/または耐性の病歴によって導かれるべきです(セクション5.1を参照)。
96週での2つの第III相臨床試験(C209 [ECHO]およびC215 [THRIVE])のプールされた有効性分析では、ベースラインウイルス量が100,000コピーを超えるHIV-1 RNA /でエファビレンツ/フマル酸テノホビルジソプロキシル+リルピビリンで治療された患者mLは、ベースラインウイルス量が100,000 HIV-1RNAコピー/ mL以下の患者(リルピビリンで5.9%対エファビレンツで2.4%)よりもウイルス学的失敗のリスクが高かった(リルピビリンで17.6%対エファビレンツで7.6%)。エムトリシタビン/テノホビルジソプロキシルフマル酸塩+リルピビリン治療を受けた患者の48週目と96週目のウイルス学的失敗率はそれぞれ9.5%と11.5%でしたが、エムトリシタビン/テノホビル群のウイルス学的失敗率はそれぞれ4.2%と5.1%でした。 .48週から96週の分析で見られた新しいウイルス学的失敗の発生率におけるリルピビリンとエファビレンツの違いは統計的に有意ではありませんでした。ベースラインのウイルス量が100,000を超えるHIV-1RNAコピー/ mLでウイルス学的失敗を経験した患者は、NNRTIクラスに対する治療緊急耐性の割合が高かった。リルピビリンでウイルス学的失敗を経験した患者は、エファビレンツで経験した患者よりもラミブジン/エムトリシタビンに関連する耐性を発症しました(セクション5.1を参照)。
心血管系への影響
治療量を超える用量(75mgおよび300mgを1日1回)では、リルピビリンは心電図(ECG)QTc間隔の延長と関連しています(セクション4.5、4.8、および5.2を参照)。 1日1回の推奨用量25mgのリルピビリンは、QTcに対する臨床的に関連する効果とは関連していません。トルサードドポアントのリスクが知られている医薬品と一緒に投与する場合は、エビプレラを注意して使用する必要があります。
他の医薬品との同時投与
エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、またはラミブジンなどの他のシチジン類似体を含む他の医薬品と一緒にエビプレラを投与してはなりません(セクション4.5を参照)。リファブチンを投与する際の用量調整に必要な場合を除いて、塩酸リルピビリンと一緒にエビプレラを投与しないでください(セクション4.2および4.5を参照)。アデホビルジピボキシルと一緒にエビプレラを投与しないでください(セクション4.5を参照)。
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩との同時投与後にジダノシンへの曝露が大幅に増加し、ジダノシン関連の副作用のリスクが高まるため、エビプレラとジダノシンの同時投与は推奨されません(セクション4.5を参照)。報告されました。
腎機能障害
Evipleraは、中等度または重度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス)のある患者には推奨されません
複数または高用量の非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)の開始後、腎機能障害の危険因子を有するフマル酸テノホビルジソプロキシルで治療された患者で急性腎不全の症例が報告されています。 NSAID、腎機能は適切に監視する必要があります。
腎不全、腎機能障害、クレアチニン上昇、低リン血症、近位尿細管症(ファンコニ症候群を含む)の症例が、臨床診療でフマル酸テノホビルジソプロキシルを使用して報告されています(セクション4.8を参照)。
クレアチニンクリアランスの測定は、エビプレラによる治療を開始する前にすべての患者に推奨され、腎機能(クレアチニンクリアランスと血清リン酸塩)は、治療の2〜4週間後、治療の3か月後、その後は3〜6か月ごとに監視する必要があります。腎臓の危険因子のない患者。腎機能障害のリスクがある患者では、腎機能のより頻繁なモニタリングが必要です。
血清リン酸塩が血糖値であり、カリウムと尿中のブドウ糖である場合(セクション4.8、近位尿細管症を参照)。 Evipleraは併用薬であり、個々の成分の投与間隔を変更することはできないため、クレアチニンクリアランスが50 mL / min未満であることが確認された患者、または血清リン酸塩が減少した患者では、Evipleraによる治療を中止する必要があります。
骨への影響
二重エネルギーX線吸収測定法(二重エネルギーX線吸収測定法、 両方の第III相試験(C209およびC215)のDEXA)は、密度の変化に対する、全体として、およびベースラインレジメンに従って、対照と比較したリルピビリンの効果を評価しました。
骨ミネラル(骨塩密度、BMD)および骨塩量(骨塩量DEXAサブスタディは、ベースラインからの全生物のBMDとBMCのわずかではあるが統計的に有意な減少が、48週と96週のリルピビリンと対照で類似していることを示しました。違いはありませんでした。リルピビリンの全身BMDおよびBMCのベースラインからの変化が、全集団およびフマル酸テノホビルジソプロキシルを含むバックグラウンドレジメンで治療された患者の対照と比較した場合。
フマル酸テノホビルジソプロキシルをラミブジンおよびエファビレンツと組み合わせたスタブジンと抗レトロウイルス未治療患者で比較した144週間の対照試験では、両方で股関節および脊椎のBMDのわずかな減少が観察されました。骨バイオマーカーのベースラインは、144週目にフマル酸テノホビルジソプロキシル群で有意に大きかった。股関節BMDの低下は、この群で有意に高かった。96週目まで。しかし、144週間の治療後、骨折のリスクの増加や関連する骨の異常の証拠はありませんでした。
他の研究(前向きおよび断面)では、BMDの最も顕著な減少は、ブーストされたプロテアーゼ阻害剤を含むレジメンの一部としてフマル酸テノホビルジソプロキシルで治療された患者で観察されました。骨折のリスクが高い骨粗鬆症の患者には、代替治療法を検討する必要があります。
骨の異常(まれに骨折につながる)は、近位腎尿細管症に関連している可能性があります(セクション4.8を参照)。骨の異常が疑われる場合は、適切な相談を求める必要があります。
B型またはC型肝炎ウイルスに同時感染したHIV患者
抗レトロウイルス療法で治療されている慢性B型またはC型肝炎の患者は、深刻で生命を脅かす肝臓の副作用のリスクが高くなります。
医師は、HBVに同時感染した患者のHIV感染を最適に治療するための現在の治療ガイドラインを参照する必要があります。
B型またはC型肝炎の抗ウイルス療法を併用する場合は、これらの医薬品の製品特性の関連する要約も参照してください。
Evipleraの安全性と有効性は、慢性HBV感染症の治療については確立されていません。エムトリシタビンとテノホビルは、個別にまたは組み合わせて、薬力学的研究でHBVに対して活性があることがわかりました(セクション5.1を参照)。
HIVとHBVに重複感染した患者では、Eviplera療法の中止は、肝炎の重度の急性増悪と関連している可能性があります。 Evipleraの投与を中止したHIVとHBVに同時感染した患者は、 ファローアップ 臨床および検査室の両方で、治療を停止してから少なくとも数か月間。適切な場合は、B型肝炎治療を再開する必要があります。進行した肝疾患または肝硬変の患者では、治療を中止することはお勧めしません。治療後の肝炎の悪化は、肝硬変。
肝疾患
エムトリシタビンの薬物動態は、肝機能障害のある患者では研究されていません。エムトリシタビンは肝酵素によって有意に代謝されないため、肝機能障害の可能性の影響があります。軽度または中等度の肝機能障害(CPTグレードAまたはB)の患者では塩酸リルピビリンの用量調整は必要ありません。重度の肝機能障害(CPTグレードC)の患者では塩酸リルピビリンは研究されていません。肝機能障害のある患者で、これらの患者には用量調整は必要ありません。
Evipleraの用量変更は、軽度または中等度の肝機能障害のある患者では必要とされそうにありません(セクション4.2および5.2を参照)。 Evipleraは、中等度の肝機能障害(CPTグレードB)の患者には注意して使用する必要があり、重度の肝機能障害(CPTグレードC)の患者には推奨されません。
併用抗レトロウイルス療法中の慢性活動性肝炎を含む既存の肝機能障害のある患者(併用抗レトロウイルス療法、CART)は肝機能異常の頻度の増加を示しており、一般的な臨床診療に従って監視する必要があります。このような患者さんに肝疾患の悪化が見られた場合は、治療を中止または中止する必要があります。
重度の皮膚反応
発熱、水疱、結膜炎、血管浮腫、肝機能値の上昇および/または好酸球増加症を伴う発疹を含むがこれらに限定されない全身症状を伴う重度の皮膚反応の症例は、Evipleraの市販後の経験で報告されています。 Evipleraの中止。重度の皮膚および/または粘膜反応が観察されたらすぐに、Evipleraを中止し、適切な治療を開始する必要があります。
体重と代謝パラメータ
脂質とブドウ糖の体重と血中濃度の上昇は、抗レトロウイルス療法中に発生する可能性があります。このような変化は、病気のコントロールとライフスタイルに部分的に関連している可能性があります。脂質の場合、治療効果の証拠がある場合もありますが、体重増加の場合、特定の治療に関連する強力な証拠はありません。血中脂質とブドウ糖のレベルを監視するために、HIVの治療のための確立されたガイドラインが参照されます。脂質代謝の障害は、臨床的に適切な方法で管理されなければなりません。
曝露後のミトコンドリア機能障害 子宮内
核(t)idicアナログは、ミトコンドリア機能にさまざまな程度で影響を与える可能性があり、スタブジン、ジダノシン、およびジドブジンで最も顕著です。曝露されたHIV陰性の乳児におけるミトコンドリア機能障害の報告があります。 子宮内 および/または出生後、ヌクレオシド類似体;これらは主にジドブジンを含む治療レジメンに関係していました。報告されている主な副作用は、造血系疾患(貧血、好中球減少症)と代謝性疾患(高乳酸血症、高脂血症)です。これらのイベントはしばしば一時的なものでした。遅発性の神経障害(筋緊張亢進、けいれん、異常行動)はめったに報告されていません。これらの神経障害が一過性であるか永続的であるかは現在不明です。これらの結果は、暴露された子供について考慮に入れる必要があります 子宮内 未知の病因の重篤な臨床症状、特に神経学的症状を示す核(t)idic類似体へ。これらの結果は、HIVの垂直感染を防ぐために妊婦に抗レトロウイルス療法を使用することに関する現在の国内勧告を変更するものではありません。
免疫再活性化症候群
CARTの導入時に重度の免疫不全を患っているHIV感染患者では、無症候性または残存する日和見病原体に対する炎症反応が起こり、深刻な臨床状態または症状の悪化を引き起こす可能性があります。通常、このような反応は、CARTの開始後最初の数週間または数か月以内に観察されます。これに関連する例は、サイトメガロウイルス網膜炎、全身性および/または限局性マイコバクテリア感染症および肺炎です。
ニューモシスチス・ジロベシイ。炎症症状を評価し、必要に応じて治療を開始する必要があります。
自己免疫疾患(グレーブス病など)の発生も、免疫の再活性化との関連で報告されています。ただし、記録された発症までの時間はより変動しやすく、これらのイベントは治療開始後何ヶ月も発生する可能性があります。
骨壊死
病因は多因子性であると考えられていますが(コルチコステロイドの使用、アルコール摂取、重度の免疫抑制、肥満度指数の上昇を含む)、特に進行したHIV疾患の患者で骨壊死の症例が報告されています。関節の不快感、痛みやこわばり、または動きが困難な場合は、医師の診察を受けることをお勧めします。
高齢者
Evipleraは65歳以上の患者で研究されていません。高齢患者では腎機能が低下する可能性が高いため、高齢患者ではエビプレラによる治療を慎重に行う必要があります(セクション4.2および5.2を参照)。
賦形剤
Evipleraには乳糖一水和物が含まれています。ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠損症、またはグルコース-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝的問題のある患者は、この薬を服用しないでください。
Evipleraには、アレルギー反応を引き起こす可能性のある黄橙色のアルミニウムレーキ(E110)と呼ばれる染料が含まれています。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用-
Evipleraにはエムトリシタビン、塩酸リルピビリン、フマル酸テノホビルジソプロキシルが含まれているため、これらの活性物質で観察された相互作用はEvipleraでも発生する可能性があります。これらの活性物質との相互作用の研究は、成人でのみ行われています。
リルピビリンは主にシトクロムP450(CYP3A)によって代謝されます。したがって、CYP3Aを誘発または阻害する医薬品は、リルピビリンのクリアランスに影響を与える可能性があります(セクション5.2を参照)。
禁忌の併用療法
EvipleraとCYP3Aを誘発する医薬品の同時投与は、リルピビリンの血漿濃度の低下をもたらすことが観察されており、Evipleraの治療効果の喪失につながる可能性があります(セクション4.3を参照)。
Evipleraとプロトンポンプ阻害剤の同時投与は、胃のpHの上昇によりリルピビリンの血漿濃度を低下させることが観察されており、Evipleraの治療効果の喪失を引き起こす可能性があります(セクション4.3を参照)。
併用療法は推奨されません
エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシルまたはアラフェナミドテノホビルを含む他の医薬品と一緒にエビプレラを投与してはなりません。リファブチン投与時の用量調整が必要な場合を除き、塩酸リルピビリンと一緒にエビプレラを投与しないでください(セクション4.2を参照)。
エムトリシタビンと類似しているため、エムトリシタビンはラミブジンなどの他のシチジン類似体と併用して投与しないでください(セクション4.4を参照)。エムトリシタビンはアデホビルジピボキシルと併用して投与しないでください。
ジダノシン
エビプレラとジダノシンの同時投与は推奨されません(セクション4.4および表1を参照)。
腎臓から排泄される医薬品
エムトリシタビンとテノホビルは主に腎臓によって排泄されるため、エムトリシタビン、テノホビル、および/または他の同時投与される医薬品の血清濃度を上昇させる可能性があるのは、腎機能を低下させる、または活発な尿細管分泌と競合する医薬品(シドフォビルなど)とエビプレラを併用することです。製品。
Evipleraの使用は、腎毒性のある医薬品の併用または最近の使用を避ける必要があります。いくつかの例には、アミノグリコシド、アムホテリシンB、ホスカルネット、ガンシクロビル、ペンタミジン、バンコマイシン、シドフォビル、またはインターロイキン-2(アルデスロイキンとも呼ばれる)が含まれますが、これらに限定されません。
その他のNNRTI
Evipleraを他のNNRTIと同時投与することはお勧めしません。
注意が推奨される併用療法
シトクロムP450酵素の阻害剤
EvipleraとCYP3A酵素の活性を阻害する医薬品との同時投与は、リルピビリンの血漿中濃度を上昇させることが観察されています。
QT間隔を長くする薬
Evipleraは、トルサードドポアントのリスクが知られている薬と一緒に投与する場合は注意して使用する必要があります。心電図のQTc間隔を長くするリルピビリンと医薬品の間の可能な薬力学的相互作用に関する限られた情報が利用可能です。健康な被験者を対象とした研究では、治療量を超えるリルピビリン(75 mgを1日1回、300 mgを1日1回)がECG QTc間隔を延長することが示されました(セクション5.1を参照)。
P糖タンパク質基質
リルピビリンは阻害します 試験管内で 糖タンパク質P(IC50は9.2mcMに等しい)。臨床試験では、リルピビリンはジゴキシンの薬物動態に有意な影響を及ぼしませんでした。しかし、リルピビリンがP糖タンパク質によって輸送される他の医薬品への曝露を増加させ、腸のP糖タンパク質阻害に対してより敏感になる可能性があることを完全に排除することはできません(例えば、ダビガトランエテキシレート)。
リルピビリンは阻害剤です 試験管内で MATE-2KコンベヤのIC50
その他の相互作用
Evipleraまたはその単一成分と同時投与される医薬品との相互作用を以下の表1に示します(「増加は「↑」、減少は「↓」、変化なしは「↔」)。
表1:Evipleraまたはその単一成分と他の医薬品との相互作用
NC =計算されていません
1この相互作用試験は、同時投与された医薬品に対する最大の効果を評価するために推奨される用量よりも高い塩酸リルピビリンの用量で実施されました。推奨用量は、1日1回25mgのリルピビリン推奨用量に適用されます。
2これらは、同様の相互作用が期待できるクラスに属する医薬品です。
3この相互作用試験は、同時投与された医薬品に対する最大の効果を評価するために推奨される用量よりも高い塩酸リルピビリンの用量で実施されました。
4ソフォスブビルの主要な循環代謝物。
04.6妊娠と母乳育児-
男性と女性の出産の可能性/避妊の女性
Evipleraの使用には、効果的な避妊薬の使用を伴う必要があります(セクション4.5を参照)。
妊娠
妊娠中の女性におけるEvipleraまたはその成分の適切で十分に管理された研究はありません。妊娠中の女性におけるリルピビリンの使用に関するデータはないか、限られています(妊娠の結果が300未満)。妊娠中の女性に関する大量のデータ(妊娠の結果が1000を超える)は、奇形や胎児毒性がないことを示しています。テノフォビルジソプロキシル。
動物実験では、Evipleraの成分による生殖毒性(セクション5.3を参照)に関して直接的または間接的な有害な影響は示されていません。
予防措置として、妊娠中のエビプレラの使用を避けることが望ましいです。
えさの時間
エムトリシタビンとテノホビルジソプロキシルは母乳に排泄されます。リルピビリンが母乳に排泄されるかどうかは不明です。
Evipleraが新生児/乳児に及ぼす影響に関する情報は不十分です。 Evipleraによる治療中は、母乳育児を中止する必要があります。
新生児へのHIV感染を防ぐために、HIVに感染した女性はいかなる状況でも新生児に母乳を与えないことが推奨されます。
受胎能力
ヒトの出産に対するエビプレラの影響に関するデータはありません。動物実験では、エムトリシタビン、塩酸リルピビリン、またはフマル酸テノホビルジソプロキシルの出産に対する有害な影響は示されていません。
04.7機械の運転および使用能力への影響-
Evipleraは、機械を運転または使用する能力にまったくまたは無視できる影響を及ぼします。ただし、エビプレラの成分による治療中に倦怠感、めまい、傾眠が報告されていることを患者に通知する必要があります(セクション4.8を参照)。機械を運転または使用する患者の能力を評価するときは、これらの影響を考慮する必要があります。
04.8望ましくない影響-
安全性プロファイルの要約
エムトリシタビン、リルピビリンおよびフマル酸テノホビルジソプロキシルの組み合わせが、以前に治療を受けていない患者の各成分について研究されました(第III相試験C209およびC215)。 -ブーストされたプロテアーゼ阻害剤(第III相試験GS-US-264-0106)またはエファビレンツ/エムトリシタビン/フマル酸テノホビルジソプロキシル(第IIb相試験GS-US-264-0111)。おそらくまたはおそらくリトナビル塩酸塩およびエムトリシタビン/テノホビルジソプロキシルフマル酸塩に関連していたのは、吐き気(9%)、めまい(8%)、異常な夢(8%)、頭痛(6%)、下痢(5%)および不眠症(5%)でした。 (第III相臨床試験C209およびC215からのプールされたデータ、セクション5.1を参照)ウイルス学的に抑制された患者では、Evipleに切り替えましたおそらくまたはおそらくエビプレラに関連すると考えられる、最も頻繁に報告された副作用であるraは、倦怠感(3%)、下痢(3%)、悪心(2%)および不眠症(2%)でした(試験段階の48週間のデータIII GS-US-264-0106)。これらの研究では、エムトリシタビンとフマル酸テノホビルジソプロキシルの安全性プロファイルは、他の抗レトロウイルス薬と個別に投与された同じ薬剤で以前に経験されたものと一致することがわかりました。
フマル酸テノホビルジソプロキシルを服用している患者では、まれなイベント、腎機能障害、腎不全、および近位腎尿細管症(ファンコニ症候群を含む)が報告されています。 Evipleraを服用している患者には腎機能のモニタリングが推奨されます(セクション4.4を参照)。
HIVとHBVに重複感染した患者では、Eviplera療法の中止は、肝炎の重度の急性増悪と関連している可能性があります(セクション4.4を参照)。
副作用の表
Evipleraの成分による治療に関連すると考えられる、臨床試験および市販後の経験からの有害反応を以下の表2に示し、システム臓器クラスおよび頻度別に分類します。各クラス内で、望ましくない影響が次のように報告されています。重大度の降順。頻度は次のように定義されます:非常に一般的(≥1/ 10)、一般的(≥1/ 100、
表2:臨床試験およびEvipleraとその個々の成分の市販後の経験に基づくEvipleraに対する副作用の表
1エムトリシタビンで確認された副作用。
2塩酸リルピリビンで確認された副作用。
3フマル酸テノホビルジソプロキシルで確認された副作用。
4小児患者にエムトリシタビンを投与した場合、貧血が一般的であり、皮膚の変色(色素沈着の増加)が非常に一般的でした(セクション4.8を参照)。 小児人口).
5この副作用は、近位腎尿細管症の結果として現れる可能性があります。この状態がない場合、フマル酸テノホビルジソプロキシルとは関係がないと考えられます。
6これはフマル酸テノホビルジソプロキシルのまれな副作用でした。また、市販後調査によりエムトリシタビンの副作用として特定されましたが、成人のランダム化比較試験やエムトリシタビンを用いた小児のHIV臨床試験では観察されませんでした。まれな頻度は、曝露された患者の総数に基づいて統計計算から推定されました。これらの臨床試験でエムトリシタビンを投与する(n = 1,563)。
7この副作用は、Evipleraの市販後調査(固定用量の組み合わせ)によって特定されましたが、Evipleraのランダム化比較臨床試験では観察されませんでした。頻度は、ランダム化比較試験でEvipleraまたはそのすべての成分に曝露された患者の総数に基づく統計計算によって評価されました(n = 1,261)。セクション4.8を参照してください。 いくつかの副作用の説明.
8この副作用は、フマル酸テノホビルジソプロキシルの市販後調査を通じて特定されました。しかし、フマル酸テノホビルジソプロキシルのランダム化比較試験または拡張アクセスプログラムでは観察されなかった頻度は、ランダム化比較試験および入院プログラムの拡大中にフマル酸テノホビルジソプロキシルに曝露された患者の総数に基づく統計計算によって評価されました(n = 7,319)。
実験室分析の異常
脂質
以前に未治療の患者で実施されたプールされた第III相試験C209およびC215では、96週のリルピビリン群で、総(空腹時)コレステロールのベースラインからの平均変化は5mg / dLでした。HDLコレステロール(空腹時)は4mg / dLでした。 、1 mg / dLのLDLコレステロール(空腹時)および-7 mg / dLのトリグリセリド(空腹時)。リトナビルでブーストされたプロテアーゼ阻害剤を含むレジメンからエビプレラに切り替えたウイルス学的に抑制された患者で実施された第III相試験GS-US-264-0106では、48週間で、総(空腹時)コレステロールのベースラインからの平均変化は-24 mg / dL、HDL-コレステロール(空腹時)-2 mg / dL、LDL-コレステロール(空腹時)-16 mg / dL、およびトリグリセリド(空腹時)-64 mg / dL。
いくつかの副作用の説明
腎機能障害
Evipleraは腎障害を引き起こす可能性があるため、腎機能のモニタリングが推奨されます(セクション4.4および4.8を参照)。 安全性プロファイルの要約)。近位腎尿細管症は、一般に、フマル酸テノホビルジソプロキシルの中止後に解消または改善しました。しかし、一部の患者では、フマル酸テノホビルジソプロキシルの中止にもかかわらず、クレアチニンクリアランスの低下が完全に解消されませんでした。腎機能障害のリスクがある患者(ベースラインの腎危険因子を持つ患者、HIV疾患、または腎毒性医薬品を併用している患者など)では、腎の回復フマル酸テノホビルジソプロキシルの中止にもかかわらず、機能が不完全になる可能性が高くなります(セクション4.4を参照)。
ジダノシンとの相互作用
エビプレラとジダノシンの同時投与は、ジダノシンへの全身曝露が40〜60%増加し、ジダノシン関連の副作用のリスクが高まる可能性があるため、推奨されません(セクション4.5を参照)。膵炎と乳酸アシドーシスは、時には致命的であるが、めったに報告されていません。
代謝パラメータ
体重、血中脂質およびブドウ糖のレベルは、抗レトロウイルス療法中に増加する可能性があります(セクション4.4を参照)。
免疫再活性化症候群
CART開始時に重度の免疫不全を患っているHIV感染患者では、無症候性または残存日和見感染に対する炎症反応が発生する可能性があります。自己免疫障害(グレイブス病など)も報告されていますが、発症までの記録時間はより変動性が高く、これらのイベントは治療開始後何ヶ月も発生する可能性があります(セクション4.4を参照)。
骨壊死
骨壊死の症例は、主に一般的に知られている危険因子を持ち、進行したHIV疾患および/またはCARTへの長期曝露を伴う患者で報告されています。このようなケースの頻度は不明です(セクション4.4を参照)。
重度の皮膚反応
発熱、水疱、結膜炎、血管浮腫、肝機能値の上昇、および/または好酸球増加症を伴う発疹を含む全身症状を伴う重度の皮膚反応が、Evipleraの市販後の経験で報告されています(セクション4.4を参照)。
小児人口
18歳未満の子供については十分なデータがありません。この患者集団ではEvipleraは推奨されません(セクション4.2を参照)。
エムトリシタビン(エビプレラの成分の1つ)を小児患者に投与した場合、成人で報告された副作用に加えて、貧血が一般的(9.5%)および皮膚の色の変化(色素沈着の増加)がより頻繁に観察されました。 )小児患者では非常に一般的(31.8%)でした(セクション4.8、副作用の表を参照)。
その他の特別な集団
高齢者
Evipleraは65歳以上の患者で研究されていません。高齢の患者は腎機能が低下している可能性が高いため、これらの患者を治療する際には注意してエビプレラを使用する必要があります(セクション4.4を参照)。
腎機能障害のある患者
フマル酸テノホビルジソプロキシルは腎毒性を引き起こす可能性があるため、エビプレラで治療された腎機能障害のある患者では、腎機能の綿密なモニタリングが推奨されます(セクション4.2、4.4、および5.2を参照)。
患者共同-HIV / HBVまたはHCVに感染している
HIV / HBVまたはHIV / HCVの同時感染患者におけるエムトリシタビン、塩酸リルピビリン、およびフマル酸テノホビルジソプロキシルの有害反応プロファイルは、HBVの同時感染のないHIV感染患者で観察されたものと類似していた。ただし、この患者集団で予想されたように、ASTおよびALTの上昇は、一般的なHIV感染集団よりも頻繁に発生しました。
治療中止後の肝炎の悪化
HBVに同時感染したHIV感染患者の治療を中止した後、肝炎の悪化の臨床的および実験的証拠が現れました(セクション4.4を参照)。
疑わしい副作用の報告
医薬品の認可後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。
04.9過剰摂取-
過剰摂取の場合、エビプレラとその個々の成分に関連する副作用のリスクの増加が観察される可能性があります。
過剰摂取の場合、毒性の兆候がないか患者を監視する必要があり(セクション4.8を参照)、必要に応じて、患者の臨床状態の観察、バイタルサインおよびECGの監視(間隔QT)を伴う通常の支持療法を適用します。 。
エムトリシタビンの過剰摂取に対する特定の解毒剤はありません。血液透析により、エムトリシタビンの最大30%とテノホビルの約10%を除去できます。エムトリシタビンが腹膜透析によって除去できるかどうかは不明です。リルピビリンはタンパク質に強く結合しているため、透析によって活性物質が大幅に除去される可能性はほとんどありません。
活性炭の投与は、リルピビリン塩酸塩の吸収されていない部分の除去を容易にする可能性があります。
05.0薬理学的特性-
05.1「薬力学的特性-
薬物療法グループ:全身使用のための抗ウイルス薬; HIV感染症の治療のための抗ウイルス剤、組み合わせ。 ATCコード:J05AR08。
作用機序と薬力学的効果
エムトリシタビンは、シチジンの合成ヌクレオシド類似体です。テノホビルジソプロキシルフマル酸塩が変換されます インビボ 活性物質であるテノホビルは、アデノシン一リン酸のヌクレオシド一リン酸(ヌクレオチド)類似体です。エムトリシタビンとテノホビルはどちらも、ヒト免疫不全ウイルス(HIV-1およびHIV-2)およびヒト免疫不全ウイルスに対して特異的な活性を示します。B型肝炎。
リルピビリンは、HIV-1のジアリールピリミジンNNRTIです。リルピビリン活性は、HIV-1逆転写酵素(RT)の非競合的阻害によって媒介されます。
エムトリシタビンとテノホビルは細胞酵素によってリン酸化され、それぞれエムトリシタビン三リン酸とテノホビル二リン酸を形成します。教育 試験管内で エムトリシタビンとテノホビルの両方が細胞内で一緒に組み合わされると完全にリン酸化される可能性があることを示しています。エムトリシタビン三リン酸とテノホビル二リン酸はHIV-1RTを競合的に阻害し、DNA鎖の破壊を引き起こします。
エムトリシタビン三リン酸とテノホビル二リン酸はどちらも哺乳類のDNAポリメラーゼの弱い阻害剤であり、ミトコンドリアに対する毒性の証拠もありません。 試験管内で ない インビボ。 リルピビリンは、ヒト細胞のDNAポリメラーゼαとβ、およびミトコンドリアDNAポリメラーゼγを阻害しません。
抗ウイルス活性 試験管内で
細胞培養における相乗的な抗ウイルス活性は、エムトリシタビン、リルピビリン、およびテノホビルの3つの組み合わせで観察されました。
HIV-1の臨床および実験室分離株に対するエムトリシタビンの抗ウイルス活性は、リンパ芽球様細胞株、MAGI-CCR5細胞株、および末梢血単核細胞で評価されました。エムトリシタビンの50%(EC50)での有効濃度値は0.0013〜0.64mcMの範囲で。
エムトリシタビンは、HIV-1サブタイプA、B、C、D、E、F、およびGに対して細胞培養で抗ウイルス活性を示し(EC50値は0.007〜0.075μMの範囲)、HIV-2に対して株特異的活性を示しました(EC50値0.007〜1.5mcM)。
NRTI(アバカビル、ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、テノホビルおよびジドブジン)、NNRTI(デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピンおよびリルピビリン)およびPI(アンプレナビル、ネルフィナビル、リトナビル)および相乗剤に関連するエムトリシタビンの併用研究。
リルピビリンは、急性感染したT細胞株でHIV-1の野生型実験室株に対して活性を示し、HIV-1 / IIIBのEC50の中央値は0.73nM(0.27 ng / mL)でした。リルピビリンは限られた活性を示したが 試験管内で EC50値が2,510〜10,830 nM(920〜3,970 ng / mL)のHIV-2の場合、臨床データがない場合、塩酸リルピビリンによるHIV-2感染の治療は推奨されません。
リルピビリンはまた、グループM(サブタイプA、B、C、D、F、G、H)の広範囲の一次HIV-1分離株に対して抗ウイルス活性を示し、EC50値は0.07から1、01 nM( 0.03〜0.37 ng / mL)およびEC50値が2.88〜8.45 nM(1.06〜3.10 ng / mL)のグループO一次分離株。
HIV-1の臨床および実験室分離株に対するテノホビルの抗ウイルス活性は、リンパ芽球様細胞株、初代単球/マクロファージ、および末梢血リンパ球で評価されました。テノホビルのEC50値は0.04〜8.5mcMの範囲内でした。
テノホビルは、HIV-1サブタイプA、B、C、D、E、F、G、およびO(EC50値が0.5〜2.2 mcM)に対して細胞培養で抗ウイルス活性を示し、HIV-2(EC50 1.6〜5.5mcMの値)。
NRTI関連テノフォビル(アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジンおよびジドブジン)の併用研究では、NNRTI(デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピンおよびリルピビリン)およびPI(アンプレナビル、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル)が添加剤から観察されました。
抵抗
利用可能なすべてのデータを検討する 試験管内で 以前に治療を受けていない患者から得られたデータでは、ベースラインに存在する場合、次のHIV-1逆転写酵素耐性関連変異がEviplera活性に影響を与える可能性があります:K65R、K70E、K101E、K101P、E138A、E138G、E138K、E138Q、E138R、V179L、Y181C 、Y181I、Y181V、M184I、M184V、Y188L、H221Y、F227C、M² 30I、M² 30LおよびL100IとK103Nの組み合わせ。
上記以外のNNRTI耐性関連変異(例えば、K103NまたはL100I変異のみ)の悪影響は、研究されていないため、除外することはできません。 インビボ 十分な数の患者で。
他の抗レトロウイルス医薬品と同様に、耐性分析および/または耐性の履歴は、Evipleraの使用をガイドする必要があります(セクション4.4を参照)。
細胞培養において
試験管内で また、エムトリシタビンによるRTでのM184VまたはM184I置換、またはテノホビルによるRTでのK65R置換の発生により、一部のHIV-1感染患者でエムトリシタビンまたはテノホビルに対する耐性が観察されています。さらに、HIV-1逆転写酵素のK70E置換がテノホビルで選択され、アバカビル、エムトリシタビン、テノホビル、およびラミブジンに対する感受性がわずかに低下しました。エムトリシタビンまたはテノホビルに対する他の耐性配列は確認されていません。 M184V / I変異を有するエムトリシタビン耐性ウイルスは、ラミブジンに対して交差耐性でしたが、ジダノシン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、およびジドブジンに対する感受性を維持していました。 K65R変異は、アバカビルまたはジダノシンによっても選択でき、これらの薬剤、およびラミブジン、エムトリシタビン、テノホビルに対する感受性が低下します。テノホビルジソプロキシルフマル酸塩は、K65R変異を有するHIV-1患者では避けるべきです。 HIV-1変異体K65R、M184VおよびK65R + M184Vは、リルピビリンに対する感受性を保持しています。
リルピビリンに耐性のある菌株は、異なる起源とサブタイプの野生のHIV-1、およびNNRTI耐性のHIV-1からの細胞培養で選択されています。最も頻繁に観察された耐性関連変異には、L100I、K101E、V108I、E138K、V179F、Y181C、H221Y、F227C、およびM² 30Iが含まれていました。
以前に治療を受けていないHIV-1感染患者
耐性分析には、一次有効性分析よりも広範なウイルス学的失敗の定義が使用されました。これらの研究の48週間前半に、リルピビリンをエファビレンツ/フマル酸テノホビルジソプロキシルと組み合わせて服用した患者の96週目の耐性の累積プール分析で、リルピビリン群の患者でウイルス学的失敗のリスクの増加が観察されたが(リルピビリン群で11.5%、エファビレンツ群で4.2%)、2つの治療群で同様の低率のウイルス学的失敗が1週間で観察された48〜96週の分析(15人の患者またはリルピビリン群で2.7%および14人の患者またはエファビレンツ群で2.6%)ウイルス学的失敗、5/15(リルピビリン)および5/14(エファビレンツ)がベースラインウイルスの患者で発生した負荷≤100,000コピー/ mL。
第III相臨床試験C209およびC215でエムトリシタビン/フマル酸テノホビルジソプロキシル+塩酸リルピビリンを服用している患者の96週間のプール耐性分析では、ウイルス学的失敗の78人の患者が観察されました。これらの患者で最も頻繁に発症したNNRTI耐性関連変異は、V90I、K101E、E138K / Q、V179I、Y181C、V189I、H221Y、およびF227Cでした。最も頻度の高い変異は、48週と96週の分析で同じでした。ベースラインでの変異V90IおよびV189Iの割合は、研究の反応に影響を与えませんでした。E138K置換は、リルピビリンによる治療中により頻繁に発生し、多くの場合M184I置換に関連していました。リルピビリン群のウイルス学的失敗患者の52%は、NNRTIとNRTI変異。 3人以上の患者で治療期間中に発症したNRTI耐性関連反応は、K65R、K70E、M184V / I、およびK219Eでした。
96週で、リルピビリン群およびベースラインウイルス量が100,000コピー/ mL以下の患者は、ベースラインウイルス量が100,000コピー/ mLを超える患者(30 / 262)。リルピビリンに対する耐性を発現した患者の中で、ベースラインウイルス量が100,000コピー/ mL以下の4/7患者、およびベースラインウイルス量が100,000コピー/ mLを超える28/30患者は他のNNRTIに対して交差耐性を示しました。
ウイルス学的に抑制されたHIV-1感染患者において
GS-US-264-0106の研究: Evipleraで治療された469人の患者[ベースラインでEvipleraに切り替えた317人の患者(Evipleraアーム)および24週目にEvipleraに切り替えた152人の患者(遅延スイッチアーム)]、合計7人の患者が耐性の発現について評価されました。これらの患者では、すべての遺伝子型および表現型のデータが利用可能でした。 24週目に、2人の患者がベースラインでEvipleraに切り替え(2/317人の患者、0.6%)、リトナビルでブーストされたプロテアーゼ阻害剤レジメンを継続した1人の患者(継続群)(159人の1人の患者、0.6%)が遺伝子型を発症しました。治験薬に対する表現型耐性。 24週後、Eviplera群の他の2人の患者のHIV-1は48週までに耐性を示しました(469人の患者のうち合計4人、0.9%)。Evipleraで治療された残りの3人の患者には新たな耐性はありませんでした。
Eviplera治療を受けた患者で最も一般的な新たな耐性変異は、逆転写酵素のM184V / IおよびE138Kでした。すべての患者はテノホビルに対する感受性を維持しました。ベースライン時にHIV-1でNNRTI関連のK103N置換がすでに存在していた24人のEviplera治療患者のうち、Eviplera群の17/18人の患者と継続群の5/6人の患者は、Evipleraに切り替えた後、ウイルス学的抑制が維持されました。それぞれ48週間と24週間の治療。ベースラインで既存のK103N置換を行った患者は、ウイルス学的失敗を経験し、48週までにさらなる耐性が現れました。
GS-US-264-0111の研究: 48週目に、エファビレンツ/エムトリシタビン/テノホビルジソプロキシルからエビプレラに切り替えられた患者のうち、ウイルス学的障害のある2人の患者(49人中0人の患者)で緊急耐性は発生しませんでした。
交差耐性
リルピビリンとエムトリシタビンまたはテノホビルに耐性のあるHIV-1変異体間、またはエムトリシタビンまたはテノホビルとリルピビリンに耐性のある変異体間では、有意な交差耐性は示されていません。
細胞培養において
エムトリシタビン
M184V / I置換を伴うエムトリシタビンに耐性のあるウイルスは、ラミブジンに対して交差耐性がありましたが、ジダノシン、スタブジン、テノホビル、およびジドブジンに対して感受性を維持していました。
スタブジンおよびジドブジン(チミジン類似体変異、TAM)(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y / F、K219Q / E)またはジダノシン(L74V)に対する感受性の低下をもたらす置換を伴うウイルスは、エムトリシタビンに対して感受性を維持しました。リルピビリンおよび他のNNRTIに対するK103N置換または他の耐性関連置換を含むHIV-1は、エムトリシタビンに感受性がありました。
リルピビリン塩酸塩
より一般的なK103NおよびY181Cを含むNNRTIへの耐性に関連するRT位置に耐性関連変異を有する67の組換え実験室HIV-1株のプールにおいて、リルピビリンはこれらの株の64(96%)に対して抗ウイルス活性を示した。リルピビリンに対する感受性の喪失に関連する関連する単一の突然変異は、K101PおよびY181V / Iでした。K103N置換のみでは、リルピビリンに対する感受性の低下は生じませんでしたが、K103NおよびL100Iの関連により、リルピビリン。別の研究では、Y188L置換により、臨床分離株ではリルピビリンに対する感受性が9分の1に、部位特異的変異体では6分の1に減少しました。
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩
K65R置換およびK70E置換は、アバカビル、ジダノシン、ラミブジン、エムトリシタビン、およびテノホビルに対する感受性を低下させますが、ジドブジンに対する感受性を維持します。
逆転写酵素のM41LまたはL210W置換のいずれかを含む3つ以上のTAMを有するHIV-1の患者は、フマル酸テノホビルジソプロキシルに対する反応の低下を示しています。
フマル酸テノホビルジソプロキシルに対するウイルス学的反応は、アバカビル/エムトリシタビン/ラミブジン耐性に関連するM184V置換を発現しているHIV-1感染患者では減少しませんでした。
K103N、Y181C、またはNNRTI耐性を伴うリルピビリン関連置換を含むHIV-1株は、テノホビルに感受性でした。
これまでに治療を受けたことがない患者では
第III相試験(試験C209およびC215からのプールデータ)でエミリシタビン/フマル酸テノホビルジソプロキシルと組み合わせて塩酸リルピビリンを投与され、ウイルス学的失敗を経験した患者における、他のNNRTIへの交差耐性を含む耐性の転帰を表3に報告します。
表3:96週目に塩酸リルピビリンとフマル酸テノホビルジソプロキシルを併用した患者のC209およびC215試験(プールされたデータ)から得られた表現型耐性および交差耐性の結果(耐性分析に基づく)
1 BLVL = ベースラインのウイルス量 (ベースラインウイルス量)。
2リルピビリンに対する表現型耐性(対照から3.7倍以上の変化)。
3表現型耐性(アンチウイルスグラム)。
ウイルス学的に抑制されたHIV-1感染患者において
GS-US-264-0106試験では、リトナビルでブーストされたプロテアーゼ阻害剤レジメンからエビプレラに切り替えた469人の患者のうち4人で、HIV-1は48週間でエビプレラの少なくとも1つの成分に対する感受性を低下させました。 de novo エムトリシタビン/ラミブジンに対して4例、リルピビリンに対して2例が観察され、エファビレンツ(2/2)、ネビラピン(2/2)およびエトラビリン(1/2)に対する交差耐性が生じました。
心電図への影響
QTcF間隔に対する1日1回の推奨用量25mgの塩酸リルピビリンの効果を、無作為化プラセボ対照活性物質(モキシフロキサシン400 mg 1日1回)クロスオーバー試験で60人の成人を対象に評価しました。定常状態での時間。1日1回25mgの推奨用量の塩酸リルピビリンは、QTcに対する臨床的に関連する効果とは関連していません。
健康な成人における1日1回75mgおよび1日1回300mgの超治療用量を研究した場合、ベースライン補正後のプラセボと比較したQTcF間隔の時間一致最大平均差(95%信頼限界)は10.7でした。リルピビリン塩酸塩75mgを1日1回および300mgを1日1回定常状態で投与すると、平均Cmaxはそれぞれ2.6倍および6.7倍になり、推奨用量25で観察された平均定常状態Cmaxよりも約高くなりました。塩酸リルピビリンのmg /日。
臨床経験
以前に治療されたHIV-1感染患者
Evipleraの有効性は、2つのランダム化二重盲検対照試験C209およびC215からの96週間のデータの分析に基づいています。以前に抗ウイルス薬で治療されたことがないHIV-1感染患者が登録されました(n = 1,368)。血漿HIVRNA≥5,000コピー/ mLで、N(t)RTIに対する感受性と、特定のNNRTI耐性関連変異がないかどうかをスクリーニングしました。研究は、基本的なレジメンを除いて同じデザインを持っています(バックグラウンドレジメン、BR)。患者は、BRに加えてリルピビリン塩酸塩25 mg(n = 686)を1日1回、またはエファビレンツ600 mg(n = 682)を1日1回投与するように1:1の比率でランダム化されました。 C209試験(n = 690)では、BRはエムトリシタビン/フマル酸テノホビルジソプロキシルでした。研究C215(n = 678)では、BRは研究者によって選択された2 N(t)RTIで構成されていました:エムトリシタビン/フマル酸テノホビルジソプロキシル(60%、n = 406)またはラミブジン/ジドブジン(30%、n = 204)またはアバカビルプラスラミブジン(10%、n = 68)。
エムトリシタビン/フマル酸テノホビルジソプロキシルによるバックグラウンド治療を受けた患者のC209およびC215データのプール分析では、人口統計およびベースライン特性は、リルピビリン群とエファビレンツ群の間でバランスが取れていました。表4は、疾患の選択された人口統計およびベースライン特性を示しています。平均血漿リルピビリンとエファビレンツを服用するように無作為化された患者では、HIV-1RNAはそれぞれ5.0と5.0log10コピー/ mLであり、CD4数の中央値はそれぞれ247x106細胞/ Lと261x106細胞/ Lでした。
表4:96週目のC209およびC215試験(塩酸リルピビリンまたはエファビレンツとフマル酸テノホビルジソプロキシルを併用した患者のプールデータ)におけるHIV-1感染抗レトロウイルス未治療成人患者の人口統計学的およびベースライン特性。
「ウイルス学的反応のサブグループ分析(
表5.48週目(一次)および96週目におけるC209およびC215試験(塩酸リルピビリンまたはエファビレンツとフマル酸テノホビルジソプロキシルの併用療法を受けた患者のプールデータ)からのランダム化治療のウイルス学的転帰。
n =治療群あたりの患者の総数。
ITT TLOVR =集団におけるウイルス学的反応の喪失までの時間 治療する意図.
b正規近似を使用すると、応答率の差は1%(95%信頼区間-3%から6%)です。
c 48週目と96週目の一次分析の間に17の新しいウイルス学的失敗があった(ベースラインウイルス量が100,000コピー/ mL以下の6人の患者とベースラインウイルス量> 100,000コピー/ mLの11人の患者)一次分析にも再分類があった48週目の分析で、最も頻繁なのはウイルス学的失敗からAEとは関係のない理由による中止でした。
d 48週目と96週目の一次分析の間に10の新しいウイルス学的失敗がありました(ベースラインウイルス量が100,000コピー/ mL以下の3人の患者とベースラインウイルス量> 100,000コピー/ mLの7人の患者)一次分析にも再分類がありました48週目の分析で、最も頻繁なのはウイルス学的失敗からAEとは関係のない理由による中止でした。
および例えば。フォローアップ、違反、同意の撤回中に失われました。
エムトリシタビン/フマル酸テノホビルジソプロキシル+塩酸リルピビリンは、エムトリシタビン/フマル酸テノホビルジソプロキシル+エファビレンツと比較して、50コピー/ mL未満のHIV-1RNAの取得において非劣性であることが示されています。
ベースラインから96週までのCD4数の平均変化は、コアエムトリシタビン/フマル酸テノホビルジソプロキシルレジメンを受けた患者のリルピビリン群とエファビレンツ群でそれぞれ+ 226x106細胞/ Lと+ 222x106細胞/ Lでした。
48週と比較して96週では新しい交差耐性パターンは観察されませんでした。96週のプロトコルに従って定義されたウイルス学的失敗および表現型耐性のある患者の耐性転帰を表6に示します。
表6:96週目のC209およびC215試験の表現型耐性転帰(耐性分析に基づく)(塩酸リルピビリンまたはエファビレンツをエムトリシタビン/フマル酸テノホビルジソプロキシルと組み合わせて投与された患者のプールデータ)
他の承認されたNNRTI(エトラビリン、エファビレンツ、ネビラピン)に対する交差耐性は、一般に、エビプレラに反応せず、エビプレラに対する耐性を発現した患者で観察されています。
ウイルス学的に抑制されたHIV-1感染患者
GS-US-264-0106を研究する
リトナビルでブーストされたプロテアーゼ阻害剤を2つのNRTIと組み合わせて、エビプレラの単一錠剤レジメンに切り替えることの有効性と安全性は、HIV-1に感染し、ウイルス学的に抑制された成人を対象としたランダム化非盲検試験で決定されました。以前のウイルス学的失敗がなく、Evipleraの3つの成分のいずれかに対する現在または以前の耐性がなく、安定した抑制(HIV-1 RNA)を伴う第1または第2の抗レトロウイルスレジメン
24週間の治療結果を表7に示します。
表7:24週目のGS-US-264-0106試験におけるランダム化治療の結果
127日から210日までの24週目のウィンドウ。
b分析 スナップショット.
c24週目のウィンドウでHIV-1RNAが50コピー/ mL以上の患者、有効性の欠如または有効性の喪失のために早期に摂取を中止した患者、有害事象または死亡以外の理由で摂取を中止した患者、および中止時に50コピー/ mL以上のウイルス量を持っていた人。
d 1日目から24週目までの任意の時点で有害事象または死亡により中止されたため、指定された期間に治療に関するウイルス学的データが利用できない患者が含まれます。
e有害事象、死亡または有効性の欠如または有効性の喪失以外の理由で中止した患者、すなわち同意の撤回、フォローアップ中に失われた患者を含みます。
Evipleraへの切り替えは、HIV-1RNAの維持に劣っていませんでした
このレジメンを24週間維持した後、Evipleraに切り替えた継続群の患者では、92%(140/152)がHIV-1RNAを持っていました。
48週目に、ベースライン(Eviplera)でEvipleraに切り替えるようにランダム化された患者の89%(283/317)がHIV-1RNAを持っていました
Eviplera群で7/317例(2%)、遅延スイッチ群で6/152例(4%)が、緊急有害事象(EAET)の治療により治験薬を永久に中止しました。基礎レジメンの継続アームのEAETに。
GS-US-264-0111を研究する
エファビレンツ/エムトリシタビン/テノホビルジソプロキシルの単一錠剤レジメンからエビプレラの単一錠剤レジメンへの切り替えの有効性、安全性、および薬物動態特性は、HIV-1に感染したウイルス学的に抑制された成人を対象としたオープンラベル研究で評価されました。以前は最初にエファビレンツ/エムトリシタビン/テノホビルジソプロキシルのみを投与されていた
少なくとも3か月間の抗レトロウイルス療法であり、エファビレンツに対する不耐性のために療法を変更したい。患者は、試験を含める前に少なくとも8週間は安定したウイルス学的抑制が必要であり、Evipleraの3つの成分のいずれにもHIV-1RNAに対する現在または以前の耐性はありませんでした。
小児人口
欧州医薬品庁は、HIV-1の治療を受けた小児集団の1つまたは複数のサブセットでEvipleraを使用した試験結果を提出する義務を延期しました(小児の使用についてはセクション4.2を参照)。
05.2「薬物動態特性-
吸収
エムトリシタビン200mgハードカプセル1錠、リルピビリン(塩酸塩として)25mgフィルムコーティング錠1錠およびテノホビルジソプロキシル(フマル酸塩として)245mgフィルムコーティング錠1錠との生物学的同等性を単回投与後に評価した。摂食状態の健康な被験者に。エムトリシタビンを食物と一緒に経口投与した後、エムトリシタビンは急速かつ広範囲に吸収され、投与後2.5時間以内に最大血漿濃度に達します.2時間以内に血漿中に最大テノホビル濃度が観察され、リルピビリンの最大血漿濃度は通常4〜5時間以内に達成されます。HIV感染患者にフマル酸テノホビルジソプロキシルを経口投与した後、フマル酸テノホビルジソプロキシルは急速に吸収されてテノホビルに変換されます。エムトリシタビン200mgハードカプセルの絶対バイオアベイラビリティは93%と推定されています。フマル酸テノホビルジソプロキシル錠剤からのテノホビルの経口バイオアベイラビリティ。絶食した患者は約25%でした。リルピビリンの絶対的な生物学的利用能は不明です。軽食(390 kcal)または標準的な食事(540 kcal)で健康な成人被験者にエビプレラを投与すると増加しました。絶食状態での投与と比較したリルピビリンおよびテノホビルへの曝露のent。リルピビリンのCmaxとAUCは、軽食でそれぞれ34%と9%、標準的な食事で26%と16%増加しました。テノホビルCmaxとAUCは、それぞれ12%と28%増加しました。軽食で%、32%そして38%は標準的な食事で。エムトリシタビンへの曝露は食物の影響を受けませんでした。最適な吸収を確保するために、エムトリシタビンは食物と一緒に投与する必要があります(セクション4.2を参照)。
分布
静脈内投与後、個々の成分であるエムトリシタビンとテノホビルの分布容積は、それぞれ約1,400 mL / kgと800mL / kgと推定されました。個々の成分であるエムトリシタビンおよびフマル酸テノホビルジソプロキシルの経口投与に続いて、エムトリシタビンおよびテノホビルは全身に広く分布している。 試験管内で エムトリシタビンのヒト血漿タンパク質への結合は、in vitroで約99.7%であり、主にアルブミンです。テノホビル濃度範囲0.01〜25 mcg / mLで、結合 試験管内で 血漿タンパク質または血清タンパク質テノホビルは、それぞれ0.7%および7.2%未満でした。
生体内変化
エムトリシタビンの代謝は限られています。エムトリシタビンの生体内変化には、チオール基の酸化による3 "-スルホキシドジアステレオマーの形成(用量の約9%)とグルクロン酸との結合による2" -O-グルクロニドの形成(用量の約4%)が含まれます。実験 試験管内で リルピビリン塩酸塩は、主にシトクロムP450(CYP)3Aシステムによって媒介される酸化的代謝を受けることを示しています。研究 試験管内で テノホビルジソプロキシルフマル酸塩もテノホビルもCYP450酵素の基質ではないと判断した。エムトリシタビンもテノホビルも阻害しません 試験管内で 薬物の生体内変化に関与する主要なヒトCYP450アイソフォームの1つによって媒介される薬物代謝。さらに、エムトリシタビンは、グルクロン酸抱合の原因となる酵素であるウリジン-5 "-ジホスホグルクロニルトランスフェラーゼを阻害しません。
排除
エムトリシタビンは主に腎臓から排泄され、尿(約86%)と糞便(約14%)で用量が完全に回復します。エムトリシタビン投与量の13%は、3つの代謝物として尿中に回収されます。エムトリシタビンの全身クリアランスは平均307mL /分です。経口投与後、エムトリシタビンの排出半減期は約10時間です。
リルピビリンの終末消失半減期は約45時間です。14C-リルピビリンの単回経口投与後、放射能の平均85%と6.1%がそれぞれ糞便と尿で回収されました。糞便では、未変化のリルピビリン投与量の約25%を占めた。未変化のリルピビリンの痕跡のみが尿中に見つかりました(
テノホビルは、主に腎臓を介して、ろ過とアクティブな尿細管輸送システム(ヒト有機アニオントランスポーター1 [hOAT1])の両方によって排泄され、静脈内投与後、用量の約70〜80%が変化せずに尿中に排泄されます。約307mL /分。腎クリアランスは約210mL /分と推定され、糸球体濾過速度よりも大きい。これは、活発な尿細管分泌が「テノホビルの排泄」の重要な要素であることを示している。経口投与後、テノホビルの消失半減期は約12〜18時間でした。
高齢者
HIV感染患者の母集団薬物動態分析は、リルピビリンの薬物動態が考慮された年齢範囲(18〜78歳)にわたって変化せず、65歳以上の患者は2人だけであることを示しました。
セックス
エムトリシタビンとテノホビルの薬物動態は、男性と女性で類似しています。男性と女性の間でリルピビリンの薬物動態に臨床的に有意な差はありませんでした。
民族性
民族性に関連する臨床的に有意な薬物動態の違いは確認されませんでした。
小児人口
一般に、乳児、小児、および青年(4か月から18歳)におけるエムトリシタビンの薬物動態は、成人に見られるものと類似しています。小児および青年におけるリルピビリンおよびフマル酸テノホビルジソプロキシルの薬物動態は、小児患者に対する推奨投与量ではありません。データが不十分なため(セクション4.2を参照)。
腎機能障害
臨床研究からの限られたデータは、軽度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス50-80mL /分)の患者におけるEvipleraの1日1回の投与をサポートしています。しかし、エムトリシタビンおよびエビプレラのフマル酸テノホビルジソプロキシル成分に関する長期の安全性データは、軽度の腎機能障害のある患者では評価されていません。したがって、軽度の腎機能障害のある患者では、治療の潜在的な利益が潜在的なリスクを上回ると考えられる場合にのみ、Evipleraを使用する必要があります(セクション4.2および4.4を参照)。
Evipleraは、中等度または重度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス)のある患者には推奨されません
薬物動態パラメータは、主に、さまざまな程度の腎機能障害を有する非HIV感染患者にエムトリシタビン200mgまたはテノホビルジソプロキシル245mgを単回投与した後に決定されました。腎機能障害の程度は、クレアチニンクリアランス(CrCL)によって定義されました(CrCL> 80 mL / minの場合の正常な腎機能、CrCL = 50-79 mL / minの軽度障害、CrCL = 30-49 mL / minの軽度障害および重度CrCLによる障害= 10-29 mL / min)。
平均(%CV)エムトリシタビン曝露は、腎機能が正常な患者の12(25%)mcg•h / mLから20(6%)mcg•h / mL、25(23%)mcg•h / mLおよび34( 6%)軽度、中等度、腎機能障害のある患者では、それぞれmcg•h / mL。
平均(%CV)テノホビル曝露は、腎機能が正常な患者の2,185(12%)ng•h / mLから3,064(30%)ng•h / mL、6,009(42%)ng•h / mLおよび15,985( 45%)軽度、中等度、重度の腎機能障害のある患者では、それぞれng•h / mL。
末期腎疾患の患者(末期腎臓病、ESRD)血液透析を必要とする場合、透析間の薬物曝露は、エムトリシタビンでは72時間で53mcg•h / mL(19%)に、テノホビルでは48時間で42,857ng•h / mL(29%)に大幅に増加します。
腎機能障害のあるHIV感染患者を対象に、フマル酸テノホビルジソプロキシルとエムトリシタビンの併用療法の安全性、抗ウイルス活性、薬物動態を評価するための小規模な臨床試験が実施されました。毎日の投与は、2〜4倍高いテノホビル曝露と腎機能の悪化を示しました。
リルピビリンの薬物動態は、腎不全の患者では研究されていません。リルピビリンの腎排泄はごくわずかです。重度の腎機能障害またはESRDの患者では、腎機能障害に起因する薬物の吸収、分布、および/または代謝の変化により、血漿濃度が高くなる可能性があります。リルピビリンは血漿タンパク質に高度に結合しているため、血液透析または腹膜透析によって大幅に除去されます(セクション4.9を参照)。
肝機能障害
Evipleraの用量変更は必要ありませんが、中等度の肝機能障害のある患者には注意が必要です。 Evipleraは、重度の肝機能障害(CPTグレードC)の患者では研究されていません。したがって、Evipleraは重度の肝機能障害のある患者には推奨されません(セクション4.2および4.4を参照)。
エムトリシタビンの薬物動態は、さまざまな程度の肝不全の患者で研究されていません。
リルピビリン塩酸塩は主に肝臓で代謝され、排泄されます。軽度の肝機能障害のある8人の患者(CPTグレードA)と8人の一致する対照、および中等度の肝機能障害のある8人の患者(CPTグレードB)と8人の一致する対照を比較した研究では、リルピビリンの複数回投与への曝露は軽度の患者で47%高かった肝機能障害および中等度の肝機能障害のある患者では5%高いリルピビリンは重度の肝機能障害(CPTグレードC)の患者では研究されていません(セクション4.2を参照)。ただし、研究することはできません。薬理学的に活性なリルピビリンは、中等度の機能障害で有意に増加します。
テノホビルジソプロキシルの245mgの単回投与は、CPT分類で定義されているようにさまざまな程度の肝機能障害のある非HIV感染被験者に投与されました。テノホビルの薬物動態は、肝機能障害のある被験者では実質的に変化しておらず、これらの被験者では用量調整が不要であることを示唆しています。平均(%CV)テノホビルCmaxおよびAUC0-∞値は、289(46.0%)ng /と比較して、正常な被験者ではそれぞれ223(34.8%)ng / mLおよび2,050(50.8%)ng•h / mLでした。中等度の肝機能障害のある被験者ではmLおよび2,310(43.5%)ng•h / mL、重度の肝機能障害のある被験者では305(24.8%)ng / mLおよび2,740(44.0%)ng•h / mL。
B型肝炎および/またはC型肝炎ウイルスとの重複感染
一般に、HBV感染患者におけるエムトリシタビンの薬物動態は、健康な被験者およびHIV感染患者の薬物動態と類似していた。
集団の薬物動態分析は、B型および/またはC型肝炎ウイルスとの同時感染がリルピビリン曝露に臨床的に関連する影響を及ぼさないことを示しています。
エファビレンツベースのレジメンからの切り替え
GS-US-264-0111試験(セクション5.1を参照)の有効性データは、リルピビリンへの曝露が短期間であっても、エファビレンツの抗ウイルス効果は変化しないことを示しています。濃度は正常化し始めました。エファビレンツの血漿レベルが低下し、リルピビリンの血漿レベルが上昇したレジメン後の期間では、エファビレンツまたはリルピビリンのレベルがそれぞれのIC90レベルを同時に下回った患者はいませんでした。エファビレンツを含むレジメンから切り替えた後は、用量調整は必要ありません。
05.3前臨床安全性データ-
エムトリシタビンに関する非臨床データは、 安全性薬理学、反復投与毒性、遺伝子毒性、発がん性および生殖および発生に対する毒性。
リルピビリン塩酸塩に関する非臨床データは、 安全性薬理学、薬物動態、遺伝子毒性、発がん性、生殖および発生毒性。げっ歯類では肝酵素誘導に伴う肝毒性が認められており、犬でも胆汁うっ滞と同様の影響が認められています。
マウスとラットにおけるリルピビリンの発がん性研究は、これらの種の特定の発がん性の可能性を明らかにしましたが、ヒトとの関連性はないと考えられていました。
動物実験では、胎盤でのリルピビリンの通過が制限されていることが示されています。リルピビリンの胎盤への移行が妊婦で起こるかどうかは不明です。ラットとウサギではリルピビリンの催奇形性はありませんでした。
フマル酸テノホビルジソプロキシルに関する非臨床データは、 安全性薬理学、遺伝子毒性、発がん性、生殖および発生に対する毒性。ラット、イヌ、サルで臨床暴露と同等またはそれ以上のレベルで実施された反復投与毒性試験の結果には、腎臓と骨の変化および血清リン酸塩濃度の低下が含まれる可能性があります。骨は骨軟化症と診断されました(サル) )およびBMD(骨ミネラル密度)の低下(ラットおよび犬)。
エムトリシタビンとフマル酸テノホビルジソプロキシルの併用の最大1か月間の遺伝子毒性試験および反復投与毒性試験では、個々の成分を用いて実施された試験と比較して、毒性学的影響の悪化は観察されませんでした。
06.0医薬品情報-
06.1添加剤-
タブレットのコア
クロスカルメロースナトリウム
乳糖一水和物
ステアリン酸マグネシウム
微結晶性セルロース
ポリソルベート20
ポビドン
アルファ化トウモロコシ澱粉
コーティングフィルム
ヒプロメロース
インジゴカルミンアルミニウム湖
乳糖一水和物
ポリエチレングリコール
赤い酸化鉄
オレンジイエローアルミレイク(E110)
二酸化チタン
トリアセチン
06.2非互換性 "-
関係ありません。
06.3有効期間 "-
3年。
06.4保管に関する特別な注意事項-
湿気から保護するために、元のパッケージに保管してください。ボトルはしっかりと閉じてください。
06.5即時包装の性質と包装の内容-
30個のフィルムコーティング錠を含むポリプロピレン製チャイルドレジスタンスクロージャーと乾燥剤としてのシリカゲルを備えた高密度ポリエチレン(HDPE)ボトル。
次のパックサイズが利用可能です:30個のフィルムコーティング錠の1本を含む外箱と90個(30個の3本のボトル)のフィルムコーティング錠を含む外箱。すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用と取り扱いの説明-
未使用の薬やこの薬に由来する廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
07.0「マーケティング承認」の保有者-
ギリアドサイエンシズインターナショナルリミテッド。
ケンブリッジ
CB21 6GT
イギリス
08.0マーケティング承認番号-
EU / 1/11/737/001
EU / 1/11/737/002
041711019
041711021
09.0最初の承認または承認の更新の日付-
最初の承認日:2011年11月28日
最新の更新日:{DD月YYYY}
10.0テキストの改訂日-
D.CCE 2016年7月22日