有効成分：ボルテゾミブ
注射用溶液用ベルケード3.5mg粉末。
適応症なぜベルケイドが使用されているのですか？それはなんのためですか？
ベルケードには、いわゆる「プロテアソーム阻害剤」である活性物質ボルテゾミブが含まれています。プロテアソームは、細胞の機能と成長を制御する上で重要な役割を果たします。それらの機能を妨害することにより、ボルテゾミブは癌細胞を殺すことができます。
ベルケードは、18歳以上の患者の多発性骨髄腫（骨髄悪性腫瘍の一種）の治療に使用されます。
- 単独で、またはペグ化リポソームドキソルビシンまたはデキサメタゾンと併用して、少なくとも1回の前治療を受けた後に悪化する（進行性）疾患を患う患者、または血液幹細胞移植が失敗または実行不可能な患者
- 造血幹細胞移植による大量化学療法を受けることができない、以前に治療されていない疾患の患者のための薬メルファランとプレドニゾンとの組み合わせ。
- デキサメタゾンまたはサリドマイドと併用したデキサメタゾンとの併用、未治療の疾患の患者、および造血幹細胞移植を伴う大量化学療法を受ける前（導入治療）
ベルケードは、18歳以上の患者さんのマントル細胞リンパ腫（リンパ節に影響を与える悪性腫瘍の一種）の治療に使用されます。この場合、VELCADEは、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、プレドニゾンの薬と組み合わせて、未治療の患者で血液幹細胞移植が不可能な患者に使用されます。
ベルケイドを使用すべきでない場合の禁忌
ベルケードは使用しないでください
- ボルテゾミブ、ホウ素、またはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがある場合（セクション6に記載）
- 重度の肺または心臓の問題がある場合。
使用上の注意ベルケイドを服用する前に知っておくべきこと
あなたが持っている場合はあなたの医者に伝えてください：
- 赤血球または白血球の数が少ない
- 出血の問題および/または血小板数の低下
- 下痢、便秘、吐き気または嘔吐
- 失神、めまい、立ちくらみの以前の経験
- 腎臓の問題
- 中等度から重度の肝臓の問題
- 手足のしびれ、うずき、痛みなどの以前の苦情（神経障害）
- 心臓または血圧の障害
- 息切れまたは咳
- 痙攣
- 帯状疱疹（目の周りにあるか、体の残りの部分に広がっています）
- たとえば、筋肉のけいれん、筋力低下、錯乱、視力障害または視力喪失、息切れなどの腫瘍崩壊症候群の症状
- 記憶喪失、思考困難、歩行困難または視力喪失。これらは深刻な脳感染の兆候である可能性があり、あなたの医者はさらなる検査とチェックを示すかもしれません。
血球値を常にチェックするために、ベルケード療法の前と最中に定期的に血液検査を受ける必要があります。
マントル細胞リンパ腫があり、ベルケードと一緒にリツキシマブを投与されている場合は、医師に次のように伝える必要があります。
- 肝炎にかかっている、または過去に肝炎にかかったことがあると思われる場合。場合によっては、B型肝炎を患った患者は、致命的となる可能性のある新たな肝炎の発作を起こす可能性があります。過去にB型肝炎に感染したことがある場合は、医師が活動性肝炎の兆候や症状を注意深く監視する必要があります。 NS。
ベルケードによる治療を開始する前に、ベルケードと組み合わせて服用するすべての薬のパッケージリーフレットを読んで、これらの薬に関する情報を確認してください。
ベルケードを医薬品サリドマイドと一緒に投与する場合は、妊娠検査と妊娠予防プログラムに関するアドバイスに特に注意してください（このセクションの「妊娠と授乳」を参照）。
子供と青年
ベルケードは、子供や青年に薬がどのように作用するかがわからないため、使用しないでください。
相互作用どの薬や食品がベルケイドの効果を変えることができるか
他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。
特に、次の有効成分のいずれかを含む薬を使用しているかどうかを医師に伝えてください。
- 真菌感染症の治療に使用されるケトコナゾール
- HIV感染症の治療に使用されるリトナビル-細菌感染症の治療に使用される抗生物質、リファンピシン
- てんかんの治療に使用されるカルバマゼピン、フェニトインまたはフェノバルビタール
- セイヨウオトギリソウ（Hypericum perforatum）、うつ病やその他の症状の治療に使用されます
- 経口抗糖尿病薬。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠と母乳育児
妊娠中の方は、明らかに必要な場合を除いて、ベルケードを使用しないでください。
ベルケード療法を受けている男性と女性は、治療中および治療後3か月以内に効果的な避妊法を使用する必要があります。これらの予防措置にもかかわらず、妊娠した場合は、すぐに医師に相談してください。
ベルケードを服用している間は母乳育児をしないでください。治療終了後に母乳育児を再開するのに最適な時期について医師と話し合ってください。
サリドマイドという薬は先天性欠損症と胎児の死を引き起こします。ベルケードをサリドマイドと併用する場合は、サリドマイド妊娠予防プログラムに従う必要があります（サリドマイドの添付文書を参照）。
機械の運転と使用
ベルケードは、倦怠感、めまい、失神、またはかすみ目を引き起こす可能性があります。これらの症状のいずれかが発生した場合は、車を運転したり、機械を使用したりしないでください。これらの影響が発生しない場合も特に注意してください。
投与量、投与方法および投与時間ベルケイドの使用方法：薬
あなたの医者はあなたの身長と体重に比例してベルケードの投与量を計算します。ベルケードの標準的な開始用量は、週に2回1.3 mg / m2の体表面積です。医師は、治療への反応、特定の副作用の発生、および一般的な健康状態（肝臓の問題など）に応じて、投与量と治療コースの総数を変更する場合があります。
進行中の多発性骨髄腫
ベルケードを単独で投与する場合、1、4、8、11日目に4回のベルケードの静脈内または皮下投与を受けます。その後、治療なしで10日間の「オフ」期間が続きます。
この21日（3週間）の期間は、1コースの治療に相当します。
最大8サイクル（24週間）を受け取ることができます。また、ペグ化リポソームドキソルビシンまたはデキサメタゾン薬と一緒にベルケードを受け取る場合があります。
VELCADEをペグ化リポソームドキソルビシンと一緒に投与すると、21日間の静脈内または皮下VELCADEコースが提供され、30 mg / m2のペグ化リポソームドキソルビシンがVELCADEの21日間の治療サイクルの4日目に注入として投与されます。 。ベルケード注射後の静脈内投与。
最大8サイクル（24週間の治療）を受けることができます。
ベルケードをデキサメタゾンと同時投与すると、1、2、4、5、8、9、11、12日目に静脈内または皮下ベルケードと20mgの経口デキサメタゾンによる21日間の治療コースが受けられます。ベルケードによる21日間の治療コースの概要。
最大8サイクル（24週間の治療）を受けることができます。
以前に治療されていない多発性骨髄腫
これまでに多発性骨髄腫の治療を受けたことがなく、造血幹細胞移植の候補者でない場合は、メルファランとプレドニゾンの2つの他の薬と一緒にベルケードを受け取ります。
この場合、治療コースの期間は42日（6週間）です。彼は9サイクル（54週間）を受け取ります。
- サイクル1〜4では、ベルケードは1、4、8、11、22、25、29、32日目に週2回投与されます。
- サイクル5〜9では、ベルケードは週に1回、1、8、22、29日目に投与されます。
メルファラン（9 mg / m2）とプレドニゾン（60 mg / m2）は、各サイクルの最初の週の1、2、3、4日目に経口投与されます。
これまでに多発性骨髄腫の治療を受けたことがなく、造血幹細胞移植の候補者である場合は、誘導治療として、デキサメタゾン、またはデキサメタゾンとサリドマイドの薬と一緒にベルケードを静脈内または皮下投与します。
ベルケードをデキサメタゾンと併用すると、サイクルの1、2、3、4、8、9、10、11日目に、静脈内または皮下ベルケードとデキサメタゾン40mgの経口投与による21日間の治療コースが受けられます。21 -日ベルケード治療。
あなたは4サイクル（12週間の治療）を受けます。
ベルケードをサリドマイドおよびデキサメタゾンと一緒に投与した場合、治療コースの期間は28日（4週間）です。
デキサメタゾン40mgは、ベルケードによる28日間の治療サイクルの1、2、3、4、8、9、10、および11日目に経口投与され、サリドマイドは、最初の14日目まで毎日50mgの用量で経口投与されます。サイクルし、許容される場合、サリドマイドの用量は15〜28日目に100 mgに増加し、その後2番目のサイクル以降は1日あたり200mgまで増加する可能性があります。最大6サイクル（24週間の治療）を受けることができます。
以前に治療されていないマントル細胞リンパ腫
過去にマントル細胞リンパ腫の特定の治療を受けたことがない場合は、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、プレドニゾンと一緒にベルケードを静脈内または皮下投与します。
ベルケードは、1、4、8、11日目に静脈内または皮下投与され、その後、治療なしで「休息」期間が続きます。治療コースの期間は21日（3週間）です。
最大8コース（24週間）の治療を受けることができます。
VELCADEの各21日間の治療サイクルの1日目に、リツキシマブ375 mg / m2、シクロホスファミド750 mg / m2、ドキソルビシン50 mg / m2の薬剤が静脈内注入として投与されます。
プレドニゾンは、ベルケード治療サイクルの1、2、3、4、および5日目に100 mg / m2の用量で経口投与されます。
ベルケードの投与方法
この薬は静脈内または皮下使用のためのものです。ベルケードは、細胞毒性薬の使用経験のある医療専門家によって投与されます。ベルケードの粉末は、投与前に溶解する必要があります。これは、医療専門家によって行われます。得られた溶液は、静脈または皮下にすばやく注入されます。静脈へのL "注射は、3〜5秒の期間にわたって迅速です。皮下注射は、大腿部または腹部のいずれかで行うことができます。
過剰摂取ベルケイドを飲みすぎた場合の対処方法
この薬は医師または看護師によって投与されるため、必要以上に服用する可能性は低くなります。万が一過剰摂取した場合は、医師が副作用を監視します。
副作用ベルケイドの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。これらの影響のいくつかは深刻な場合があります。
多発性骨髄腫またはマントル細胞リンパ腫に対してベルケードを投与された場合、以下の症状のいずれかに気づいたら、すぐに医師に相談してください。
- 筋肉のけいれん、筋力低下
- 錯乱、視力低下または視力低下、失明、発作、頭痛
- 息切れ、足のむくみや心拍数の変化、高血圧、倦怠感、失神
- 咳や呼吸困難、胸の張り。
ベルケードによる治療は、非常に一般的に、赤血球と白血球および血小板の数の減少を引き起こす可能性があります。したがって、VELCADEによる治療の前と治療中に定期的に血液検査を行い、血球数を定期的にチェックする必要があります。次の数が減少する場合があります。
- 血小板。目立った怪我をすることなく、あざや出血を起こしやすくなります（たとえば、腸、胃、口、歯茎の出血、脳や肝臓の出血）。
- 貧血を引き起こす可能性のある赤血球で、倦怠感や蒼白などの症状があります
- 白血球。感染症やインフルエンザのような症状にかかりやすくなります。
多発性骨髄腫の治療のためにベルケードを投与された場合、発生する可能性のある副作用は以下のとおりです。
非常に一般的な副作用（10人に1人以上に影響を与える可能性があります）
- 神経損傷による感作、しびれ、皮膚のうずきや灼熱感、または手や足の痛み。
- 赤血球および/または白血球の数の減少（上記を参照）。
- 熱。
- 吐き気や嘔吐、食欲不振の感覚。
- 過剰なガスの有無にかかわらず便秘（重度の場合があります）。
- 下痢：これが起こった場合、通常よりも多くの水を飲むことが重要です。あなたの医者は下痢を制御するために薬を処方するかもしれません。
- 疲労感（倦怠感）、脱力感。
- 筋肉痛、骨痛。
一般的な副作用（10人に1人まで影響を受ける可能性があります）
- 低血圧、立っているときの突然の血圧低下、失神につながる可能性があります。
- 血圧の上昇。
- 腎臓の機能低下。
- 頭痛。
- 一般的に気分が悪い、痛み、めまい、立ちくらみ、脱力感または意識喪失。
- 寒気。
- 肺炎、呼吸器感染症、気管支炎、真菌感染症、痰を伴う咳、インフルエンザ様疾患などの感染症。
- 帯状疱疹感染症（目の周りを含む局所化、または体全体に広がる）。
- 身体活動中の胸痛または呼吸困難。
- さまざまな種類の皮膚の発疹（発疹）。
- かゆみを伴う皮膚、皮膚のしこり、または乾燥肌。
- 顔の赤みや毛細血管の小さな切れ目。
- 皮膚の発赤。
- 脱水。
- 胸焼け、膨満感、げっぷ、ガス、胃の痛み、腸または胃の出血。
- 肝機能の変化。
- 口や唇の炎症、口渇、口内炎、喉の痛み。
- 減量、味覚喪失。
- 筋肉のけいれん、筋肉のけいれん、筋力低下、腕や脚の痛み。
- ぼやけた視界。
- 目の最外層とまぶたの内面の感染症（結膜炎）。
- 鼻出血（出血）。
- 睡眠障害または問題、発汗、不安、気分の変化、落ち込んだ気分、落ち着きのなさまたは興奮、精神状態の変化、方向感覚の喪失。
- 目の周りや体の他の部分の腫れを含む、体の腫れ。
まれな副作用（100人に1人まで影響を受ける可能性があります）
- 心不全、心臓発作、胸痛、胸部不快感、心拍数の増減。
- 腎不全。
- 静脈の炎症、静脈と肺の血栓。
- 血液凝固の問題。
- 循環虚脱。
- 心臓を取り巻く膜の炎症または心臓の周りの体液の存在。
- 尿路感染症、インフルエンザ、ヘルペスウイルス感染症、耳の感染症、蜂巣炎などの感染症。
- 血便、または口や膣などの粘膜の出血。
- 脳血管障害。
- 麻痺、けいれん、転倒、運動障害、異常、感度の変化または低下（感覚、聴覚、味覚、嗅覚）、注意障害、振戦、けいれん。
- 指、つま先、あごの関節の炎症を含む関節炎。
- 肺に影響を及ぼし、体が十分な酸素を得るのを妨げる障害。これらのいくつかには、呼吸困難、息切れ、身体活動がなくても喘鳴、浅い呼吸の困難または停止する必要がある、喘鳴が含まれます。
- しゃっくり、言語障害。
- 尿産生の増加または減少（腎臓の損傷）、痛みを伴う排尿または尿中の血液/タンパク質、体液貯留。
- 意識レベルの変化、混乱、記憶障害または喪失。
- 過敏症。
- 難聴、耳鳴り、耳鳴り、耳鳴り。
- 塩と水の再吸収に影響を与える可能性のあるホルモンの変化。
- 甲状腺の活動亢進。
- 十分なインスリンを産生できない、または正常なインスリンレベルに対する耐性。
- 目の痛みや炎症、過度に濡れた目、目の痛み、ドライアイ、目の感染症、目の放電、視力障害、目の出血。
- 拡大したリンパ節。
- 関節や筋肉のこわばり、重さの感覚、鼠径部の痛み。
- 脱毛または異常な髪の質感。
- アレルギー反応。
- 注射部位の発赤または痛み。
- 口の痛み。
- 口の感染または炎症、口の潰瘍、食道、胃および腸は、痛みまたは出血、腸の運動障害（腸の閉塞を含む）、腹部または食道の不快感、嚥下困難、吐血を伴うことがあります。
- 皮膚感染症。
- 細菌およびウイルス感染。
- 歯の感染症。
- 膵臓の炎症、胆管の閉塞。
- 性器の痛み、勃起障害。
- 体重の増加。
- 喉が渇いた。
- 肝炎。
- 注射部位またはカテーテル部位の障害。
- 皮膚の反応または障害（深刻で生命を脅かす可能性があります）、皮膚潰瘍。
- あざ、転倒、けが。
- 血管の炎症または出血。皮膚や組織の大きな打撲傷に似た小さな赤または紫の点（通常は脚）として現れることがあります。
- 良性の嚢胞。
- 発作、高血圧、頭痛、倦怠感、錯乱、失明、その他の視力の問題を含む、深刻で可逆的な脳の状態。
まれな副作用（1,000人に1人まで影響する可能性があります）
- 心臓発作、狭心症などの心臓の問題。
- フラッシュします。
- 静脈の変色。
- 脊髄神経の炎症。
- 耳の問題、耳からの出血。
- 甲状腺の活動の低下。
- バッドキアリ症候群（臨床症状は肝静脈の閉塞によって引き起こされます）。
- 排便機能の変化または異常。
- 脳出血（出血）。
- 目や皮膚の黄色い変色（黄疸）。
- 重度のアレルギー反応（アナフィラキシーショック）の兆候には、呼吸困難、胸部の痛みまたは胸部圧迫感、および/またはめまい/衰弱、重度のかゆみを伴う皮膚または皮膚のしこり、顔、唇、舌および/または喉の腫れが含まれます。飲み込み困難、崩壊。
- 乳房の病気。
- 膣分泌物。
- 性器の腫れ。
- アルコール消費に耐えられない。
- 体重の浪費または喪失。
- 食欲増進。
- 瘻孔。
- 関節滲出液。
- 関節を覆う膜の嚢胞（滑膜嚢胞）。
- 骨折。
- 他の合併症につながる筋線維の破壊。
- 肝腫大、肝出血。
- 腎臓がん。
- 乾癬に似た皮膚の状態。
- 皮膚ガン。
- 皮膚の蒼白。
- 血中の血小板または形質細胞（白血球の一種）の増加。
- 輸血に対する異常な反応。
- 視力の部分的または完全な喪失。
- 性欲減退。
- 唾液の喪失。
- 目の突起。
- 羞明（光に対する目の過度の感受性）。
- 急速な呼吸。
- 直腸の痛み。
- 胆石。
- ヘルニア。
- 怪我。
- 爪がもろいまたは弱い。
- 重要な臓器における異常なタンパク質沈着。
- 昏睡。
- 腸潰瘍。
- 複数の臓器への損傷。
- 死。
マントル細胞リンパ腫を治療するために他の薬と一緒にベルケードを投与された場合、発生する可能性のある副作用は以下のとおりです。
非常に一般的な副作用（10人に1人以上に影響を与える可能性があります）
- 肺炎。
- 食欲減少。
- 神経損傷による感作、しびれ、皮膚のうずきや灼熱感、または手や足の痛み。
- 吐き気と嘔吐。
- 下痢。
- 口内炎。
- 腸の便秘。
- 筋肉痛、骨痛。
- 脱毛または異常な髪の質感。
- 倦怠感、脱力感。
- 熱。
一般的な副作用（10人に1人まで影響を受ける可能性があります）
- 帯状疱疹感染症（目の周りや体全体に広がるなど、限局性）。
- ヘルペスウイルス感染。
- 細菌およびウイルス感染。
- 呼吸器感染症、気管支炎、痰を伴う咳、インフルエンザ様疾患。
- 真菌感染症。
- 過敏症（アレルギー反応）。
- 十分なインスリンを産生できない、または正常なインスリンレベルに対する耐性。
- 保水性。
- 睡眠の困難または問題。
- 意識の喪失。
- 意識レベルの変化、混乱。
- めまいがする。
- 心拍数の増加、高血圧、発汗。
- 視覚障害、かすみ目。
- 心不全、心臓発作、胸痛、胸部不快感、心拍数の増減。
- 高血圧または低血圧。
- 立っているときに突然血圧が下がると、失神する可能性があります。
- 身体活動中の息切れ。
- 咳。
- しゃっくり。
- 耳鳴り、耳鳴り、耳鳴り。
- 腸または胃の出血。
- 腹痛。
- 腹痛、膨満感。
- 嚥下困難。
- 胃や腸の感染症や炎症。
- 胃痛。
- 口や唇の炎症、喉の痛み。
- 肝機能の変化。
- かゆみを伴う皮膚。
- 皮膚の発赤。
- 発疹。
- 筋肉のけいれん。
- 尿路感染。
- 手足の痛み。
- 目の周りや体の他の部分の腫れを含む、体の腫れ。
- 寒気。
- 注射部位の発赤と痛み。
- 一般的な倦怠感。
- 体重の減少。
- 体重増加。
まれな副作用（100人に1人まで影響を受ける可能性があります）
- 肝炎。
- 重度のアレルギー反応（アナフィラキシー反応）の兆候には、呼吸困難、胸の痛みまたは胸の圧迫感、および/または目がくらむ/弱い、重度のかゆみを伴う皮膚または皮膚のしこり、顔、唇、舌の腫れ、および/または喉が飲み込みにくく、つぶれる可能性があります。
- 運動障害、麻痺、収縮。
- めまい。
- 難聴、難聴。
- 肺に影響を及ぼし、体が十分な酸素を得るのを妨げる障害。これらのいくつかには、呼吸困難、息切れ、身体活動がなくても喘鳴、浅くなる、困難になる、または止まる呼吸、喘鳴が含まれます。
- 肺の血栓。
- 目や皮膚の黄色い変色（黄疸）。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。付録Vに記載されている国の報告システムを介して直接副作用を報告することもできます。副作用を報告することにより、この薬の安全性に関するより多くの情報を提供するのに役立ちます。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
EXP後のバイアルとカートンに記載されている有効期限後は、この薬を使用しないでください。
30°Cを超えない温度で保管してください。薬を光から保護するために、バイアルを外箱に入れておきます。
再構成された溶液は、調製後すぐに使用する必要があります。再構成された溶液がすぐに使用されない場合、使用の条件と時間は作成者の責任です。ただし、再構成された溶液は、元のバイアルおよび/またはシリンジに保存された場合、投与前に25°Cで8時間安定であり、再構成された医薬品の最大保存時間は8時間を超えません。
ベルケードは使い捨てです。未使用の製品および廃棄物は、施行されている地域の規制に従って処分する必要があります。
締め切り ">その他の情報
ベルケードに含まれるもの
- 有効成分はボルテゾミブです。各バイアルには、3.5 mgのボルテゾミブ（マンニトールのボロン酸エステルとして）が含まれています。再構成後、注射用溶液1mlにはボルテゾミブ1mgが含まれています。
- 他の成分はマンニトール（E421）と窒素です。
静脈内使用のための再構成：再構成後、静脈内注射用の1mlの溶液には1mgのボルテゾミブが含まれています。
皮下使用のための再構成：再構成後、皮下注射用の1mlの溶液には2.5mgのボルテゾミブが含まれています。
ベルケードの外観とパックの内容の説明
注射液用ベルケードパウダーは白からクリーミーホワイトです。
VELCADE 3.5 mgの各パックには、透明なブリスターに入った青いキャップ付きの10mlのガラスバイアルが1つ含まれています。
締め切り ">医療専門家向けの情報
以下の情報は、医療専門家のみを対象としています。
静脈内注射のための再構成
注：ベルケードは細胞毒性薬です。したがって、取り扱いおよび準備の際には特別な注意を払う必要があります。皮膚との接触を防ぐために、手袋やその他の保護服を着用することをお勧めします。
いかなる種類の防腐剤も使用されていないため、ベルケードの取り扱い中は、防腐技術基準に従う必要があります。
- 3.5 mgバイアルの準備：VELCADE粉末を含むバイアルに注射用の滅菌塩化ナトリウム9 mg / ml（0.9％）溶液3.5mlを追加します。凍結乾燥粉末は2分以内に完全に溶解します。
得られた溶液の濃度は1mg / mlに等しい。溶液は透明で無色になり、最終pHは4〜7になります。溶液のpHを確認する必要はありません。
- 投与前に溶液を目視検査して、粒子状物質や色の変化がないか確認する必要があります。粒子状物質や色の変化がある場合は、溶液を使用しないで廃棄する必要があります。
バイアルの濃度を確認して、正しい用量が静脈内投与されていることを確認します（1 mg / ml）。
- 再構成された溶液は防腐剤を含まず、元のバイアルおよび/またはシリンジ内で最大8時間のシリンジ内で、25°Cで8時間化学的および物理的に安定した状態で、調製後すぐに使用する必要があります。再構成された医薬品の総保管時間は、投与前に8時間を超えることはできません。再構成した溶液を調製直後に使用しない場合は、使用前に製品の保管条件と時間を遵守するのはユーザーの責任です。
再構成された医薬品を光から保護する必要はありません。
管理
- 溶解したら、患者の体表面積に基づいて計算された用量に従って、適切な量の再構成された溶液を抜き取ります。
- 使用前に注射器の投与量と濃度を確認してください（注射器が静脈内投与用にマークされていることを確認してください）。
- 末梢または中央の静脈内カテーテルを通して、3〜5秒のボーラスとして溶液を静脈内注射します。
- 注射用の滅菌塩化ナトリウム9mg / ml（0.9％）溶液で静脈内カテーテルを洗い流します。
注射用溶液用のベルケード3.5mg粉末は、皮下または静脈内使用用です。他のルートで管理しないでください。髄腔内投与は死亡に至った。
廃棄
バイアルは使い捨てであり、残りの溶液は廃棄する必要があります。
未使用の薬やこの薬の廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
以下の情報は、医療専門家のみを対象としています。
以下に説明するように、3.5mgバイアルのみを皮下投与することができます。
皮下注射のための再構成
注：ベルケードは細胞毒性薬です。したがって、取り扱いおよび準備の際には特別な注意を払う必要があります。皮膚との接触を防ぐために、手袋やその他の保護服を着用することをお勧めします。
いかなる種類の防腐剤も使用されていないため、ベルケードの取り扱い中は、防腐技術基準に従う必要があります。
- 3.5 mgバイアルの準備：VELCADE粉末を含むバイアルに注射用の滅菌塩化ナトリウム9 mg / ml（0.9％）溶液1.4mlを追加します。凍結乾燥粉末は2分以内に完全に溶解します。
得られた溶液の濃度は2.5mg / mlに等しい。溶液は透明で無色になり、最終pHは4〜7になります。溶液のpHを確認する必要はありません。
- 投与前に溶液を目視検査して、粒子状物質や色の変化がないか確認する必要があります。粒子状物質や色の変化がある場合は、溶液を使用しないで廃棄する必要があります。
バイアルの濃度を確認して、正しい用量が皮下投与されていることを確認します（2.5 mg / ml）。
- 再構成された溶液は防腐剤を含まず、元のバイアルおよび/またはシリンジ内で最大8時間のシリンジ内で、25°Cで8時間化学的および物理的に安定した状態で、調製後すぐに使用する必要があります。再構成された医薬品の総保管時間は、投与前に8時間を超えることはできません。再構成した溶液を調製直後に使用しない場合は、使用前に製品の保管条件と時間を遵守するのはユーザーの責任です。
再構成された医薬品を光から保護する必要はありません。
管理
- 溶解したら、患者の体表面積に基づいて計算された用量に従って、適切な量の再構成された溶液を抜き取ります。
- 使用前に注射器の投与量と濃度を確認してください（注射器が皮下投与用にマークされていることを確認してください）。
- 45〜90°の角度で、溶液を皮下注射します
- 再構成された溶液は、大腿部（右または左）または腹部（右または左）に皮下投与されます。
- その後の投与では、注射部位を順番に変える必要があります。
- VELCADEの皮下注射後に注射部位で局所反応が発生した場合は、低濃度のVELCADE 3.5 mg溶液（2.5 mg / mlではなく1mg / ml）を投与するか、「静脈内注射」に切り替えることをお勧めします。
注射用溶液用のベルケード3.5mg粉末は、皮下または静脈内使用用です。他のルートで管理しないでください。髄腔内投与は死亡に至った。
廃棄
バイアルは使い捨てであり、残りの溶液は廃棄する必要があります。
未使用の薬やこの薬の廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前-
注射用溶液用ベルケード3,5MG粉末
02.0定性的および定量的組成-
各バイアルには、3.5 mgのボルテゾミブ（マンニトールのボロン酸エステルとして）が含まれています。
再構成後、皮下用注射液1mlにはボルテゾミブ2.5mgが含まれています。
再構成後、静脈内使用のための注射用溶液1mlにはボルテゾミブ1mgが含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形-
注射液用粉末。
白からクリーミーな白い粉末（圧縮されているかどうかに関係なく）。
04.0臨床情報-
04.1治療適応症-
VELCADEは、単剤療法として、またはペグ化リポソームドキソルビシンまたはデキサメタゾンとの併用で、少なくとも1つの前治療を受けており、幹細胞移植を受けているか、その資格がない進行性多発性骨髄腫の成人患者の治療に適応されます。 。
メルファランおよびプレドニゾンと組み合わせたベルケードは、造血幹細胞移植を伴う大量化学療法に不適格な、未治療の多発性骨髄腫の成人患者の治療に適応されます。
VELCADEとデキサメタゾンまたはデキサメタゾンとサリドマイドの併用は、造血幹細胞移植を伴う大量化学療法の対象となる未治療の多発性骨髄腫の成人患者の導入治療に適応されます。
リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾンと組み合わせたベルケードは、造血幹細胞移植の対象とならない未治療のマントル細胞リンパ腫の成人患者の治療に適応されます。
04.2投与の形態と方法-
治療は、化学療法剤の使用について訓練を受け経験を積んだ医師の監督下で開始および投与する必要があります。ベルケードは、医療専門家によって再構成する必要があります。
進行性多発性骨髄腫の治療の可能性（少なくとも1つの前治療を受けた患者）
単剤療法
注射用溶液用ベルケード3.5mg粉末を、推奨用量1.3 mg /m²の体表面積で週2回、1、4、8、11日目に2週間、21日間の1回の治療サイクルで静脈内または皮下投与します。治療サイクルと見なされます。
完全な奏効が得られたことを確認した後、2コースのベルケードを投与することをお勧めします。
治療に反応するが完全な寛解を達成しない患者は、合計8コースのベルケードを投与することが推奨されます。
ベルケードの2回の連続投与の間に少なくとも72時間が経過する必要があります。
治療中の用量調整と単剤療法としての再開
VELCADE療法は、以下に示すように、神経障害を除く、グレード3の非血液毒性またはグレード4の血液毒性の発症時に中止する必要があります（セクション4.4も参照）。毒性、VELCADE治療は25％低い用量で再開できます（ 1.3mg /m²が1.0mg /m²に減少; 1.0mg /m²が0.7mg /m²に減少）毒性の症状が解消されない場合、または減量で再発する場合は、ベネフィットがない限り、ベルケードの中止を検討する必要があります治療法は明らかにリスクを上回っています。
神経障害性疼痛および/または末梢神経障害
ボルテゾミブ関連の神経障害性疼痛および/または末梢神経障害を経験している患者は、表1に従って管理する必要があります（セクション4.4を参照）。
既存の重度の神経障害のある患者は、「慎重なリスク/ベネフィット評価」の後にのみベルケードで治療することができます。
表1：推奨用量変更*ボルテゾミブの投与に関連する神経障害の場合
ペグ化リポソームドキソルビシンとの併用療法
注射用溶液用ベルケード3.5mg粉末を、推奨用量1.3 mg /m²の体表面積で、1、4、8、11日目に2週間、21日間の1回の治療サイクルで週2回静脈内または皮下投与します。治療サイクルと見なされますベルケードの2つの連続した用量の投与の間に少なくとも72時間が経過する必要があります。
ペグ化リポソームドキソルビシンは、ベルケードの注射後1時間続く静脈内注入として、ベルケード治療サイクルの4日目に30mg /m²の用量で投与されます。
患者が進行を示し、治療に耐えるまで、この併用療法を最大8サイクル行うことができます。完全奏効を達成した患者は、8サイクル以上の治療が必要な場合でも、完全奏効の最初の証拠から少なくとも2サイクル治療を継続することができます。パラプロテインレベルが8サイクル後も低下し続ける患者は、治療が許容され、反応を示し続ける限り、治療を継続することができます。
ペグ化リポソームドキソルビシンの詳細については、それぞれの製品特性の概要を参照してください。
デキサメタゾンとの組み合わせ
注射用溶液用ベルケード3.5mg粉末を、推奨用量1.3 mg /m²の体表面積で、1、4、8、11日目に2週間、21日間の1回の治療サイクルで週2回静脈内または皮下投与します。治療サイクルと見なされますベルケードの2つの連続した用量の投与の間に少なくとも72時間が経過する必要があります。
デキサメタゾンは、ベルケード治療サイクルの1、2、4、5、8、9、11、および12日目に20mgの用量で経口投与されます。
この併用療法の4サイクル後に疾患反応または安定化を達成した患者は、最大4サイクルまで同じ併用療法を受け続けることができます。
デキサメタゾンの詳細については、それぞれの製品特性の概要を参照してください。
進行性多発性骨髄腫患者における併用療法の用量調整
併用療法におけるベルケードの用量調整については、上記の単剤療法のセクションで説明されている用量変更の推奨事項に従ってください。
造血幹細胞移植を伴う大量化学療法の対象とならない患者における未治療の多発性骨髄腫の治療の可能性。
メルファランとプレドニゾンの併用療法
表2に示すように、注射用溶液用のベルケード3.5 mg粉末を、経口メルファランおよび経口プレドニゾンと組み合わせて静脈内または皮下投与します。6週間の期間が治療コースと見なされます。サイクル1〜4では、ベルケードは1、4、8、11、22、25、29、32日目に週2回投与されます。サイクル5〜9では、ベルケードは1、8、22、29日目に週1回投与されます。ベルケードの2回の連続投与の間に少なくとも72時間が経過する必要があります。
メルファランとプレドニゾンは両方とも、各ベルケード治療サイクルの最初の週の1、2、3、および4日目に経口投与する必要があります。この併用療法の9つの治療サイクルが実施されます。
表2：メルファランおよびプレドニゾンと組み合わせたベルケードの推奨される薬量学のスケジュール
治療中の用量調整とメルファランおよびプレドニゾンとの併用による再開
新しい治療コースを開始する前に：
•血小板数は70x 109 / L以上、絶対好中球数（ANC）は1.0 x 109 / L以上である必要があります
•非血液毒性はグレード1またはベースラインに減少している必要があります
表3：メルファランおよびプレドニゾンと組み合わせたベルケード療法のその後のコース中のポソロジーの変化
メルファランとプレドニゾンの詳細については、それぞれの製品特性の概要を参照してください。
造血幹細胞移植（導入療法）の対象となる患者における未治療の多発性骨髄腫の治療の可能性。
デキサメタゾンとの併用療法
注射用溶液用ベルケード3.5mg粉末を、推奨用量1.3 mg /m²の体表面積で、1、4、8、11日目に2週間、21日間の1回の治療サイクルで週2回静脈内または皮下投与します。治療サイクルと見なされますベルケードの2つの連続した用量の投与の間に少なくとも72時間が経過する必要があります。
デキサメタゾンは、ベルケード治療サイクルの1、2、3、4、8、9、10、および11日目に40mgの用量で経口投与されます。
この併用療法の4つの治療サイクルが実施されます。
サリドマイドとデキサメタゾンの併用療法
注射用溶液用ベルケード3.5mg粉末を、推奨用量1.3 mg /m²の体表面積で、1、4、8、11日目に2週間、28日間の治療サイクルで週2回静脈内または皮下投与します。この4週間の期間治療サイクルと見なされます。
ベルケードの2回の連続投与の間に少なくとも72時間が経過する必要があります。
デキサメタゾンは、ベルケード治療サイクルの1、2、3、4、8、9、10、および11日目に40mgの用量で経口投与されます。
サリドマイドは、1〜14日目に50mgの1日量で経口投与されます。許容される場合、用量は15〜28日目に100 mgに増加し、その後、サイクル2から1日あたり200 mgにさらに増加することができます（表4を参照）。
この併用療法の4つの治療サイクルが実施されます。
少なくとも部分的な反応を達成した患者には、追加の2コースの治療が推奨されます。
表4：造血幹細胞移植の対象となる患者における未治療の多発性骨髄腫の治療のためのVELCADEとの併用療法の可能性。
移植候補者の線量調整
神経障害のベルケード用量調整については、表1を参照してください。
さらに、ベルケードを他の化学療法剤と組み合わせて投与する場合、関連する製品特性の要約の推奨事項に従って、毒性の場合にはこれらの医薬品の適切な用量削減を検討する必要があります。
未治療のマントル細胞リンパ腫（MCL）患者の病理
リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、プレドニゾンとの併用療法（VcR-CAP）
注射用溶液用ベルケード3.5mg粉末は、1、4、8、11日目に2週間、週2回、1.3 mg /m²の体表面積の推奨用量で静脈内または皮下投与され、その後、10日間の休息期間が続きます。 12から21。この3週間の期間は、治療のコースと見なされます。ベルケードの2つの連続した用量の投与の間に少なくとも72時間が経過する必要があります。
この併用療法による6回の治療サイクルが推奨されます。サイクル6に対する最初の反応が記録されている患者には、さらに2つの治療コースを与えることができます。
次の医薬品は、ベルケードによる各3週間の治療サイクルの1日目に静脈内注入として投与されます：375mg /m²の用量のリツキシマブ、750mg /m²の用量のシクロホスファミド、および50mgの用量のドキソルビシン/m²。
プレドニゾンは、ベルケードによる各治療サイクルの1、2、3、4、および5日目に100mg /m²の用量で経口投与されます。
以前に未治療のMCL患者の治療中の用量調整
新しい治療コースを開始する前に：
•血小板数は100,000細胞/ mcL以上である必要があり、絶対好中球数（ANC）は1,500細胞/ mcL以上である必要があります
•骨髄浸潤または脾臓隔離の患者では、血小板数は75,000細胞/ mcL以上である必要があります
•ヘモグロビンは8g / dL以上である必要があります
•非血液毒性はグレード1またはベースラインに減らす必要があります。
VELCADE治療は、グレード3以上のVELCADE関連の非血液毒性（ニューロパシーを除く）またはグレード3以上の血液毒性（セクション4.4も参照）の発症時に中止する必要があります。用量調整については、以下の表5を参照してください。
血液毒性の場合、顆粒球成長因子は地域の標準的な慣行に従って投与することができます。治療コースの実施が繰り返し遅れる場合は、顆粒球成長因子の予防的使用を検討する必要があります。臨床的に適切な場合は、血小板減少症の治療のために血小板の輸血を検討する必要があります。
表5：未治療のMCL患者の治療中の用量調整
さらに、ベルケードを他の化学療法剤と組み合わせて投与する場合、「毒性が発生した場合は、それぞれの製品特性の要約に含まれる推奨事項に従って、これらの医薬品の適切な用量削減を検討する必要があります」。
特別な人口
高齢者患者
多発性骨髄腫またはマントル細胞リンパ腫の65歳以上の患者における用量調整の必要性を示唆する臨床的証拠はありません。
造血幹細胞移植を伴う大量化学療法の候補である、未治療の多発性骨髄腫の高齢患者におけるベルケードの使用に関する研究はありません。
したがって、この集団では推奨用量を作成することはできません。
以前に治療を受けていないマントル細胞リンパ腫患者を対象とした研究では、ベルケードに曝露された患者の42.9％と10.4％が、それぞれ65〜74歳と75歳以上の範囲でした。 75歳以上の患者では、両方のレジメン、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシンおよびプレドニゾン（VcR-CAP）と組み合わせたVELCADE、およびリツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン（R-CHOP）の忍容性が低かった（4.8項を参照）。 ）。
肝機能障害
軽度の肝機能障害のある患者は、用量調整を必要とせず、推奨用量で治療する必要があります。中等度または重度の肝機能障害のある患者は、最初の治療サイクル中に注射あたり0.7mg /m²の減量でVELCADEによる治療を開始し、その後、1.0mg /m²に増量するか、さらに0.5mg /m²に減量する必要があります。患者の耐性に基づいて検討されます（表6およびセクション4.4と5.2を参照）。
表6：肝機能障害のある患者に推奨されるVELCADEの初期用量変更
腎機能障害
ボルテゾミブの薬物動態は、軽度から中等度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス[CrCL]> 20 ml / min/1.73m²）の患者では影響を受けません。したがって、これらの患者では用量調整は必要ありません。ボルテゾミブの薬物動態が、透析を受けていない重度の腎機能障害のある患者で変化するかどうかは不明です（CrCL
小児人口
18歳未満の患者におけるベルケードの安全性と有効性は確立されていません（セクション5.1および5.2を参照）。データはありません。
投与方法
注射用溶液用のベルケード3.5mg粉末は、静脈内または皮下投与用です。
注射用溶液用ベルケード1mg粉末は静脈内投与専用です。
ベルケードは他の経路で投与してはなりません。髄腔内投与は死を引き起こした。
静脈注射
VELCADE 3.5 mgの再構成溶液は、末梢または中央の静脈内カテーテルを介して3〜5秒のボーラスとして静脈内投与され、続いて塩化ナトリウム9 mg / ml（0、9％）で洗い流されます。ベルケードの2つの連続した投与の間に少なくとも72時間あるべきです。
皮下注射
VELCADE 3.5 mgの再構成溶液は、大腿部（右または左）または腹部（右または左）に皮下投与されます。溶液は45〜90°の角度で皮下注射されます。
注射部位は、その後の注射のためにローテーションで変更する必要があります。
VELCADEの皮下投与後に注射部位反応が発生した場合は、VELCADEの低濃度溶液（2.5 mg / mlではなく1mg / mlで再構成されたVELCADE3.5 mg）を皮下投与するか、静脈内投与に切り替えることをお勧めします。
ベルケードを他の医薬品と組み合わせて投与する場合、投与方法については、これらの医薬品の製品特性の概要を参照してください。
04.3禁忌-
活性物質、ホウ素、またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。
急性びまん性浸潤性肺疾患および心膜症。
ベルケードを他の医薬品と組み合わせて投与する場合、追加の禁忌については、関連する製品特性の要約を参照してください。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項-
ベルケードを他の医薬品と組み合わせて投与する場合は、ベルケードによる治療を開始する前に、関連する製品特性の概要を参照する必要があります。サリドマイドを投与する場合は、妊娠検査および妊娠予防規則に特に注意を払う必要があります。セクション4.6を参照）。
髄腔内投与
ベルケードの不注意な髄腔内投与後に死亡した症例があります。注射用溶液用のベルケード1mg粉末は静脈内使用のみを目的としており、注射用溶液用のベルケード3.5mg粉末は静脈内または皮下使用を目的としています。ベルケードは髄腔内投与しないでください。
胃腸毒性
吐き気、下痢、嘔吐、便秘などの胃腸毒性作用は、ベルケードによる治療中に非常に一般的です。麻痺性イレウスの症例はまれに報告されています（セクション4.8を参照）。したがって、便秘を経験している患者は注意深く監視されるべきです。
血液毒性
ベルケード治療は、血液学的毒性作用（血小板減少症、好中球減少症、貧血）と関連していることがよくあります。 VELCADEで治療された再発多発性骨髄腫の患者、およびリツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、プレドニゾン（VcR-CAP）と組み合わせてVELCADEで治療された未治療のMCLの患者で実施された研究では、最も一般的な血液毒性の1つは一過性血小板減少症でした。血小板は、各ベルケード治療サイクルの11日目に最低レベルにあり、通常は次のサイクルでベースラインレベルに戻りました。累積血小板減少症の証拠はありませんでした。平均血小板値の最下点は、VELCADEを単剤療法として使用した多発性骨髄腫研究ではベースライン値の約40％、MCL研究では50％でした。進行性骨髄腫の患者では、血小板減少症の重症度は治療前の血小板値に関連していました：ベースライン75,000 / mclでの血小板値では、309人の患者の14％のみが研究中に血小板数が25,000 / mcl以下でした。
MCL（LYM-3002試験）の患者では、発生率が高かった（56.7％） 対 5.8％）VELCADE治療群（VcR-CAP）と非VELCADE群（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン[R-CHOP]）のグレード3以上の血小板減少症。 2つの治療群は、すべてのグレードの出血イベントの全体的な発生率（VcR-CAPグループで6.3％、R-CHOPグループで5.0％）とグレード3および大出血（VcR-CAP：4人の患者]の両方で類似していた。 1.7％]; R-CHOP：3人の患者[1.2％]）。VcR-CAPグループでは、R-CHOPグループの患者の2.9％と比較して、患者の22.5％が出血を受けました。
胃腸および脳内出血は、ベルケード治療に関連して報告されています。したがって、VELCADEの各用量を投与する前に血小板レベルを監視する必要があります。血小板数が値に達したら、ベルケード療法を中止する必要があります
VELCADEによる治療中は、血小板数を含む全血球数を頻繁に監視する必要があります。臨床的に適切な場合は、血小板輸血を検討する必要があります（セクション4.2を参照）。
累積的な好中球減少症の証拠がないMCL患者では、治療コース間で一過性の可逆性好中球減少症が観察されました。好中球は、各ベルケード治療サイクルの11日目に最低レベルにあり、通常、次のサイクルでベースラインに戻りました。 LYM-3002試験では、VcR-CAP群の患者の78％、R-CHOP群の患者の61％で成長因子サポートが採用されました。好中球減少症の患者は感染症のリスクが高いため、感染症の兆候と症状を監視し、迅速に治療する必要があります。顆粒球成長因子は、地域の標準的な慣行に従って血液毒性を治療するために投与することができます。治療コースの実施が繰り返し遅れる場合は、顆粒球成長因子の予防的使用を検討する必要があります（セクション4.2を参照）。
帯状疱疹ウイルスの再活性化
ベルケードを投与されている患者には、抗ウイルス予防薬の投与が推奨されます。未治療の多発性骨髄腫患者を対象に実施された第III相試験では、帯状疱疹の再活性化の全体的な発生率は、メルファラン+プレドニゾンで治療された患者よりもベルケード+メルファラン+プレドニゾンで治療された患者でより一般的でした（それぞれ14％対4％）。
MCL患者（LYM-3002試験）では、帯状疱疹感染の発生率はVcR-CAP群で6.7％、R-CHOP群で1.2％でした（セクション4.8を参照）。
B型肝炎ウイルス（HBV）による再活性化と感染
リツキシマブをベルケードと組み合わせて使用する場合、HBV感染のリスクがある患者では、治療を開始する前に常にHBVのスクリーニングを実施する必要があります。 B型肝炎の保因者およびB型肝炎の病歴のある患者は、VELCADEと組み合わせたリツキシマブによる治療中および治療後に活動性HBV感染の臨床的および実験的兆候がないか綿密に監視する必要があります。抗ウイルス予防を検討する必要があります。詳細については、リツキシマブの製品特性の概要を参照してください。
進行性多巣性白質脳症（PML）
PMLと死亡をもたらすジョンカニンガム（JC）ウイルス感染の非常にまれな症例が、原因不明のVELCADEで治療された患者で報告されています。 PMLと診断された患者は、以前に免疫抑制療法を受けていたか、それを併用していた。 PMLのほとんどの症例は、ベルケードの初回投与から12か月以内に診断されました。中枢神経系の問題の鑑別診断の中でPMLを示す可能性のある新しいまたは悪化する神経学的症状または徴候がないか、患者を定期的に監視する必要があります。 PMLの診断が疑われる場合、患者はPMLの管理とPMLの適切な診断手段を専門とする医師に紹介されるべきです。 PMLの診断が確定した場合は、ベルケードによる治療を中止する必要があります。
末梢神経障害
ベルケードによる治療は、ほとんどの場合、末梢神経障害、主に感覚神経障害の発症に関連していますが、末梢感覚神経障害を伴うまたは伴わない重度の運動神経障害の症例が報告されています。
末梢神経障害の発生率は治療の初期に増加し、サイクル5でピークに達します。
患者は、灼熱感、知覚過敏、感覚鈍麻、知覚異常、倦怠感、神経障害性疼痛または脱力感などの神経障害の症状について綿密に監視する必要があります。
VELCADEを皮下経路に静脈内投与した第III相臨床試験では、グレード2の末梢神経障害イベントの発生率は皮下投与群で24％、静脈内注射群で41％でした（p = 0.0124）。グレード3の末梢神経障害ニューロパシーは、皮下治療グループの患者の6％で発生しましたが、静脈内治療グループでは16％でした（p = 0.0264）。VELCADEを静脈内投与した以前の研究では、MMY研究よりもすべてのグレードの末梢神経障害が低かった。 -3021。
末梢神経障害の発症または悪化のある患者では、神経学的評価が推奨されます。この患者では、用量またはレジメンの変更、または皮下経路への投与経路の変更が必要になる場合があります（セクション4.2を参照）。神経障害は、支持療法または他の療法で管理されました。
神経障害に関連することが知られている医薬品（サリドマイドなど）と組み合わせてベルケードを投与されている患者では、神経学的評価を伴う治療関連神経障害の症状の早期かつ定期的なモニタリングを検討する必要があり、用量の減少または治療の中止を適切に検討する必要があります。
末梢神経障害に加えて、自律神経障害は、起立性低血圧や重度の腸閉塞便秘などのいくつかの副作用の発症に寄与する可能性があります。自律神経障害とこれらの副作用への寄与について入手できる情報はまだ限られています。
痙攣
発作またはてんかんの病歴のない患者では、発作がまれに報告されています。発作のリスクがある患者を治療する場合は、特別な注意が必要です。
低血圧
ベルケード治療は一般的に起立性/姿勢性低血圧と関連しています。ほとんどの副作用は軽度から中等度の重症度であり、治療中に観察されています。 VELCADE（静脈内注射）で起立性低血圧を経験した患者は、治療前に起立性低血圧の以前のエピソードがありませんでした。ほとんどの患者で起立性低血圧の治療のための治療が必要でした。起立性低血圧の少数の患者は失神エピソードを経験しました。起立性/姿勢低血圧はVELCADEのボーラス注入とは急性の関連はありませんでした。
このイベントのメカニズムは不明ですが、コンポーネントは自律神経障害によって決定される可能性があります。自律神経障害はボルテゾミブに関連している可能性があります。または、薬物が糖尿病性またはアミロイド性神経障害などの既存の状態を悪化させる可能性があります。低血圧に関連することが知られている薬で治療されている失神の病歴のある患者、または再発性の下痢または嘔吐に起因する脱水症を示す患者の治療には細心の注意を払う必要があります。抗高血圧薬、ミネラルコルチコステロイドおよび/または交感神経刺激薬の水分補給または投与。めまい、立ちくらみ、または失神の短いエピソードがある場合は、患者に医師に相談するようにアドバイスする必要があります。
可逆性後頭葉脳症症候群（PRES）
ベルケードを投与されている患者でのPRESの報告があります。 PRESは、発作、高血圧、頭痛、倦怠感、錯乱、失明、その他の視覚的および神経学的変化を伴うことがある、急速でしばしば可逆的な進化を特徴とするまれな神経学的形態です。診断は、好ましくは核磁気共鳴（MRI）で得られた脳構造の放射線画像によって確認されます。 PRESを発症している患者では、ベルケード療法を中止する必要があります。
心不全
ボルテゾミブによる治療中に、うっ血性心不全の急性発症または悪化、および/または左心室駆出率の低下の発症が観察されています。体液貯留は、心不全の徴候および症状の素因となる可能性があります。心不全または危険因子のある患者心不全については注意深く監視する必要があります。
心電図検査
QT間隔延長の孤立した症例が臨床研究で観察されており、その因果関係は確立されていません。
肺の変化
VELCADEを受けている患者では、肺炎、間質性肺炎、肺浸潤、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）など、病因が不明な急性びまん性浸潤性肺疾患のまれな症例が報告されています（セクション4.8を参照）。これらのエピソードのいくつかは致命的です。治療後の潜在的な肺の変化のベースライン参照として、治療前の胸部X線写真が推奨されます。
肺症状（咳、呼吸困難など）の発症または悪化の場合、患者の迅速な診断評価とその結果としての適切な治療を実施する必要があります。ベルケード療法を継続する前に、リスク/ベネフィットのバランスを検討する必要があります。
臨床試験中、再発急性骨髄性白血病の治療のためにダウノルビシンとベルケードを組み合わせて24時間持続注入として高用量シタラビン（1日あたり2g /m²）を投与された患者の2人に2人がARDSにより死亡しました。治療の初期段階で、研究は中止されました。したがって、24時間の持続注入での高用量シタラビン（1日あたり2g /m²）によるこの特定の併用療法レジメンは推奨されません。
腎機能障害
腎合併症は多発性骨髄腫の患者によく見られます。腎不全の患者は注意深く監視する必要があります（セクション4.2および5.2を参照）。
肝機能障害
ボルテゾミブは肝酵素によって代謝されます。中等度または重度の肝機能障害のある患者では、ボルテゾミブへの曝露が増加します。そのような患者は、減量したベルケードで治療し、毒性の発現を注意深く監視する必要があります（セクション4.2および5.2を参照）。
肝反応
肝不全のまれな症例は、ベルケードと併用薬物療法を受けており、重度の基礎疾患を患っている患者で報告されています。肝酵素の増加、高ビリルビン血症、肝炎などの他の肝反応が報告されています。これらの変化は、ボルテゾミブ治療の中止後に可逆的である可能性があります（セクション4.8を参照）。
腫瘍崩壊症候群
ボルテゾミブは細胞毒性物質であり、悪性形質細胞やMCL細胞を急速に破壊することができるため、腫瘍崩壊症候群による合併症が観察される場合があります。腫瘍崩壊症候群を発症するリスクのある患者は、治療を開始する前に高い腫瘍量を示した患者です。これらの患者は注意深く監視し、予防措置を講じる必要があります。
他の薬の併用投与
ボルテゾミブと強力なCYP3A4阻害剤の併用治療を受けている患者は注意深く監視する必要があります。ボルテゾミブとCYP3A4またはCYP2C19基質を同時投与する場合は特に注意が必要です（セクション4.5を参照）。
正常な肝機能は、経口血糖降下薬を投与され、注意して治療された患者で確認されるべきです（セクション4.5を参照）。
免疫複合体を介した反応の可能性
血清病、発疹を伴う多発性関節炎、増殖性糸球体腎炎などの潜在的な免疫複合体関連反応がまれに報告されています。重大な事象が発生した場合は、ボルテゾミブの投与を中止する必要があります。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用-
教育 試験管内で ボルテゾミブがシトクロムP450アイソザイム（CYP）1A2、2C9、2C19、2D6および3A4の弱い阻害剤であることを示しています。ボルテゾミブの代謝に対するCYP2D6アイソザイムの寄与が限られている（7％）ことを考えると、この低代謝表現型はボルテゾミブの全体的な利用可能性に影響を与えないと考えられています。
強力なCYP3A4阻害剤であるケトコナゾールがボルテゾミブ（静脈内注射）の薬物動態に及ぼす影響を調査するための12人の患者のデータに基づく薬物間相互作用試験では、AUCの平均増加が示されました。35％ボルテゾミブ（90％CI [90％CI [ 1.032-1.772）]したがって、ボルテゾミブと強力なCYP3A4阻害剤（ケトコナゾール、リトナビルなど）の併用治療を受けている患者は注意深く監視する必要があります。
強力なCYP2C19阻害剤であるオメプラゾールがボルテゾミブ（静脈内注射）の薬物動態に及ぼす影響を調査するための17人の患者のデータに基づく薬物間相互作用研究では、効果の証拠はありませんでした。ボルテゾミブの薬物動態に有意な影響があります。 。
強力なCYP3A4誘導剤であるリファンピシンがボルテゾミブ（静脈内注射）の薬物動態に及ぼす影響を調査するための、6人の患者からのデータに基づく薬物間相互作用の臨床研究では、AUCが平均45％減少したことが示されました。強力なCYP3A4誘導剤（リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、セントジョンズワートなど）と一緒にボルテゾミブを使用することは、有効性が低下する可能性があるため推奨されません。
同じ薬物間相互作用の臨床試験では、7人の患者からのデータで、CYP3A4の弱い誘導物質であるデキサメタゾンがボルテゾミブ（静脈内注射）の薬物動態に及ぼす影響を検証するために、ボルテゾミブの薬物動態に有意な影響はありませんでした。
ボルテゾミブ（静脈内注射）の薬物動態に対するメルファラン-プレドニゾンの効果を評価するための21人の患者からのデータに基づく薬物間相互作用研究は、ボルテゾミブのAUCの17％の増加を示しました。
これは臨床的に関連があるとは見なされませんでした。
臨床試験では、低血糖症と高血糖症が、経口血糖降下薬を服用している糖尿病患者でまれに報告されました。ベルケードを投与されている経口抗糖尿病療法を受けている患者は、注意深い血糖モニタリングと抗糖尿病薬の投与量調整を必要とする場合があります。
04.6妊娠と母乳育児-
男性と女性の避妊
出産の可能性のある男性と女性は、投与中および治療後3か月間、適切な避妊手段を使用する必要があります。
妊娠
妊娠中のボルテゾミブ曝露に関する臨床データはありません。ボルテゾミブの催奇形性は十分に調査されていません。
前臨床試験では、母親による最大耐量でのボルテゾミブの投与は、ラットとウサギの胚胎児の発達に影響を与えませんでした。出産および出生後の発育への影響を決定するための動物実験は実施されていません（セクション5.3を参照）。 VELCADEは、患者の臨床状態で使用が必要な場合を除いて、妊娠中は使用しないでください。
ベルケードが妊娠中に投与された場合、または患者が治療中に妊娠した場合、患者は胎児への潜在的なリスクについて知らされるべきです。
サリドマイドは人間にとって強力な催奇形性物質であり、生命を脅かす深刻な先天性欠損症を誘発します。サリドマイドの妊娠予防プログラムのすべての条件が満たされない限り、サリドマイドは妊娠中および妊娠の可能性のある女性には禁忌です。サリドマイドと組み合わせてベルケードを服用している患者は、サリドマイド妊娠予防プログラム追加情報については、サリドマイドの製品特性の要約を参照してください。
えさの時間
ボルテゾミブが母乳に排泄されるかどうかは不明です。母乳で育てられた乳児ではVELCADEの重篤な副作用が起こる可能性があるため、VELCADE療法中は母乳育児を中止する必要があります。
受胎能力
VELCADEでは出生性の研究は行われていません（セクション5.3を参照）。
04.7機械の運転および使用能力への影響-
ベルケードは、機械を運転または使用する能力に中程度の影響を与える可能性があります。
ベルケードは、非常に一般的に倦怠感、一般的にめまい、まれに失神、一般的に起立性/姿勢低血圧、またはかすみ目と関連している可能性があります。患者は、車両を運転したり、機械を使用したりするときは、細心の注意を払う必要があります（セクション4.8を参照）。
05.0薬理学的特性-
05.1「薬力学的特性-
薬物療法グループ：抗腫瘍薬、その他の抗腫瘍薬。
ATCコード：L01XX32。
作用機序
ボルテゾミブはプロテアソーム阻害剤です。哺乳類細胞における26Sプロテアソームのキモトリプシン様活性を阻害することが特に示されています。26Sプロテアソームは、ユビキチン化タンパク質の分解に関与する大きなポリペプチド複合体です。ユビキチン-プロテアソーム代謝経路は、代謝回転の制御に重要な役割を果たします。特定のタンパク質の、したがって細胞内のホメオスタシスを維持します。 26Sプロテアソームの阻害は、この標的タンパク質分解を防ぎ、細胞内のシグナル伝達に影響を及ぼし、その結果、癌細胞が死に至ります。
ボルテゾミブはプロテアソームに対して非常に選択的です。 10 mcMの濃度では、ボルテゾミブは評価された多数の受容体およびプロテアーゼのいずれも阻害せず、2番目の標的酵素よりもプロテアソームに対して1,500倍以上選択的です。プロテアソーム阻害動態を評価した 試験管内で ボルテゾミブは20分のt½でプロテアソームから解離し、ボルテゾミブの阻害が可逆的であることを示しています。
ボルテゾミブを介したプロテアソームの阻害は、細胞周期の進行を制御する調節タンパク質の変化や「核因子kB（NF-kB）の活性化」を含むがこれらに限定されない癌細胞に多くの影響を及ぼします。プロテアソームは細胞周期の停止とアポトーシスを引き起こします。
NF-kBは転写因子であり、その活性化は、細胞の成長と生存、血管新生、細胞の相互作用、転移など、発がんの多くの段階で必要とされます。骨髄腫では、ボルテゾミブは骨髄腫細胞が骨髄微小環境と相互作用する能力に影響を及ぼします。
ボルテゾミブは多くの種類の癌細胞に対して細胞毒性があり、これらの細胞は正常な細胞よりもプロテアソーム阻害のアポトーシス促進作用に対してはるかに感受性が高いことが試験で示されています。ボルテゾミブは腫瘍増殖の低下を引き起こします。 インビボ 多発性骨髄腫を含む多くの前臨床がんモデルで。
データ invitro、exvivo 動物モデルでは、ボルテゾミブが骨芽細胞の分化と活性を高め、破骨細胞機能を阻害することが示唆されています。これらの効果は、進行性溶骨性疾患を患い、ボルテゾミブで治療された多発性骨髄腫患者で観察されています。
以前に治療されていない多発性骨髄腫の臨床効果
ベルケード（Vc）（1.3mg /m²を静脈内注射）とメルファラン（ M）（9mg /m²）およびプレドニゾン（P）（60mg /m²）は、未治療の多発性骨髄腫患者において、メルファラン（9mg /m²）およびプレドニゾン（60mg /m²）と比較して進行までの時間（TTP）を改善しました。治療は最大9サイクル（約54週間）行われ、疾患の進行または許容できない毒性の場合には早期に中止されました。この研究では、患者の年齢の中央値は71歳、50％は男性、88％は白人、患者のカルノフスキーパフォーマンスステータススコアの中央値は80でした。患者のIgG / IgA /軽鎖骨髄腫は63％/ 25でした。症例の％/ 8％、ヘモグロビン中央値105 g / l、血小板数中央値221.5 x 109 /l。2つのグループで、クレアチニンクリアランスが30以下の患者の割合は類似していた。ml/分（各アームで3％）。
その時中間分析 計画された主要評価項目である無増悪生存期間に到達し、M + P群の患者にVc + M + P治療が提供されました。追跡期間中央値は16.3か月でした。追跡期間中央値の後、最終生存期間の数値が更新されました。 VELCADEベースのレジメンを含むその後の治療にもかかわらず、Vc + M + P治療群（HR = 0.695、p = 0.00043）に有利な統計的に有意な生存期間の利益が観察されました。Vc+ M + P治療の生存期間中央値M + P治療群の43.1ヶ月と比較して、グループは56.4ヶ月でした。有効性の結果を表11に示します。
表11：VISTA生存データの最終更新後の有効性の結果
幹細胞移植の候補患者
2つのランダム化非盲検第III相多発性骨髄腫臨床試験（IFM-2005-01、MMY-3010）を実施し、患者への幹細胞移植前の導入療法として、他の化学療法剤との2回および3回の併用によるVELCADEの安全性と有効性を実証しました。以前は多発性骨髄腫の治療を受けていませんでした。
研究IFM-2005-01では、デキサメタゾンと組み合わせたVELCADE [VcDx、n = 240]を、ビンクリスチン-ドキソルビシン-デキサメタゾン[VDDx、n = 242]と比較しました。 VcDxグループの患者は4つの21日サイクルを受けました。各サイクルはベルケード（1.3mg /m²を1、4、8、11日目に週2回静脈内投与）と経口デキサメタゾン（40mg / m2）で構成されていました。サイクル1と2では1日目から4日目、9日目から12日目、サイクル3と4では1日目から4日目）。
VDDxおよびVcDxグループのそれぞれ198人の患者（82％）および208人の患者（87％）は、自家幹細胞移植を受けていました。ほとんどの患者は1回の移植を受けました。患者の人口統計とベースラインの疾患特性は、2つの治療グループ間で類似していた。この研究では、患者の年齢の中央値は57歳、55％が男性、48％の患者が細胞遺伝学的リスクが高かった。治療期間の中央値はVDDxグループで13週間、VDDxグループで11週間であった。VcDx両方のグループが受け取ったサイクル数の中央値は4サイクルでした。
この試験の主要な有効性エンドポイントは、導入後の奏効率（CR + nCR）でした。デキサメタゾンと組み合わせたVELCADE群を支持して、CR + nCRの統計的に有意な差が観察されました。副次的な有効性エンドポイントには、反応率（CR + nCR、CR）が含まれていました。 + nCR + VGPR + PR）移植後、無増悪生存期間および全生存期間主な有効性の結果を表12に示します。
表12：IFM-2005-01試験の有効性の結果
研究では、サリドマイドおよびデキサメタゾンと組み合わせたMMY-3010 VELCADE [VcTDx、n = 130]を、サリドマイド-デキサメタゾン[TDx、n = 127]と比較しました。 VcTDxグループの患者は6つの4週間サイクルを受けました。各サイクルはベルケード（1.3mg /m²を1、4、8、11日目に週2回投与し、その後12〜28日で17日間休薬）、デキサメタゾンで構成されていました。 （40 mgを1〜4日目および8〜11日目に経口投与）、およびサリドマイド（50 mgを1〜14日目に経口投与、用量は15〜28日目に100 mgまで増加し、その後200 mg /日）。
VcTDxおよびTDxグループのそれぞれ155人の患者（81％）および78人の患者（61％）。彼らは単一の自家幹細胞移植を受けていた。患者の人口統計とベースラインの疾患特性は、2つの治療グループ間で類似していた。 VcTDxグループとTDxグループの患者は、それぞれ年齢の中央値が57歳と56歳で、患者の99％と98％が白人でした。 58％と54％が男性でした。 VcTDxグループでは、TDxグループの患者の16％と比較して、患者の12％が細胞遺伝学的に高リスクとして分類されました。治療期間の中央値は24.0週間であり、受けた治療サイクルの中央値は6.0であり、治療群間で一貫していた。
この試験の主要な有効性エンドポイントは、導入後および移植後の奏効率（CR + nCR）でした。デキサメタゾンおよびサリドマイドと組み合わせたベルケードによる治療群を支持して、CR + nCRの統計的に有意な差が観察されました。副次的有効性エンドポイントには、無増悪生存期間と全生存期間が含まれていました。主な有効性の結果を表13に示します。
表13：MMY-3010試験の有効性の結果
再発または難治性の多発性骨髄腫患者における臨床効果
VELCADE（静脈内注射）の安全性と有効性のプロファイルは、1.3mg /m²の推奨用量で2つの試験で評価されました：再発および難治性の多発性骨髄腫患者669人を対象に実施された無作為化対照デキサメタゾン（Dex）第III相（APEX）試験は、1〜3回の以前の治療ラインとシングルアームの第II相試験を受け、最後の治療後に疾患が進行した少なくとも2つの以前の治療ラインを受けた再発性および難治性の多発性骨髄腫患者202人を対象に実施されました。
第III相試験では、以前に1つの治療ラインしか受けていなかった患者を含むすべての患者で、ベルケードによる治療により、無増悪生存期間が大幅に延長され、生存期間が大幅に延長され、奏効率が大幅に向上しました。デキサメタゾン治療と比較して（表14を参照）。
「から出てきたデータに基づく中間分析 事前に計画されたモニタリング委員会は、疾患の状態に関係なく、デキサメタゾン治療にランダム化されたすべての患者に対して、ベルカデ治療を支持してデキサメタゾン治療の中止を推奨しました。ベルケード治療群では、最後の治療に抵抗性のある患者とそうでない患者の両方で、全体的な生存期間が長く、奏効率が高かった。
登録された669人の患者のうち、245人（37％）は65歳以上でした。ベースラインでのb2-ミクログロブリンのレベルに関係なく、すべての有効性パラメーター（進行までの時間、全生存期間、および奏効率）は、VELCADE群で有意に改善されました。
第II相試験の難治性集団では、回答は独立した委員会によって評価され、適用された回答基準は確立されたものです。 欧州骨髄移植グループによる。研究に登録されたすべての患者の平均全生存期間は17ヶ月でした（パフォーマンスステータスの範囲、13番染色体の欠失状態から、または以前の治療の数または種類から。すでに2〜3以上を受けている患者の奏効率7ラインの治療よりもそれぞれ32％（10/32）と31％（21/67）でした。
表14：第III相（APEX）およびII試験の有効性結果の要約
第II相試験では、ベルケード単剤療法に対して最適な反応が得られなかった患者を、高用量のデキサメタゾンとベルケードで治療しました。プロトコルは、VELCADE単剤療法に対して最適とは言えない反応を達成した患者がデキサメタゾンを投与することを可能にしました。
合計74人の評価可能な患者がデキサメタゾンとベルケードで治療されました。併用療法により、18％の患者で奏効または奏効の改善[MR11％またはPR7％]を得ることができました。
ベルケードの皮下投与による再発/難治性多発性骨髄腫患者の臨床効果
非劣性、非盲検、ランダム化第III相臨床試験では、ベルケードの皮下投与と静脈内投与の有効性と安全性を比較しました。この試験には、再発/難治性の多発性骨髄腫の患者222人が含まれ、2：1の比率で無作為化されました。 1.3mg /m²のVELCADEを皮下または静脈内に8サイクル。4サイクル後にVELCADE単独で最適な反応が得られなかった（完全反応[CR]未満）患者には、当日20mgのデキサメタゾンを投与しました。ベースライングレードが2以上の末梢神経障害または血小板数の患者
この試験は、皮下投与経路と静脈内投与経路の両方で4サイクルのVELCADE単剤療法後の奏効率（CR + PR）で評価された非劣性の主要目的を達成し、奏効率は両方で42％でした。さらに、副次的有効性エンドポイント応答とイベントまでの時間に関連して、皮下経路と静脈内経路の両方で一貫した結果が示されました（表15）。
表15：ベルケードの皮下投与と静脈内投与を比較した有効性分析の要約
ペグ化リポソームドキソルビシンと組み合わせたVELCADEによる治療（DOXIL-MMY-3001試験）
オープンラベル、ランダム化、並行群間第III相多施設共同試験が646人の患者で実施され、以前に少なくとも1回の治療を受けたが、受けなかった多発性骨髄腫患者を対象に、VELCADEとペグ化リポソームドキソルビシンの安全性と有効性を比較しました。アントラサイクリン療法中に疾患の進行が示されました。主要な有効性エンドポイントは進行までの時間（TTP）であり、副次的な有効性エンドポイントは全生存期間（OS）および全奏効率（ORR :(完全奏効+部分奏効）でした。血液と骨髄のためのヨーロッパのグループ 移植（EBMT）。
「の結果中間分析 プロトコルで定義された（249のTTPイベントに基づく）ことにより、有効性に関する研究が早期に終了しました。この中間分析では、TTPのリスクが45％減少したことが示されました（95％CI; 29-57％、p
追跡期間中央値8。6年後に実施された全生存期間（OS）の最終分析では、2つの治療群間でOSに有意差は認められませんでした。OS中央値はVELCADE患者で30.8か月（95％CI; 25.2-36.5か月）でした。 VELCADEとペグ化リポソームドキソルビシンの併用療法を受けている患者には、単剤療法と33.0か月（95％CI; 28.9-37.1か月）。
デキサメタゾンと組み合わせたベルケードによる治療
進行性多発性骨髄腫患者におけるVELCADEとデキサメタゾンと組み合わせたVELCADEの直接比較がない場合、「ペア統計分析」を実施して、デキサメタゾンと組み合わせたVELCADEの非ランダム化群の結果を比較しました（研究フェーズIIオープンラベルMMY-2045）、同じ適応症の異なる第III相ランダム化試験（M34101-039 [APEX]およびDOXILMMY-3001）からのVELCADE単剤療法治療群で得られた結果。
マッチドペア分析は、研究された治療群の患者（例：デキサメタゾンと組み合わせたVELCADE）と比較群の患者（例：VELCADE）が、研究対象の個々のペアを通じて交絡因子に関して比較可能である統計的方法です。この方法は、ランダム化されていないデータを使用して治療効果を推定するときに観察される交絡因子の影響を最小限に抑えます。
127組の患者ペアが特定されました。分析により、全体的な奏効率（ORR：CR + PR）の改善が示されました（オッズ比3.769; 95％CI 2.045-6.947; p
再発した多発性骨髄腫におけるベルケードによる再治療について入手できる情報は限られています。
ベルケードによる再治療の有効性と安全性を決定するために、第II相MMY-2036（RETRIEVE）、シングルアーム非盲検試験が実施されました。 VELCADEを含むレジメンへの反応は、進行後に再治療されました。前の治療の少なくとも6か月後、VELCADEは1.3mg /m²（n = 93）または≤1.0mg/m²（n = 37）の最後の許容用量で開始され、投与されました。 1、4、8、11日目に、3週間ごとに最大8サイクル、単剤療法として、または標準療法に従ってデキサメタゾンと組み合わせて。デキサメタゾンは、サイクル1で83人の患者にVELCADEと組み合わせて投与され、さらに11人の患者が次のVELCADE再治療サイクル中にデキサメタゾンを投与されました。
主要評価項目は、EBMT基準による再治療に対する最良の確認された反応でした.130人の患者における再治療の最良の全体的な反応率（CR + PR）は38.5％（95％CI：30.1; 47）でした。、4）。
マントル細胞リンパ腫（MCL）の未治療患者における臨床効果
LYM-3002は、VELCADE、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾン（VcR-CAP; n = 243）の組み合わせの有効性と安全性を、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、以前に治療を受けていないMCLの成人患者（ステージII、III、またはIV）におけるビンクリスチンおよびプレドニゾン（R-CHOP; n = 244）。 VcR-CAP治療群の患者は、ベルケード（1.3 mg /m²; 1、4、8、11日目、休息期間12-21）、リツキシマブ375 mg /m²IVを1日目に投与されました。 1日目にシクロホスファミド750mg /m²IV; 21日間のベルケード治療サイクルの1日目から5日目にドキソルビシン50mg /m²IVを経口投与し、プレドニゾン100mg /m²を経口投与します。サイクル6に対する最初の反応が記録されている患者には、さらに2つの治療コースが与えられました。
主要な有効性エンドポイントは、独立審査委員会（IRC）の評価に基づく無増悪生存期間でした。副次的なエンドポイントには、進行までの時間（TTP）、次の抗リンパ腫治療までの時間（TNT）、「無増悪期間（TFI）」の期間が含まれていました。 ）、全奏効率（ORR）および完全奏効率（CR / CRu）、全生存期間（OS）および奏効期間。
人口統計とベースラインの疾患特性は、2つの治療群間で概ねバランスが取れていました：患者の年齢の中央値は66歳、74％が男性、66％が白人、32％がアジア人、69％の患者でした。 /またはMCL陽性の骨髄生検では、患者の54％がInternational Prognostic Index（IPI）スコアが3以上であり、76％がステージIVの疾患でした。治療期間（中央値= 17週間）とフォローアップ期間（中央値= 40か月）は、両方の治療群で同等でした。両方の治療群の患者は中央値6サイクルを受け、VcR-CAPグループの被験者の14％とR-CHOPグループの患者の17％がさらに2サイクルを受けました。両方のグループのほとんどの患者が治療を完了し、VcR-CAPグループで80％、R-CHOPグループで82％でした。有効性の結果を表16に示します。
表16：LYM-3002試験の有効性の結果
治験責任医師が決定したPFSの中央値は、VcR-CAP群で30.7か月、R-CHOP群で16.1か月でした（ハザード比[HR] = 0.51; p
完全奏効期間の中央値は、VcR-CAP群では42.1か月でしたが、R-CHOP群では18か月でした。全体的な奏効期間は、VcR-CAP群で21.4か月長かった（中央値36.5か月対R-CHOP群の15.1か月）。追跡期間の中央値40か月で、全生存期間（OS）の中央値はVcR-CAPに有利でした（R-CHOPグループでは56.3か月、VcR-CAPグループでは達成されませんでした）（HR推定値= 0.80; p = 0.173）。 VcR-CAPグループを支持して全生存期間を延長する傾向がありました。推定4年生存率はR-CHOP群で53.9％、VcR-CAP群で64.4％でした。
以前に治療された軽鎖（AL）アミロイドーシスの患者
以前に治療を受けた軽鎖（AL）アミロイドーシスの患者におけるベルケードの安全性を決定するために、非盲検の非ランダム化第I / II相試験が実施されました。研究中に新たな安全性の懸念は観察されず、特にベルケードは臓器損傷（心臓、腎臓、肝臓）の悪化を引き起こしませんでした。
探索的有効性分析では、2つの関連する用量コホートについて、最大許容用量で治療された49人の評価可能な患者において、血液学的反応（プロテインM）に関して67.3％の反応率（うち28.6％の完全反応）が報告されました。 1.6mg /m²を週1回、1.3mg /m²を週2回。2つの関連する用量コースで、1年生存率は88、1％でした。
小児人口
欧州医薬品庁は、多発性骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫の小児集団のすべてのサブセットでベルケードを用いた試験結果を提出する義務を放棄しました（小児の使用についてはセクション4.2を参照）。
05.2「薬物動態特性-
吸収
多発性骨髄腫およびクレアチニンクリアランス値が50ml /分を超える11人の患者に1.0mg /m²および1.3mg /m²の静脈内ボーラス投与後、初回投与時のボルテゾミブの平均最大血漿濃度は57および112 ng / mLでした、 それぞれ。その後の投与では、観察された平均最大血漿濃度は、1.0 mg /m²の投与量で67〜106 ng / mL、1.3 mg /m²の投与量で89〜120 ng / mLの範囲でした。
多発性骨髄腫の患者に1.3mg /m²の用量の静脈内ボーラスまたは皮下注射を繰り返した後（静脈内群でn = 14、皮下群でn = 17）、全身薬物曝露（AUClast）の合計は皮下投与と同等でした。皮下投与（20.4 ng / ml）後のCmaxは静脈内（223 ng / ml）よりも低かった。幾何学的平均比AUCは0.99であり、90％の信頼区間では80.18％〜122.80％であった。
分布
多発性骨髄腫の患者では、ボルテゾミブの平均分布容積（Vd）は、1.0 mg /m²または1.3mg /m²の単回または反復静脈内投与後、1659〜3294lの範囲でした。これは、ボルテゾミブが末梢組織に広く分布していることを示唆しています。 0.01〜1.0μg / mlのボルテゾミブ濃度範囲で、ヒト血漿タンパク質に結合 試験管内で それは平均82.9％でした。ボルテゾミブの血漿タンパク結合画分は濃度依存性ではありませんでした。
生体内変化
教育 試験管内で ヒト肝ミクロソームおよびヒトc-DNAによって発現されるチトクロームP450アイソザイムでは、ボルテゾミブが主にチトクロームP450、3A4、2C19、および1A2酵素を介して酸化的代謝を受けることを示しています。主な代謝経路は、2つの脱ホウ素化代謝物につながる脱ホウ素化で構成され、その後、異なる代謝物にヒドロキシル化されます。ボルテゾミブの脱ホウ素化代謝物は、26Sプロテアソームの阻害剤として不活性です。
排除
複数回投与治療中のボルテゾミブの平均消失半減期（t1 / 2）は、40〜193時間の範囲です。ボルテゾミブは、初回投与後、次の投与よりも迅速に除去されます。平均総クリアランスは102および112 l /それぞれ1.0mg /m²および1.3mg /m²の初回投与後1時間、およびその後の1.0mg /m²および1.3mg /m²の投与ではそれぞれ15〜32 l / hおよび18〜32 l / h。
特別な人口
肝不全
ボルテゾミブの薬物動態に対する肝不全の影響は、さまざまな程度の肝機能障害を持ち、0.5〜1.3mg /m²を含むボルテゾミブの投与量で治療された原発性固形腫瘍の61人の患者を対象とした第I相臨床試験で研究されました。
軽度の肝不全は、正常な肝機能を持つ患者に見られるものと比較した場合、ボルテゾミブの用量正規化AUCを変化させませんでした。ただし、用量正規化された平均AUC値は、中等度または重度の肝機能障害のある患者では約60％増加しました。中等度または重度の肝機能障害のある患者では、開始用量を低くすることをお勧めします。このような患者は注意深く監視する必要があります（を参照）。セクション4.2、表6）。
腎不全
薬物動態研究は、クレアチニンクリアランス（CrCL）値によって次のグループに分類されたさまざまな程度の腎機能障害のある患者で実施されました：正常（CrCL≥60ml/分/1.73m²、n = 12）、軽度（ CrCL = 40-59 mL / min /1.73m²、n = 10）、中程度（CrCL = 20-39 mL / min /1.73m²、n = 9）、および重度（0.7〜1.3 mg /の範囲の用量での静脈内CrCL m²週2回。VELCADE曝露（用量正規化AUCおよびCmax）は、すべての患者グループで類似していた（セクション4.2を参照）。
05.3前臨床安全性データ-
濃度で
ボルテゾミブは変異原性試験で遺伝子毒性を示さなかった 試験管内で （エームス試験）、または小核試験でも インビボ マウスで実施。
ラットとウサギで実施された発生毒性試験では、胚胎児死亡率は母体毒性用量で示されましたが、母体毒性用量未満の胚胎児毒性は示されませんでした。出産する研究は行われていませんが、生殖組織の評価は一般的な毒性研究で行われました。ラットでの6か月の研究では、精巣と卵巣の両方に変性作用が見られました。したがって、ボルテゾミブは男性と女性の出産に潜在的な影響を与える可能性があります。周産期および出生後の発達に関する研究は行われていません。
ラットとサルで実施された複数サイクルの一般毒性試験により、主な標的臓器は次のとおりであることが明らかになりました。造血およびリンパ組織、末梢血の血球減少症、リンパ組織の萎縮および骨髄の造血低細胞性をもたらす;感覚神経の軸索に影響を与える末梢神経障害（サル、マウス、犬に見られる）。腎臓のわずかな変化。治療の中止後、これらの標的臓器はすべて部分的から完全な回復を示した。
動物実験に基づくと、血液脳関門を通過するボルテゾミブの通過は制限されているようであり、ヒトとの関連性は不明です。
サルと犬で実施された心血管安全薬理学的研究は、臨床的に推奨される用量の2〜3倍のmg / m2用量の静脈内投与が、心拍数の増加、心収縮性の低下、低血圧および死亡をもたらすことを示しています。犬では、心収縮の低下と低血圧は、陽性変力剤または昇圧剤による急性治療によって制御され、修正されたQT間隔のわずかな増加が観察されました。
06.0医薬品情報-
06.1添加剤-
マンニトール（E421）
窒素
06.2非互換性 "-
この医薬品は、セクション6.6に記載されているものを除いて他の製品と混合してはなりません。
06.3有効期間 "-
未開封のバイアル
3年。
再構成されたソリューション
再構成された溶液は、調製後すぐに使用する必要があります。
すぐに使用しない場合は、使用前に医薬品の条件と保管時間を遵守するのはユーザーの責任です。
ただし、再構成された溶液の物理的および化学的安定性は、元のバイアルおよび/またはシリンジに保存した場合、25°Cで8時間実証されています。投与前の再構成医薬品の総保管時間は8時間を超えてはなりません。
06.4保管に関する特別な注意事項-
30°Cを超えない温度で保管してください。
薬を光から保護するために、バイアルを外箱に入れておきます。
医薬品の再構成後の保管条件については、セクション6.3を参照してください。
06.5即時包装の性質と包装の内容-
タイプIガラス10mlバイアル、灰色のブロモブチルストッパーとアルミニウムシール、ロイヤルブルーキャップ付き、3.5mgのボルテゾミブが含まれています。
バイアルは、蓋付きのトレイで構成される透明なブリスターに含まれています。
各パックには使い捨てバイアルが1つ含まれています。
06.6使用と取り扱いの説明-
一般的な注意事項
ボルテゾミブは細胞毒性薬です。したがって、ベルケードの取り扱いと準備には特別な注意が必要です。皮膚との接触を防ぐために、手袋やその他の保護服を着用することをお勧めします。
VELCADEの取り扱いは、防腐剤が含まれていないため、無菌技術を厳守して行う必要があります。
ベルケードの不注意な髄腔内投与後に死亡した症例があります。注射用溶液用のベルケード1mg粉末は静脈内使用のみを目的としていますが、注射用溶液用のベルケード3.5mg粉末は静脈内または皮下使用を目的としています。ベルケードは髄腔内に投与しないでください。
再構成の手順
ベルケードは、医療専門家によって再構成される必要があります。
静脈注射
注射用溶液用のVELCADE3.5粉末を含む各10mlバイアルは、注射用溶液3.5mlの塩化ナトリウム9mg / ml（0.9％）溶液で再構成する必要があります。凍結乾燥粉末の溶解は2分未満かかります。再構成後、溶液の各mlには1mgのボルテゾミブが含まれています。再構成された溶液は透明で無色で、最終pHは4〜7です。再構成された溶液は、投与前に目視検査して、粒子状物質または変色がないかどうかを確認する必要があります。粒子状物質または色の変化がある場合は、再構成された色を着色します。溶液は使用しないでください。廃棄する必要があります。
皮下注射
注射用溶液用のVELCADE3.5粉末を含む各10mlバイアルは、注射用溶液1.4mlの塩化ナトリウム9mg / ml（0.9％）溶液で再構成する必要があります。凍結乾燥粉末の溶解は2分未満かかります。再構成後、溶液の各mlには2.5mgのボルテゾミブが含まれています。再構成された溶液は透明で無色で、最終pHは4〜7です。再構成された溶液は、投与前に目視検査して、粒子状物質または変色がないかどうかを確認する必要があります。粒子状物質または色の変化がある場合は、再構成された色を着色します。溶液は使用しないでください。廃棄する必要があります。
廃棄
ベルケードは使い捨てです。
未使用の薬やこの薬の廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
07.0「マーケティング承認」の保有者-
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL N.V.
Turnhoutseweg、30
B-2340ベーアセ
ベルギー
08.0マーケティング承認番号-
EU / 1/04/274/001
036559019
09.0最初の承認または承認の更新の日付-
最初の承認日：2004年4月26日
認可の最終更新日：2014年4月26日
10.0テキストの改訂日-
04/2015
