有効成分:パクリタキセル
輸液用懸濁液用アブラキサン5mg / ml粉末
なぜアブラキサンが使用されるのですか?それはなんのためですか?
アブラキサンとは
アブラキサンには、ナノ粒子と呼ばれる小さな粒子の有効成分として、ヒトのタンパク質であるアルブミンに結合したパクリタキセルが含まれています。パクリタキセルは、癌治療に使用されるタキサンと呼ばれる薬のグループに属しています。
- パクリタキセルは腫瘍に影響を与える薬の一部であり、腫瘍細胞の分裂を停止することによって機能し、腫瘍細胞はその後死にます。
- アルブミンは、パクリタキセルが血液に溶けて血管壁を通って腫瘍に移動するのを助ける薬の一部です。これは、生命を脅かす可能性のある副作用を引き起こす可能性のある他の化学物質が必要ないことを意味します。一部の副作用ははるかに少ないですアブラキサンと共通。
アブラキサンの目的
アブラキサンは、次の種類の癌の治療に使用されます。
乳癌
- 体の他の部分に転移した乳がん(これは「転移性」乳がんと呼ばれます)。
- アブラキサンは、転移性乳がんにおいて、少なくとも1つの他の治療法が試みられたが効果がなかった場合、および患者が「アントラサイクリン」と呼ばれる一群の薬を含む治療に適していない場合に使用されます。
- 別の治療法が失敗した場合にアブラキサンを投与された転移性乳がんの人々は、代替療法を受けた人々よりも腫瘍サイズの縮小が見られ、長生きする可能性が高かった。
膵臓がん
- アブラキサンは、膵臓の転移性癌に対してゲムシタビンと呼ばれる薬と一緒に使用されます。臨床試験でアブラキサンとゲムシタビンで治療された転移性膵臓がん(体の他の部分に転移した膵臓がん)の人々は、ゲムシタビンのみを投与された人々よりも長生きしました。
肺癌
- アブラキサンは、「非小細胞肺がん」と呼ばれる最も一般的な肺がんを治療するために、カルボプラチンと呼ばれる薬と一緒に使用されます。
- アブラキサンは、手術や放射線療法が疾患の治療に適していない場合に、非小細胞肺がんに使用されます。
アブラキサンを使用すべきでない場合の禁忌
アブラキサンを使用しないでください
- パクリタキセルまたはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがある場合(セクション6に記載)。
- 母乳育児をしている場合;
- 白血球数が少ない場合(白血球数、初期好中球数<1,500細胞/ mm3-これに関する情報は医師から提供されます)。
使用上の注意アブラキサンを服用する前に知っておくべきこと
アブラキサンを使用する前に医師または看護師に相談してください
- 腎臓機能が低下した場合;
- あなたが深刻な肝臓の問題を抱えている場合;
- 心臓に問題がある場合。
アブラキサンの服用中にこれらの症状のいずれかが発生した場合は、医師または看護師に相談してください。医師は治療を中止するか、用量を減らすことを決定する場合があります。
- 異常なあざ、出血、または喉の痛みや発熱などの感染の兆候がある場合。
- しびれ、うずき、刺痛、触覚への過敏症、または筋力低下を感じた場合。
- 息切れや乾いた咳など、呼吸に問題がある場合。
子供と青年
乳がん、膵臓がん、肺がんはこれらの年齢層では発生しないため、この薬は子供や青年では研究されていません。
どの薬や食品がアブラキサンの効果を変える可能性があるか
処方箋なしで入手した薬や漢方薬など、他の薬を服用している、または最近服用したことがあるかどうかを医師に伝えてください。これは、アブラキサンが他のいくつかの薬の働きに影響を与える可能性があり、他のいくつかの薬がアブラキサンの働きに影響を与える可能性があるためです
次のいずれかと一緒にアブラキサンを服用するときは、注意して医師に相談してください。
- 感染症を治療するための薬(すなわち、エリスロマイシン、リファンピシンなどの抗生物質。服用している薬が抗生物質であるかどうかわからない場合は、医師、看護師、または薬剤師に尋ねてください)、真菌感染症の治療薬(例:ケトコナゾール) )
- 気分を安定させるために使用される薬で、抗うつ薬とも呼ばれます(例:フルオキセチン)
- 発作(てんかん)の治療に使用される薬(例:カルバマゼピン、フェニトイン)
- 血中脂質レベルを下げるために使用される薬(例:ゲムフィブロジル)
- 胸焼けや胃潰瘍に使用される薬(例:シメチジン)
- HIVおよびAIDSの治療に使用される薬(例:リトナビル、サキナビル、インジナビル、ネルフィナビル、エファビレンツ、ネビラピン)
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠、母乳育児、出産
パクリタキセルは深刻な先天性(出生)異常を引き起こす可能性があるため、妊娠中は使用しないでください。
出産の可能性のある女性は、アブラキサン療法中および治療中止後1か月間、効果的な避妊法を使用する必要があります。
有効成分のパクリタキセルが母乳に移行するかどうかは不明であるため、アブラキサンで治療している間は授乳しないでください。
男性患者は、アブラキサン療法が永続的な不妊を引き起こす可能性があるため、治療中および治療中止後6か月間は子供を父親にしないこと、および治療前に精液の貯蔵について問い合わせることをお勧めします。
この薬を服用する前に、医師にアドバイスを求めてください。
機械の運転と使用
一部の人々は、アブラキサンを与えられた後、疲れやめまいを感じるかもしれません。このような場合は、車両を運転したり、工具や機械を使用したりしないでください。
治療の一環として他の薬が処方されている場合は、運転や機械の使用の可能性について医師に相談してください。
アブラキサンにはナトリウムが含まれています
アブラキサンの各mlには約4.2mgのナトリウムが含まれています。減塩食をしている場合は、これを考慮に入れる必要があります。
投与量と使用方法アブラキサンの使用方法:投与量
アブラキサンは、医師または看護師による静脈内灌流によって静脈内に投与されます。投与量は、体表や血液検査の結果によって異なります。乳がんの通常の投与量は、体表面積の260 mg / m2で、30分かけて与えられます。進行性膵臓がんの通常の投与量は、体表面積の125 mg / m2で、30分30分かけて与えられます。非小細胞肺がんの通常の投与量は、体表面積100 mg / m2で、30分以上投与されます。
アブラキサンはどのくらいの頻度で投与されますか?
転移性乳がんの治療では、アブラキサンは通常3週間に1回(21日周期の1日目に)投与されます。
進行膵臓癌の治療では、アブラキサンは各28日間の治療サイクルの1、8、および15日目に投与され、ゲムシタビンはアブラキサンの直後に投与されます。
非小細胞肺癌の治療では、アブラキサンを週に1回(つまり、21日周期の1、8、および15日目に)投与し、カルボプラチンを3週間に1回(つまり、各21-の1日目にのみ)投与します。日周期)、アブラキサン用量の投与直後。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師または看護師に尋ねてください。
副作用アブラキサンの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
非常に一般的な副作用は、10人に1人以上に影響を与える可能性があります。
- 脱毛(脱毛のほとんどの症例は、アブラキサン治療を開始してから1か月以内に発生しました。脱毛が発生すると、ほとんどの患者で脱毛が顕著になります(50%以上))。
- 発疹
- 血液中の特定の種類の白血球(好中球、リンパ球、または白血球)の数の異常な減少
- 赤血球(赤血球)の欠乏
- 血中の血小板数の減少
- 末梢神経への影響(痛み、しびれ、うずき、感覚喪失)
- 1つまたは複数の関節の痛み
- 筋肉痛
- 吐き気、下痢、便秘、口の炎症、食欲不振
- 彼はレッチングした
- 脱力感と倦怠感、発熱
- 脱水、味覚の変化、体重減少
- 血中のカリウム濃度が低い
- うつ病、睡眠障害
- 頭痛
- 寒気
- 呼吸困難
- めまい
- 粘膜や軟部組織の腫れ
- 肝機能値の増加
- 四肢の痛み
- 咳
- 腹痛
- 鼻血
一般的な副作用は、最大10人に1人に影響を与える可能性があります。
- かゆみ、乾燥肌、爪の変化
- 感染症、血液中の白血球(好中球)の種類の数の減少を伴う発熱、紅潮、口腔ツグミ、白血球の減少によって引き起こされる可能性のある血液の重度の感染症
- あらゆる種類の血球の数の減少
- 胸の痛みや喉の痛み
- 消化不良、腹部の問題
- 詰まった鼻
- 背中の痛み、骨の痛み
- 筋肉の協調性の低下または読み取りの困難、引き裂きの増加または減少、まつげの喪失
- 心拍数やリズムの変化、心不全
- 血圧の低下または上昇
- 針挿入部位の発赤または腫れ
- 不安
- 肺の感染症
- 尿路感染
- 腸閉塞、大腸の炎症、胆管の炎症
- 急性腎不全
- 血中のビリルビンの増加
- 血の咳
- 口渇、嚥下困難
- 筋力低下
- ぼやけた視界
まれな副作用は100人に1人まで影響を与える可能性があります:
- 体重増加、血中乳酸デヒドロゲナーゼ(酵素)の増加、腎臓機能の低下、血糖値の上昇、血中リンの増加
- 反射神経の低下または欠如、不随意運動、神経痛、失神、立位時のめまい、振戦、顔面神経麻痺
- 目の炎症、目の痛み、目の赤み、目のかゆみ、複視、視力の低下または点滅する光の視力、網膜の腫れによる視力障害(嚢胞性黄斑浮腫)
- 耳の痛み、耳鳴り
- 粘液を伴う咳、階段を歩いたり登ったりするときの息切れ、鼻水や乾いた鼻、呼吸音の減少、肺の水分、嗄声、肺の血餅、喉の乾燥
- 鼓腸(腸内ガス)、胃のけいれん、歯茎の痛み、直腸出血
- 痛みを伴う排尿、頻尿、血尿、尿失禁
- 爪の痛み、痛みを伴う爪の過敏症、爪の喪失、じんましん、皮膚の痛み、感光性反応、色素沈着障害、発汗の増加、寝汗、皮膚の白い斑点、皮膚の病変、顔の腫れ
- 血中リンの減少、体液貯留、血中アルブミンの低下、喉の渇きの増加、血中カルシウムの減少、血糖値の減少、血中ナトリウムの減少
- 鼻の痛みとうっ血、皮膚感染症、カテーテル感染症
- あざ
- 腫瘍が位置する痛み、腫瘍壊死
- 立っているときの血圧の低下、四肢の冷え(手と足)
- 歩行困難、腫れ
- アレルギー反応
- 肝機能の低下、肝臓の肥大
- 胸痛 ?落ち着きのなさ
- 血栓による皮膚の小さな出血?
- 赤血球の破壊と急性腎不全を伴う病気
まれな副作用は1,000人に1人まで影響を与える可能性があります:
- 別の薬剤に対する皮膚反応または放射線照射後の肺の炎症
- 血栓の形成
- 非常に遅い脈拍、心臓発作
- 静脈からの薬の漏れ
- 心臓の電気伝導系の障害(房室ブロック)
非常にまれな副作用は、10,000人に1人まで影響を与える可能性があります。
皮膚や粘膜の重度の炎症/発疹(スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症)副作用の報告副作用が出た場合は、医師または看護師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。また、付録Vに記載されている国の報告システムを介して直接副作用を報告します。副作用を報告することにより、この薬の安全性に関する詳細情報を提供するのに役立ちます。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
EXP後のカートンとバイアルに記載されている有効期限後は、この薬を使用しないでください。有効期限は、その月の最終日を指します。
閉じたバイアル:光から保護するために、バイアルを外側のカートンに入れておきます。
最初の再構成後、懸濁液はすぐに使用する必要があります。すぐに使用しない場合、懸濁液は冷蔵庫(2°C〜8°C)で最大8時間、薬を光から保護する外箱に保管されたバイアルに保管できます。
静脈内灌流で再構成された懸濁液は、25°Cを超えない温度で最大8時間保存できます。
医師または薬剤師は、未使用のアブラキサンを適切に処分する責任があります。
アブラキサンに含まれるもの
有効成分はパクリタキセルです。
各バイアルには、ナノ粒子で処方されたアルブミンに結合した100mgまたは250mgのパクリタキセルが含まれています
再構成後、懸濁液の各mlには、ナノ粒子で処方されたアルブミンに結合した5mgのパクリタキセルが含まれています。
他の成分は、ヒトアルブミン(ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、N-アセチルDLトリプトファネートを含む)です。
アブラキサンの外観とパックの内容
アブラキサンは、注入用の懸濁液用の白から黄色の粉末です。アブラキサンは、ナノ粒子に配合された100mgまたは250mgのアルブミン結合パクリタキセルを含むガラスバイアルで入手できます。
各パックには1つのバイアルが含まれています。
ソースパッケージリーフレット:AIFA(イタリア医薬品庁)。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA(イタリア医薬品庁)のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
注入のための懸濁液のためのABRAXANE5MG / ML粉末
02.0定性的および定量的組成
各バイアルには、ナノ粒子で処方されたアルブミンに結合した100mgのパクリタキセルが含まれています。
各バイアルには、ナノ粒子で処方されたアルブミンに結合した250mgのパクリタキセルが含まれています。
再構成後、懸濁液の各mlには、ナノ粒子で処方されたアルブミンに結合した5mgのパクリタキセルが含まれています。
既知の効果を持つ賦形剤
濃縮物の各mlには、ナトリウム4.2mgに相当する0.183ミリモルのナトリウムが含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
注入用懸濁液用粉末。
再構成された懸濁液のpHは6〜7.5で、浸透圧の値は300〜360 mOsm / kgです。
粉末は白から黄色です。
04.0臨床情報
04.1治療適応
アブラキサン単剤療法は、転移性疾患の第一選択治療に失敗し、標準的なアントラサイクリン含有療法が適応とされていない成人患者の転移性乳がんの治療に適応されます(セクション4.4を参照)。
ゲムシタビンと組み合わせたアブラキサンは、膵臓の転移性腺癌の成人患者の第一選択治療に適応されます。
カルボプラチンと組み合わせたアブラキサンは、潜在的な治癒的手術および/または放射線療法の候補ではない成人患者の非小細胞肺癌の第一選択治療に適応されます。
04.2投与の形態と方法
アブラキサンは、細胞毒性薬の投与を専門とする病棟の資格のある腫瘍学者の監督下でのみ投与する必要があります。他のパクリタキセル製剤と交換しないでください。
投与量
乳癌
アブラキサンの推奨用量は260mg / m2で、3週間ごとに30分かけて静脈内投与します。
乳がん治療中の線量調整
アブラキサン療法中に重度の好中球減少症(好中球数3が1週間以上)または重度の感覚神経障害を呈する患者では、その後のコースで用量を220 mg / m2に減らす必要があります。重度の好中球減少症または感覚神経障害が再発する場合は、用量をさらに180 mg / m2に減らす必要があります。好中球数が1,500細胞/ mm3を超えるまで、アブラキサンを投与しないでください。グレード3の感覚神経障害の場合は、グレード1または2に戻るまで治療を保留し、その後のすべてのコースの用量を減らします。
膵臓腺癌
ゲムシタビンと組み合わせたアブラキサンの推奨用量は125mg / m2であり、各28日サイクルの1、8、および15日目に30分かけて静脈内投与されます。ゲムシタビンの推奨併用用量は1,000 mg / m2です。各28日サイクルの1、8、および15日目にアブラキサン投与を完了した直後に30分かけて静脈内投与しました。
膵臓腺癌の治療中の用量調整
表1:膵臓腺癌患者の用量レベルの低下
表2:膵臓腺癌患者のサイクル開始時またはサイクル中の好中球減少症および/または血小板減少症の用量変更
略語:ANC =絶対好中球数 (ANC =絶対好中球数); WBC =白血球 (WBC =白血球)
表3:膵臓腺癌患者における他の副作用の用量変更
a用量レベルの低下については、表1を参照してください。
非小細胞肺がん:
アブラキサンの推奨用量は100mg / m2であり、各21日サイクルの1、8、および15日目に30分かけて静脈内注入によって投与されます。推奨されるカルボプラチン用量はAUC = 6 mg・分/ mlです。アブラキサンが終了するとすぐに開始し、各21日サイクルの1日目にのみ投与されます。
非小細胞肺がん治療中の用量調整:
絶対好中球数(ANC)が1500細胞/ mm3以上、血小板数が100,000細胞/ mm3以上になるまで、サイクルの1日目にアブラキサンを投与しないでください。その後のアブラキサンの毎週の投与ごとに、患者はANC≥500細胞/ mm3および血小板数> 50,000細胞/ mm3を持っている必要があります。それ以外の場合は、これらの値が回復するまで用量を一時停止する必要があります。値がこれらのレベルに戻ったら、表4に示されている基準に従って、次の週に投与を再開します。表4の基準が満たされている場合にのみ、次の投与量を減らします。
表4:非小細胞肺癌患者の血液毒性の減量
1 21日サイクルの1日目に、アブラキサンとカルボプラチンの投与量を同時に減らします。 21日周期の8日目または15日目に、アブラキサンの投与量を減らします。次のサイクルでカルボプラチンの投与量を減らします。
2次のサイクルの1日目の予定用量から最大7日間
グレード2または3の皮膚毒性、グレード3の下痢、またはグレード3の粘膜炎の場合、毒性がグレード1以下に改善するまで治療を中断し、表5のガイドラインに従って治療を再開します。グレード末梢神経障害が3以上の場合、状態が回復するまで治療を保留します。表5のガイドラインに従って、次のサイクルで次の低用量レベルで治療を再開できます。その他のグレード3の非血液毒性または4の場合は、毒性がグレード2以下に改善するまで治療を中止します。その後、表5に報告されているように治療を再開します。
表5:非小細胞肺癌患者における非造血毒性の減量
1 21日サイクルの1日目に、アブラキサンとカルボプラチンの投与量を同時に減らします。 21日周期の8日目または15日目に、アブラキサンの投与量を減らします。次のサイクルでカルボプラチンの投与量を減らします。
特別な人口
肝不全の患者
軽度の肝機能障害(総ビリルビン> 1から≤1.5xULNおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[AST]≤10xULN)の患者の場合、適応症に関係なく用量調整は必要ありません。用量は予想と同じです。正常な肝機能の患者の場合。
転移性乳がんの患者および中等度から重度の肝機能障害(総ビリルビン> 1.5〜≤5 xULNおよびAST≤10xULN)の非小細胞肺がんの患者には、20%の減量が推奨されます。患者が少なくとも2サイクルの治療に耐える場合、減量は正常な肝機能を持つ患者を対象とした用量に増やすことができます(セクション4.4および5.2を参照)。
中等度から重度の肝機能障害を伴う膵臓の転移性腺癌の患者については、推奨投与量を許可するにはデータが不十分です(セクション4.4および5.2を参照)。
総ビリルビン> 5 xULNまたはAST> 10 x ULNの患者の場合、適応症に関係なく、推奨投与量を許可するにはデータが不十分です(セクション4.4および5.2を参照)。
腎不全の患者
軽度から中等度の腎機能障害のある患者の場合(推定クレアチニンクリアランスが30以上から推定クレアチニンクリアランスまで)
高齢者患者
65歳以上の患者の場合、すべての患者の用量を超えてそれ以上の用量を減らすことは推奨されません。
ランダム化試験で乳がんのアブラキサン単剤療法で治療された229人の患者のうち、13%は65歳以上であり、65歳以上の患者では末梢性浮腫でした。
ランダム化試験でゲムシタビンと組み合わせてアブラキサンで治療された421人の膵臓腺癌患者のうち、41%が65歳以上、10%が75歳以上でした。アブラキサンとゲムシタビンで治療された75歳以上の患者では、重篤な副作用と治療中止につながる副作用の発生率が増加しました(セクション4.4を参照)。75歳以上の膵臓腺癌の患者は慎重に評価する必要があります治療を検討する前に(セクション4.4を参照)。
ランダム化試験でカルボプラチンと組み合わせてアブラキサンで治療された非小細胞肺癌の514人の患者のうち、31%は65歳以上であり、3.5%は75歳以上でした。骨髄抑制、末梢神経障害、および関節痛のイベントは、65歳未満の患者よりも65歳以上の患者でより頻繁でした。 75歳以上の患者にアブラキサン/カルボプラチンを使用した経験は限られています。
進行性固形腫瘍の125人の患者からのデータを使用した薬物動態/薬力学的モデリングは、65歳以上の患者が最初の治療過程で好中球減少症を発症しやすい可能性があることを示しています。
小児人口
0〜17歳の小児および青年におけるアブラキサンの安全性と有効性は確立されていません。転移性乳癌、膵臓腺癌、または非小細胞肺の適応症における小児集団におけるアブラキサンの特定の使用の兆候はありません。癌。
投与方法
15ミクロンのフィルターを備えた注入セットを使用して、再構成されたアブラキサンの懸濁液を静脈内投与します。投与後、全用量の投与を確実にするために、注射用の塩化ナトリウム9 mg / ml(0.9%)溶液で注入ラインをフラッシュすることをお勧めします。
投与前の医薬品の再構成の手順については、セクション6.6を参照してください。
04.3禁忌
活性物質またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。
母乳育児(セクション4.6を参照)。
初期好中球数が3の患者。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
アブラキサンは、アルブミンナノ粒子に結合したパクリタキセル製剤であり、他のパクリタキセル製剤とは実質的に異なる薬理学的特性を有する可能性があります(セクション5.1および5.2を参照)。他のパクリタキセル製剤の代わりに使用しないでください。
過敏症
致命的なアナフィラキシー反応の非常にまれなイベントを含む、深刻な過敏反応のまれなケースが報告されています。過敏反応が発生した場合は、医薬品を直ちに中止し、対症療法を開始し、患者はパクリタキセルによる治療を受けないようにする必要があります。
血液学
骨髄抑制(主に好中球減少症)は、アブラキサン療法後によく見られます。好中球減少症は用量に関連しており、用量制限毒性の一形態です。血球数の頻繁なモニタリングは、アブラキサン療法中に実施する必要があります。好中球が> 1,500細胞/ mm3のレベルに戻り、血小板が> 100,000細胞/ mm3のレベルに戻るまで、患者はアブラキサンのその後のコースに再提出されるべきではありません(セクション4.2を参照)。
ニューロパシー
重度の症状の発症はあまり一般的ではありませんが、感覚神経障害はアブラキサン療法後に一般的です。グレード1または2の感覚神経障害は、通常、用量を減らす必要はありません。アブラキサンを単独で使用する場合、グレード3の感覚神経障害が発症した場合は、状態がグレード1または2に戻るまで治療を中断する必要があります。その後、アブラキサンの後続のすべてのコースの用量を減らすことをお勧めします(4.2項を参照)。アブラキサンとゲムシタビンを併用する場合、グレード3以上の末梢神経障害が発症した場合は、アブラキサンを中止し、同じ用量でゲムシタビン治療を継続します。末梢神経障害がグレード0または1に低下したら、アブラキサンを減量して再開します(セクション4.2を参照)。グレード3以上の末梢神経障害が存在する場合、アブラキサンとカルボプラチンを併用する場合は、グレード0または1に改善するまで治療を控え、その後はすべてのサイクルでアブラキサンとカルボプラチンの投与量を減らす必要があります(セクションを参照)。 4.2)。
敗血症
敗血症は、「ゲムシタビンと組み合わせてアブラキサンで治療された好中球減少症の有無にかかわらず患者で5%の発生率で観察されました。既存の膵臓癌による合併症、特に胆管閉塞または胆管ステントの存在が、関与する重要な要因として特定されました。患者は(好中球数に関係なく)発熱し、広範囲の好中球減少症の治療を開始します。発熱性好中球減少症の場合は、発熱が治まり、ANCが1,500細胞/ mm3以上になるまでアブラキサンとゲムシタビンを中止し、その後、減量レベルで治療を再開します(を参照)。セクション4.2)。
肺炎
肺炎は、アブラキサンを単独で使用した場合の患者の1%、およびアブラキサンをゲムシタビンと組み合わせて使用した場合の患者の4%で発生しました。肺炎の兆候と症状についてすべての患者を注意深く監視してください。確立され、アブラキサンとゲムシタビンによる治療を永久に中止し、適切な治療と支援措置を直ちに開始します(セクション4.2を参照)。
肝不全
パクリタキセルの毒性は肝不全で増加する可能性があるため、肝不全の患者にアブラキサンを投与する場合は注意が必要です。肝不全の患者は、特に骨髄抑制後、毒性のリスクが高まる可能性があります。これらの患者は、深刻な骨髄抑制の形態を発症する可能性があるため、注意深く監視する必要があります。
総ビリルビン> 5 xULNまたはAST> 10 xULNの患者にはアブラキサンは推奨されません。さらに、アブラキサンは、中等度から重度の肝機能障害(総ビリルビン> 1.5 xULNおよびAST≤10xULN)を伴う膵臓の転移性腺癌の患者には推奨されません(セクション5.2を参照)。
心毒性
うっ血性心不全および左心室機能不全のまれな報告が、アブラキサンで治療された被験者の間で観察されています。ほとんどの被験者は、以前にアントラサイクリンなどの心毒性薬にさらされていたか、以前に心臓病を患っていました。したがって、アブラキサンで治療された患者は、心臓イベントの発症を注意深く監視する必要があります。
CNS転移
中枢神経系(CNS)転移のある患者におけるアブラキサンの有効性と安全性は確立されていません。CNS転移は一般に全身化学療法によって十分に制御されていません。
胃腸の症状
アブラキサン投与後の悪心、嘔吐、下痢の場合、患者は一般的に使用される制吐剤と便秘剤で治療されることがあります。
75歳以上の患者
75歳以上の患者では、ゲムシタビン単独と比較して、ゲムシタビンと組み合わせたアブラキサンによる治療の利点は示されていません。アブラキサンとゲムシタビンで治療された非常に高齢の患者(75歳以上)では、血液毒性、末梢神経障害、食欲減退、脱水など、治療の中止につながる重篤な副作用と副作用の発生率が増加しました。膵臓腺癌の患者では75歳年齢以上の場合、特にパフォーマンス状態、併存疾患、および感染リスクの増加を考慮して、ゲムシタビンと組み合わせたアブラキサンに耐える能力を注意深く評価します(セクション4.2および4.8を参照)。
他の
入手可能なデータは限られていますが、アブラキサンとゲムシタビンによる治療開始前にCA 19-9レベルが正常である膵臓腺癌の患者では、全生存期間の延長に関する明確な利点は示されていません(セクション5.1を参照)。
エルロチニブは、アブラキサンとゲムシタビンの併用で投与してはなりません(セクション4.5を参照)。
賦形剤
再構成された形態では、アブラキサン濃縮物の各mlは、4.2mgのナトリウムに相当する0.183ミリモルのナトリウムを含む。低ナトリウム食の患者はこれを考慮に入れる必要があります。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
パクリタキセルの代謝は、シトクロムP450アイソザイムCYP2C8およびCYP3A4によって部分的に触媒されます(セクション5.2を参照)。したがって、薬物動態学的薬物相互作用研究がない場合、阻害特性を有することが知られている医薬品(例えば、ケトコナゾールおよび他のイミダゾール由来抗真菌剤、エリスロマイシン、フルオキセチン、ゲムフィブロジル、シメチジン、リトナビル)と同時にパクリタキセルを投与する場合は注意が必要です。 、サキナビル、インジナビルおよびネルフィナビル)またはイソ酵素CYP2C8またはCYP3A4の誘導(リトナビル、カルバマゼピン、フェニトイン、エファビレンツ、ネビラピン)。
パクリタキセルとゲムシタビンには、共通の代謝経路がありません。パクリタキセルクリアランスは、主にCYP2C8およびCYP3A4を介した代謝とそれに続く胆汁中排泄によって決定され、ゲムシタビンはシチジンデアミナーゼとそれに続く尿中排泄によって不活性化されます。アブラキサンとゲムシタビンの間の薬物動態学的相互作用は、ヒトでは評価されていません。
非小細胞肺がん患者を対象に、アブラキサンとカルボプラチンを用いた薬物動態試験が実施されました。アブラキサンとカルボプラチンの間に臨床的に関連する薬物動態学的相互作用はありませんでした。
アブラキサンは、膵臓腺癌の場合はゲムシタビンと、非小細胞肺癌の場合はカルボプラチンと組み合わせて、乳癌の単剤療法として適応されます(セクション4.1を参照)。アブラキサンは他の薬剤と併用しないでください。抗癌剤。
04.6妊娠と授乳
男性と女性の避妊
出産の可能性のある女性は、アブラキサン療法中および治療停止後最大1か月間、効果的な避妊法を使用する必要があります。アブラキサン療法を受けている男性患者の場合、治療中および中止後6か月間は子供を父親にしないことをお勧めします。
妊娠
妊娠中の女性にパクリタキセルを使用したデータは非常に限られています。パクリタキセルは妊娠中に投与すると深刻な先天性欠損症を引き起こすと考えられています。動物実験では生殖毒性が示されています(セクション5.3を参照)。アブラキサン妊娠中および女性には使用しないでください。母親の臨床状態がパクリタキセルによる治療を必要としない限り、効果的な先天性の方法を使用していない出産の可能性の。
えさの時間
パクリタキセルが母乳に排泄されるかどうかは不明です。乳児に深刻な副作用が発生する可能性があるため、母乳育児中はアブラキサンは禁忌です。したがって、母乳育児は治療期間中は中断する必要があります。
受胎能力
アブラキサンは雄ラットに不妊症を引き起こすことがわかった(セクション5.3を参照)。男性患者は、アブラキサン療法が永続的な不妊を引き起こす可能性があるため、治療前に精液の貯蔵について問い合わせることをお勧めします。
04.7機械の運転および使用能力への影響
アブラキサンは、機械を運転または使用する能力に軽度または中程度の影響を及ぼします。アブラキサンは、倦怠感(非常に一般的)やめまい(頻繁)などの副作用を引き起こし、機械の運転や使用に影響を与える可能性があります。倦怠感やめまいが生じた場合は、運転や機械の使用を控えてください。
04.8望ましくない影響
安全性プロファイルの要約
アブラキサンの使用に関連する最も一般的な臨床的に関連する副作用は、好中球減少症、末梢神経障害、関節痛/筋肉痛および胃腸障害でした。
アブラキサン投与に関連する有害反応の頻度は、表6(単剤療法としてのアブラキサン)、表7(ゲムシタビンと組み合わせたアブラキサン)、および表9(カルボプラチンと組み合わせたアブラキサン)に記載されています。
頻度は次のように定義されます:非常に一般的(≥1/ 10)、一般的(≥1/ 100、
乳がん(アブラキサン単独投与)
副作用の表 表6は、アブラキサン投与に関連し、アブラキサンが各用量および適応症の単剤療法として投与された研究に含まれる患者が経験した副作用を示しています(N = 789)。
表6:各用量の臨床試験でアブラキサン単剤療法で報告された副作用
MedDRA =規制活動のための医療辞書
SMQ =標準化されたMedDraクエリ(標準化されたMedDRAクエリ、医療概念を表現するためのいくつかのMedDRA優先用語のグループ)。
1過敏反応の頻度は、789人の患者の母集団における強く関連する症例に基づいて計算されています。
2アブラキサンの市販後調査で報告されているとおり。
3肺炎の頻度は、MedDRASMQ間質性肺疾患を使用した乳がんおよびその他の適応症に対するアブラキサン単剤療法で治療された臨床試験の1310人の患者からのデータを組み合わせることによって計算されます。セクション4.4を参照してください。
選択された副作用の説明
重要な第III相臨床試験で3週間に1回260mg / m2のアブラキサンで治療された転移性乳がん患者229人で最も一般的で臨床的に関連のある副作用を以下に示します。
血液およびリンパ系の障害
造血毒性の最も頻繁な形態は好中球減少症であることが判明し(患者の79%で報告)、これは急速に可逆的であり、用量に関連していました。白血球減少症は患者の71%で発見されました。グレード4の好中球減少症は、アブラキサンで治療された患者の9%で発生しました。発熱性好中球減少症は4人の患者で発生しました。貧血の形態(Hb
神経系障害
一般に、アブラキサン治療を受けた患者の神経毒性の頻度と重症度は用量に関連していた。末梢神経障害(主にグレード1または2の感覚神経障害)は、アブラキサンで治療された患者の68%で経験され、そのうち10%はグレード3でした。グレード4の感覚神経障害の症例はありませんでした。
胃腸障害
患者の29%が吐き気を報告し、25%が下痢を報告しました。
皮膚および皮下組織の障害
脱毛症は、アブラキサンで治療された患者の80%以上で観察されています。脱毛症のほとんどの症例は、アブラキサンによる治療を開始してから1か月以内に発生します。脱毛症の患者の大多数では、50%以上の顕著な脱毛が予想されます。
筋骨格系および結合組織障害
関節痛は、アブラキサンで治療された患者の32%で発生し、症例の6%で重症でした。アブラキサンで治療された患者の24%に筋肉痛があり、7%の症例で重度でした。通常は一過性の症状は、通常、アブラキサンを投与してから3日後に現れ、1週間以内に解消しました。
一般的な障害と投与部位の状態
無力症/倦怠感は患者の40%で報告されました。
膵臓腺癌(ゲムシタビンと組み合わせて投与されたアブラキサン)
副作用の表
有害反応は、ゲムシタビンと組み合わせてアブラキサンで治療された421人の患者と、ランダム化された制御された第III相試験で膵臓の転移性腺癌の全身的一次治療を受けたゲムシタビン単剤療法で治療された402人の患者で評価されました。表7は、ゲムシタビンと組み合わせてアブラキサンで治療された膵臓腺癌の患者で評価された副作用を示しています。
表7:ゲムシタビンと組み合わせたアブラキサンで報告された有害反応(N = 421)
MedDRA =規制活動のための医療辞書; SMQ =標準化されたMedDraクエリ(標準化されたMedDRAクエリ、医療概念を表現するためのいくつかのMedDRA優先用語のグループ)。
1 SMQ(広い範囲)によって評価されます。
2 SMQ間質性肺疾患(広い範囲)によって評価されます。
この無作為化、管理された、オープンラベルの第III相試験では、ゲムシタビンと組み合わせてアブラキサンで治療された患者の4%およびゲムシタビンと組み合わせたアブラキサン。ゲムシタビンのみで治療された患者の割合。
選択された副作用の説明
膵臓の転移性腺癌の421人の患者における副作用の最も一般的で重要な発生率は、ゲムシタビンと組み合わせて125mg / m2のアブラキサンで治療され、それぞれの1、8、および15日目に1,000mg / m2の用量で投与されました第III相臨床試験の28日サイクル。
血液およびリンパ系の障害
表8は、ゲムシタビンと組み合わせたアブラキサンまたはゲムシタビン単独で治療された患者の検査室で検出された血液学的異常の頻度と重症度を報告しています。
表8:膵臓腺癌研究の検査室で検出された血液学的異常
アブラキサン/ゲムシタビン群で評価されたa405人の患者
ゲムシタビン群で評価されたb388人の患者
アブラキサン/ゲムシタビン群で評価されたc404患者
末梢神経障害
ゲムシタビンと組み合わせてアブラキサンで治療された患者の場合、グレード3の末梢神経障害が最初に現れるまでの時間の中央値は140日でした。少なくとも1つのグレードの改善までの時間の中央値は21日であり、グレード3からグレード0または1の末梢神経障害の改善までの時間の中央値は29日でした。末梢神経障害のために中止した患者のうち、44%(31/70人の患者)が減量でアブラキサンを再開することができました。ゲムシタビンと組み合わせてアブラキサンで治療された患者のいずれも、グレード4の末梢神経障害を持っていませんでした。
敗血症
敗血症は、膵臓腺癌の臨床試験を実施しているときに、ゲムシタビンと組み合わせてアブラキサンで治療された好中球減少症の有無にかかわらず患者で5%の発生率で観察されました。既存の膵臓癌、特に胆管閉塞による合併症、または胆管ステントの存在、患者が(好中球減少症の数に関係なく)発熱している場合は、広範囲の抗生物質による治療を開始します。熱性好中球減少症の場合は、発熱まで、ANC≥1,500細胞/ mm3になるまで、アブラキサンとゲムシタビンを中止します。減量レベルで治療を再開します(セクション4.2を参照)。
肺炎
ゲムシタビンと組み合わせたアブラキサンの使用で肺炎が4%の発生率で観察されました。ゲムシタビンと組み合わせてアブラキサンで治療された患者で報告された肺炎の17例のうち、2例が致命的でした。肺炎の兆候と症状について患者を注意深く監視します。感染症の病因が除外され、肺炎の診断が確認されたら、アブラキサンとゲムシタビンによる治療を永久に中止し、適切な治療と支援措置を直ちに開始する必要があります(セクション4.2を参照)。
非小細胞肺がん(カルボプラチンと組み合わせて投与されたアブラキサン)
副作用の表
カルボプラチンと組み合わせたアブラキサンの投与に関連する有害反応を表9に示します。
表9:カルボプラチンと組み合わせたアブラキサンで報告された有害反応(N = 514)
MedDRA =規制活動のための医療辞書:SMQ =標準化されたMedDraクエリ
1実験室での評価に基づく:最高度の骨髄抑制(治療を受けた集団)
2 SMQニューロパシーによる評価(広い範囲)
3 SMQ間質性肺疾患による評価(広い範囲)
アブラキサンとカルボプラチンで治療された非小細胞肺癌の患者では、治療に関連するグレード3の末梢神経障害が最初に現れるまでの時間の中央値は121日でしたが、治療に関連する末梢神経障害のグレード3からグレード1の改善までの時間の中央値は38日でした。アブラキサンとカルボプラチンで治療された患者のいずれも、グレード4の末梢神経障害を経験しませんでした。
貧血と血小板減少症は、タキソール群よりもアブラキサン群でより一般的に報告されました(それぞれ54%対28%および45%対27%)。
患者から報告されたタキサン関連毒性は、癌治療の機能的評価(FACT)-タキサン質問票の4つのサブグループによって評価されました。反復測定分析を使用すると、4つのサブグループ(末梢神経障害、手足の痛み、聴覚)のうち3つがアブラキサンとカルボプラチンを支持しました(p≤0.002)。他のサブグループ(浮腫)では、治療群間に差はありませんでした。
市販後調査
脳神経麻痺、声帯麻痺、および-まれに-重度の過敏反応の症例が、アブラキサンの市販後のモニタリング中に報告されています。
アブラキサンによる治療中、嚢胞性黄斑浮腫による視力低下の報告はまれですが、嚢胞性黄斑浮腫の診断時にアブラキサンを中止する必要があります。
アブラキサンの継続的モニタリングの一環として以前にカペシタビンで治療された患者で手足症候群の症例が報告されていますが、これらのイベントは臨床診療で自発的に報告されているため、頻度の正確な評価を行うことができず、したがって、薬物の使用が確認されました。
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。
04.9過剰摂取
パクリタキセルの過剰摂取に対する既知の解毒剤はありません。過剰摂取の場合、患者は注意深く監視されるべきです。治療は、主に予想される毒性、特に骨髄抑制、粘膜炎、末梢神経障害を対象とすべきです。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ:抗腫瘍薬、植物およびその他の天然物からのアルカロイド、タキサン、ATCコード:L01CD01
作用機序
パクリタキセルは、チューブリン二量体からの微小管の凝集を促進し、解重合を防ぐことで微小管を安定化させる抗微小管剤であり、この安定化は、重要な間期および細胞の有糸分裂機能に不可欠な微小管構造の通常の動的再編成を阻害します。さらに、パクリタキセルは異常な塊または「束」の形成を誘発します。細胞周期中の微小管および有糸分裂中の複数の微小管アストロスフェアの。
アブラキサンには、サイズが約130 nmのヒト血清アルブミン結合パクリタキセルナノ粒子が含まれており、パクリタキセルはアモルファスの非結晶状態で存在します。静脈内投与により、ナノ粒子はアルブミン結合パクリタキセル複合体に急速に解離します。可溶性、約10 nmサイズで。血漿成分のカベオラ内皮トランスサイトーシスを媒介するアルブミンの特性が知られており、研究 試験管内で アブラキサン中のアルブミンの存在は、内皮細胞を介したパクリタキセルの輸送を促進することを実証しました。増強されたカベオラ経内皮輸送は、アルブミン受容体gp-60によって媒介され、パクリタキセルの蓄積の増加は、分泌されたシステインリッチ酸性タンパク質のために腫瘍領域で起こると仮定されている(システインに富む酸性の分泌タンパク質、SPARC)、アルブミン結合タンパク質。
臨床効果と安全性
乳癌
2つの非盲検シングルアーム試験の106人の患者と、ランダム化第III相比較試験で治療された454人の患者のデータが、転移性乳がんに対するアブラキサンの使用を裏付けるために利用できます。これらのデータを以下に示します。
オープンシングルアーム研究
ある研究では、転移性乳がんの患者43人に、アブラキサンを175 mg / m2の用量で30分間の注入として投与しました。一方、転移性乳がん患者63名に30分間の注入として300mg / m2を使用し、ステロイド前処理やG-CSFによる定期的なサポートなしで投与しました。サイクルは間隔を置いて行いました。合計の奏効率患者はそれぞれ39.5%(95%CI:24.9%-54.2%)および47.6%(95%CI:35.3%)でした。%-60.0%)疾患の進行までの平均時間は5.3か月(175 mg / m2; 95)でした。 %CI:4.6-6.2か月)および6.1か月(300 mg / m2; 95%CI:4.2-9.8か月)。
ランダム化比較試験
多施設共同研究は、転移性乳がんの患者を対象に、パクリタキセルを唯一の薬剤として3週間ごとに、または175 mg / m2の用量の溶媒を配合したパクリタキセルの形で、予防のための前治療を伴う3時間の注入として実施されました。過敏症(N = 225)、または前処理なしで30分間持続する注入による260 mg / m2の用量のアブラキサン形態(N = 229)。
患者の64%は研究への入院時に全身状態(ECOG 1または2)を悪化させました; 79%は内臓転移を有し、76%は3つ以上の部位に転移を有しました。患者の14%は以前に化学療法を受けていませんでした; 27%補助化学療法のみを受け、40%が転移性疾患のみの化学療法を受け、19%が両方の疾患状況で化学療法を受けた。59%が二次以上の治療として実験的薬物療法で治療された患者の77%が以前に受けたアントラサイクリンにさらされた。
1aを超える治療を受けている患者の全奏効率、疾患進行までの時間、無病生存率、および全生存率の結果を以下に示します。
*臨床試験報告に基づくデータ:CA012-0最終付録2005年3月23日
カイ二乗検定
bテストログランク
ランダム化比較臨床試験では、229人のアブラキサン治療を受けた患者の安全性が評価されました。パクリタキセルの神経毒性は、治療期間中いつでもグレード3の末梢神経障害を経験した患者の1つのグレードの改善によって評価されました。 6回を超える治療サイクル後のアブラキサンの累積毒性によるベースラインでの消散時の末梢神経障害の自然経過は評価されておらず、不明のままです。
膵臓腺癌
膵臓の転移性腺癌患者の第一選択治療として、アブラキサン/ゲムシタビンとゲムシタビン単独を比較するために、861人の患者を対象とした多施設、多国籍、ランダム化、非盲検試験が実施されました。アブラキサンを患者(N = 431)に、125 mg / m2の用量で30〜40分かけて静脈内注入として投与し、続いて1,000 mg / m2の用量で30〜40分にわたってゲムシタビンを静脈内注入として投与しました。 m2、各28日サイクルの1、8、および15日目に投与。コンパレーター治療群では、ゲムシタビン単剤療法が推奨用量とレジメンで患者(N = 430)に投与されました。治療は、疾患が進行するか、許容できない毒性が発現するまで投与されました。ゲムシタビンと組み合わせたアブラキサンによる治療にランダム化された431人の膵臓腺癌患者のうち、大多数(93%)が白人、4%が黒人、2%がアジア人でした。 16%のカルノフスキースケール(KPS)スコアは100でした。 42%のKPSは90でした。 35%のKPSは80でした。 7%のKPSは70であり、心血管リスクが高く、末梢動脈疾患および/または結合組織病および/または間質性肺疾患の病歴は研究から除外されました。
患者は、アブラキサン/ゲムシタビン群で中央値3.9か月、ゲムシタビン群で2.8か月の治療を受けました。アブラキサン/ゲムシタビン群の患者の32%は、ゲムシタビン群の患者の15%と比較して、6か月以上治療されました。治療を受けた集団では、ゲムシタビンの相対用量強度の中央値は、アブラキサン/ゲムシタビン群で75%、ゲムシタビン群で85%でした。アブラキサンの相対用量強度の中央値は81%でした。アブラキサン/ゲムシタビン群、累積用量の中央値が高いゲムシタビン群(9,000 mg / m2)よりもゲムシタビン(11,400 mg / m2)を投与しました。
主要な有効性エンドポイントは全生存期間(OS)でした。主要な副次的評価項目は、無増悪生存期間(PFS)と全体的な奏効率(ORR)であり、どちらもRECISTガイドライン(バージョン1.0)を使用した独立した中央の盲検放射線レビューによって評価されました。
表11:膵臓腺癌患者(ITT集団)を対象としたランダム化試験の有効性の結果
CI =信頼区間、HRA + G / G =アブラキサン+ゲムシタビン/ゲムシタビンのハザード比、pA + G / pG =アブラキサン+ゲムシタビン/ゲムシタビン反応率の比
層化コックス比例ハザードモデル
地理的地域(北米対その他)、KPS(70-80対90-100)、および肝転移の存在(はい対いいえ)によって層化された層化ログランクbtest。
ゲムシタビン単独と比較して、アブラキサン/ゲムシタビンで治療された患者のOSには統計的に有意な改善があり、OS中央値が1.8か月増加し、死亡リスクが全体で28%減少し、1年生存率が59%改善しました。 2年生存率が125%向上。
OSに対する治療効果は、ほとんどの事前に指定されたサブグループ(性別、KPS、地理的領域、原発性膵臓癌部位、診断段階、肝転移の存在、腹膜癌腫症の存在、以前のホイップル手技を含む)でアブラキサン/ゲムシタビン群に有利でした。ベースラインでの胆管ステントの存在、肺転移の存在、および転移部位の数)。生存率は1.08(95%CI 0.653、1.797)でした。正常なベースライン内のCA19-9レベルの患者の場合、生存のHRは1.07(95%CI 0.692; 1.661)でした。
ゲムシタビン単独と比較して、アブラキサン/ゲムシタビンで治療された患者のPFSには統計的に有意な改善があり、PFSの中央値は1.8か月増加しました。
非小細胞肺がん
非盲検、ランダム化、多施設共同研究が、ステージIIIb / IVの非小細胞肺癌の化学療法未経験の1052人の患者で実施されました。この研究では、進行した非小細胞肺癌患者の第一選択治療として、カルボプラチンと組み合わせたアブラキサンとカルボプラチンと組み合わせた溶媒製剤化されたパクリタキセルを比較しました。患者の99%以上が、Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)のパフォーマンスステータスが0または1でした。既存のグレード2以上の神経障害、または主要な臓器系のいずれかに影響を与える深刻な危険因子を持つ患者は除外されました。アブラキサンは、ステロイド前投薬および予防なしで、各21日サイクルの1、8、および15日目に、100 mg / m2の用量で30分かけて静脈内注入として患者(N = 521)に投与されました。顆粒球コロニーを伴う。アブラキサン投与終了直後に、カルボプラチンを各21日周期の1日目にAUC = 6 mg min / mlの用量で静脈内投与しました。溶媒を配合したパクリタキセルを患者に投与しました(N = 531)。標準的な前投薬を伴う3時間にわたる静脈内注入による200mg / m2の用量で、直後にカルボプラチンを、AUC6mg・分/ mlの用量で静脈内投与した。各薬剤は、各21日サイクルの1日目に投与されました。両群において、治療は、疾患の進行または許容できない毒性の発現まで投与されました。患者は、両方の研究群で中央値6回の治療サイクルを受けました。
主要な有効性エンドポイントは、RECIST基準(バージョン1.0)に従った独立した中央の盲検放射線レビューに基づいて、確認された完全奏効または客観的部分奏効を達成した患者の割合として定義される全体的な奏効率でした。アブラキサン/カルボプラチン群は、対照群の患者よりも有意に高い全体的奏効率を報告しました:33%対25%、p = 0.005(表12)。対照群と比較して、アブラキサン/カルボプラチン群では全体的奏効率に有意差がありました。扁平上皮非小細胞肺がん患者の腕(N = 450、41%対24%、p
表12:非小細胞肺がん患者を対象としたランダム化試験の全体的な奏効率(ITT集団)
CI =信頼区間; HRA / T =ハザード比アブラキサン+カルボプラチン/溶媒+カルボプラチンで処方されたパクリタキセル; pA / pT =応答率の比率アブラキサン+カルボプラチン/溶媒+カルボプラチンで処方されたパクリタキセル。
aP値は、カイ2乗検定に基づいています。
2つの治療群間で無増悪生存期間(盲検放射線評価)と全生存期間に統計的に有意な差はありませんでした。非劣性分析は、PFSとOSに対して実行され、事前に指定された非劣性マージンは15%でした。非劣性基準は、PFSとOSの両方で満たされ、関連するハザード比の上限95%信頼区間は以下でした。 1.176(表13)。
表13:非小細胞肺がん患者(ITT集団)を対象としたランダム化試験における無増悪生存期間と全生存期間の非劣性分析
CI =信頼区間; HRA / T =ハザード比アブラキサン+カルボプラチン/溶媒+カルボプラチンで処方されたパクリタキセル; pA / pT =応答率の比率アブラキサン+カルボプラチン/溶媒+カルボプラチンで処方されたパクリタキセル。
a PFSエンドポイントに関連するEMAの方法論的考察によれば、観察の欠落または新しいその後の治療の開始は打ち切りに使用されませんでした。
小児人口
欧州医薬品庁は、転移性乳がん、膵臓腺がん、および非小細胞肺がんの小児集団のすべてのサブセットでアブラキサンを用いた研究結果を提出する義務を放棄しました(小児の使用についてはセクション4.2を参照)。
05.2「薬物動態特性
臨床研究により、80〜375 mg / m2の用量レベルで30〜180分間続くアブラキサン注入後に総パクリタキセルの薬物動態を確立することが可能になりました。パクリタキセル曝露(AUC)は、80から300 mg / m2の投与量で、2,653から16,736 ng.hr/mlに直線的に増加します。
進行性固形腫瘍患者を対象とした研究では、260 mg / m2のアブラキサンを30分間静脈内投与した後のパクリタキセルの薬物動態特性を、175 mg / m2のパクリタキセルを溶媒に3時間注射した後に観察された特性と比較しました。非コンパートメント薬物動態分析に基づくと、アブラキサンによるパクリタキセルの血漿クリアランスは、溶媒製剤化されたパクリタキセル注射で得られたものよりも高く(43%)、分布容積も高かった(53%)。
終末半減期に差はありませんでした。
260 mg / m2の用量で静脈内投与されたアブラキサンで治療された12人の患者を対象とした反復投与試験では、AUCの個体内変動は19%でした(範囲= 3.21%-27.70%)。複数の治療コースを持つパクリタキセル。
分布
固形腫瘍の患者にアブラキサンを投与した後、パクリタキセルは血球と血漿に均一に分布し、血漿タンパク結合が高くなります(94%)。
アブラキサン投与後のパクリタキセルのタンパク質結合は、限外濾過による比較研究で患者で評価されました。遊離パクリタキセル画分は、溶媒ベースのパクリタキセル(2.3%)よりもアブラキサン(6.2%)の方が有意に高かった。これにより、溶媒に溶解したパクリタキセルと比較して、アブラキサンによる非結合パクリタキセルへの曝露が大幅に増加しましたが、総曝露量は同等です。これは、溶媒に溶解したパクリタキセルの場合のように、パクリタキセルがCremophorELミセルにトラップされないという事実が原因である可能性があります。公表されたデータによると、研究の結果 試験管内で ヒト血清結合タンパク質(0.1〜50 mcg / mlの濃度のパクリタキセルを使用)では、シメチジン、ラニチジン、デキサメタゾン、またはジフェンヒドラミンの存在がパクリタキセルのタンパク質結合に影響を与えないことを示しています。
集団薬物動態分析に基づくと、分布容積の合計は約1,741 Lです。分布容積の関連する大きさは、パクリタキセルおよび/またはその組織へのリンクの広範な血管外分布を示しています。
生体内変化と排泄
公表されたデータによると、研究の結果 試験管内で ミクロソームおよびヒト肝臓の組織切片では、パクリタキセルが主に6α-ヒドロキシパクリタキセルと2つのマイナーな代謝物に代謝されることが示されています3 "-NS-ヒドロキシパクリタキセルおよび6α-3 "-NS-ジヒドロキシアクリタキセル。これらのヒドロキシル化代謝物の形成は、CYP2C8、CYP3A4、およびそれぞれCYP2C8とCYP3A4アイソザイムの両方によって触媒されます。
転移性乳がんの患者では、260 mg / m2のアブラキサンを30分間注入した後、未変化の活性物質の累積尿中排泄の平均値は、総投与量の4%に相当し、1%未満でした。代謝物の6α-ヒドロキシパクリタキセルおよび3 "-NS-ヒドロキシパクリタキセルは、腎以外の排泄率が高いことを示しています。パクリタキセルは、主に肝代謝と胆汁中排泄によって排泄されます。
80〜300 mg / m2の臨床用量範囲では、パクリタキセルの平均血漿クリアランスは13〜30 l / h / m2の範囲であり、平均終末半減期は13〜27時間の範囲です。
肝不全
アブラキサンの集団薬物動態に対する肝機能障害の影響を、進行した固形腫瘍の患者で研究した。分析には、正常な肝機能(n = 130)および既存の軽度(n = 8)、中等度(n = 7)、または重度(n = 5)の肝不全(の基準による)の患者が含まれていました。臓器機能障害ワーキンググループ 結果は、軽度の肝不全(総ビリルビン> 1から≤1.5xULN)がパクリタキセルの薬物動態に臨床的に関連する影響を及ぼさないことを示しています。中等度(総ビリルビン> 1.5〜≤3 x ULN)または重度(総ビリルビン> 3〜≤5 x ULN)の肝機能障害のある患者では、パクリタキセルの最大排泄率が22%〜26%減少し、約20%増加します。肝機能が正常な患者と比較した平均パクリタキセルAUCでは、肝機能障害は平均パクリタキセルCmaxに影響を与えません。さらに、パクリタキセルの除去は、総ビリルビンとの逆相関および血清アルブミンとの直接相関を示しています。
薬物動態/薬力学的モデルは、アブラキサンへの曝露を調整した後、肝機能(ベースラインのアルブミンまたは総ビリルビンレベルで示される)と好中球減少症との間に相関関係がないことを示しています。
総ビリルビンが5x ULNを超える患者、または膵臓の転移性腺癌の患者の薬物動態データはありません(セクション4.2を参照)。
腎不全
集団薬物動態分析には、腎機能が正常(n = 65)で、既存の軽度(n = 61)、中等度(n = 23)、または重度(n = 1)の腎機能障害のある患者が含まれていました(2010年のガイドライン草案による) FDA)。軽度から中等度の腎不全(クレアチニンクリアランス≥30〜
高齢者患者
アブラキサンの集団薬物動態分析には、24〜85歳の患者が含まれ、年齢がパクリタキセルの最大排泄率および全身曝露(AUCおよびCmax)に有意な影響を与えないことを示しています。
進行性固形腫瘍の125人の患者からのデータを使用した薬物動態/薬力学的モデリングは、65歳以上の患者が最初の治療過程で好中球減少症を発症しやすい可能性があることを示していますが、年齢はパクリタキセルへの血漿曝露に影響しません。
その他の固有の要因
アブラキサンの母集団薬物動態分析は、性別、人種(アジア人対白人)および固形腫瘍のタイプがパクリタキセルの全身曝露(AUCおよびCmax)に臨床的に重要な影響を及ぼさないことを示しています。パクリタキセルの体重が50kgの患者では。重量パクリタキセルAUC体重75kgの患者よりも約25%低かった。この発見の臨床的関連性は不明です。
05.3前臨床安全性データ
パクリタキセルの発がん性に関する研究は行われていません。しかし、公表されたデータに基づくと、臨床用量のパクリタキセルは、その薬力学的作用機序により、発がん性および遺伝子毒性の可能性があるようです。パクリタキセルは、染色体異常誘発性と 試験管内で(ヒトリンパ球の染色体異常) インビボ (マウスの小核試験)。パクリタキセルは遺伝子毒性がありました インビボ (マウスの小核試験)が、エームス試験またはチャイニーズハムスター卵巣ヒポキサンチン-グアニン-ホスホリボシル-トランスフェラーゼ遺伝子突然変異アッセイ(CHO / HGPRT)では変異原性は認められなかった。
ヒトで使用される治療用量未満の用量のパクリタキセルは、ラットの出産性障害と胎児毒性に関連していた。アブラキサンを用いた動物実験では、臨床的に適切な暴露レベルで男性の生殖器官に影響を与える不可逆的な毒性作用が明らかになった。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
ヒトアルブミン溶液(ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、N-アセチルDLトリプトファネートを含む)。
06.2非互換性
この医薬品は、セクション6.6に記載されているものを除き、他の医薬品と混合してはなりません。
06.3有効期間
閉じたバイアル
3年
元のバイアルで再構成された懸濁液の安定性
最初の再構成後、懸濁液はすぐに注入バッグに移す必要があります。ただし、この薬剤は、元のパッケージで2°C〜8°Cで8時間使用しても化学的および物理的に安定しており、強い光から保護されていました。クリーンルームでは、代替の光保護を提供できます。
輸液バッグ内の再構成された懸濁液の安定性
再構成後、輸液バッグに入れられた懸濁液はすぐに使用する必要があります。しかしながら、薬物は、25℃を超えない温度で8時間、化学的および物理的に安定していた。
06.4保管に関する特別な注意事項
閉じたバイアル
光から保護するためにバイアルを外箱に入れておいてください。冷凍や冷蔵は医薬品の安定性に悪影響を与えません。この医薬品は特別な保管温度を必要としません。
再構成されたサスペンション
再構成後の保管条件については、セクション6.3を参照してください。
06.5即時包装の性質および包装の内容
ストッパー(ブチルゴム)と、ナノ粒子に配合されたアルブミンに結合した100 mgのパクリタキセルを含むシール(アルミニウム)を備えた50 mlバイアル(タイプ1ガラス)。
ストッパー(ブチルゴム)と、ナノ粒子に配合されたアルブミンに結合した250 mgのパクリタキセルを含むシール(アルミニウム)を備えた100 mlバイアル(タイプ1ガラス)。
1バイアルのパックサイズ。
06.6使用および取り扱いに関する指示
準備と投与に関する注意事項
パクリタキセルは細胞毒性のある抗がん剤です。他の潜在的に有毒な化合物と同様に、アブラキサンを取り扱う際には特定の予防措置を講じる必要があります。手袋、ゴーグル、保護服の使用をお勧めします。懸濁液が皮膚に接触した場合は、すぐに石鹸と水で皮膚を完全に洗ってください。粘膜に接触した場合は、十分な水ですすいでください。アブラキサンは、細胞毒性薬の取り扱いについて十分な訓練を受けた担当者のみが準備および投与する必要があります。アブラキサンは妊婦が取り扱うべきではありません。
血管外漏出の可能性を考えると、薬物投与中の浸潤について注入部位を注意深く監視することをお勧めします。示されているように、アブラキサンの注入を30分に制限すると、注入関連反応の可能性が低くなります。
医薬品の再構成と投与
アブラキサンは無菌の凍結乾燥粉末として供給され、使用前に再構成する必要があります。再構成後、懸濁液の各mlには、ナノ粒子で処方された5mgのアルブミン結合パクリタキセルが含まれます。
100 mgバイアル:滅菌シリンジを使用して、20mlの塩化ナトリウム9mg / ml(0.9%)溶液をゆっくりと注入し、アブラキサンのバイアルに少なくとも1分間注入します。
250 mgバイアル:滅菌シリンジを使用して、50mlの塩化ナトリウム9mg / ml(0.9%)溶液をゆっくりと注入し、アブラキサンのバイアルに少なくとも1分間注入します。
溶液はバイアルの内壁に向ける必要があります。溶液を粉末に直接注入しないでください。泡が形成されます。
溶液の添加が終了したら、粉末が完全に浸透するまで少なくとも5分間放置します。次に、すべての粉末が完全に再懸濁するまで、バイアルをゆっくりとゆっくりと回転および/または反転させます。少なくとも2分間は避けてください。泡の形成泡または塊が形成された場合は、泡が消えるまで溶液を少なくとも15分間放置します。
再構成された懸濁液は、目に見える沈殿物のない乳白色で均質な外観を有するはずです。再構成された懸濁液で堆積物が発生する可能性があります。沈殿物や沈着物が見られる場合は、使用前にバイアルを静かに逆さにして完全に再懸濁します。
沈殿物の存在についてバイアル内の懸濁液を調べます。バイアルに沈殿物が観察された場合は、再構成した懸濁液を投与しないでください。
患者が必要とする5mg / ml懸濁液の正確な総量を計算し、適切な量の再構成されたアブラキサンを空の滅菌PVCまたは他の材料の静脈内注入バッグに注入する必要があります。
シリコーン潤滑油を含む医療機器(注射器とIVバッグ)を使用してアブラキサンを再構成および投与すると、タンパク性フィラメントが形成される可能性があります。15ミクロンフィルターを備えた注入セットを使用してアブラキサンを投与し、これらのフィラメントの投与を回避してください。 15ミクロンのフィルターを使用するとフィラメントが除去され、再構成された製品の物理的または化学的特性は変化しません。
孔径が15ミクロン未満のフィルターを使用すると、フィルターが目詰まりする可能性があります。
(2-エチルヘキシル)フタレート(DEHP)を含まない特別な容器または投与セットの使用は、アブラキサン注入液の調製および投与には必要ありません。
投与後、全用量の投与を確実にするために、注射用の塩化ナトリウム9 mg / ml(0.9%)溶液で注入ラインをフラッシュすることをお勧めします。
未使用の薬やこの薬に由来する廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
07.0マーケティング承認保持者
セルジーンヨーロッパリミテッド
1ロングウォークロード
ストックリーパーク
アクスブリッジ
UB11 1DB
イギリス
08.0マーケティング承認番号
EU / 1/07/428/001
EU / 1/07/428/002
039399011
039399023
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日:2008年1月11日
最新の更新日:2013年1月11日
10.0本文の改訂日
D.CCE 2015年7月