MIMPARA-添付文書 - チラシ

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Mimpara-添付文書

適応症禁忌使用上の注意相互作用警告投与量と使用方法過剰摂取望ましくない影響貯蔵寿命と保管その他の情報

有効成分：シナカルセト

Mimpara 30mgフィルムコーティング錠
Mimpara 60mgフィルムコーティング錠
Mimpara 90mgフィルムコーティング錠

適応症なぜミンパラが使われるのですか？それはなんのためですか？

ミンパラは、体の副甲状腺ホルモン（PTH）、カルシウム、リンのレベルを制御する働きをします。副甲状腺と呼ばれる臓器の問題によって引き起こされる病気の治療に使用されます。副甲状腺は、甲状腺の近くの首にある4つの小さな腺です。副甲状腺ホルモン（PTH）を生成する腺。

Mimparaが使用されます：

老廃物の血液を浄化するために透析を必要とする重度の腎臓病の患者の続発性副甲状腺機能亢進症を治療するため。
副甲状腺がん患者の血中カルシウム高レベル（高カルシウム血症）を減らすため。
腺の除去が不可能な場合に、原発性副甲状腺機能亢進症の患者の血中カルシウム高レベル（高カルシウム血症）を減らすため。

「原発性および続発性副甲状腺機能亢進症」では、副甲状腺によって過剰な量のPTHが産生されます。「一次」は「副甲状腺機能亢進症が他の状態によって引き起こされないことを意味し、「二次」は「副甲状腺機能亢進症が腎臓病などの別の状態によって引き起こされることを意味します。一次および二次副甲状腺機能亢進症は両方とも骨からのカルシウム損失を引き起こす可能性があります。骨の痛みや骨折、血管や心臓の血管の問題、腎臓病、精神障害、昏睡を引き起こす可能性があります。

Mimparaを使用すべきでない場合の禁忌

Mimparaを使用しないでください：

シナカルセトまたはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがある場合（セクション6に記載）。

使用上の注意Mimparaを服用する前に知っておくべきこと

Mimparaを使用する前に、医師、薬剤師、または看護師に相談してください。

ミンパラを服用する前に、あなたが持っているか、または持ったことがあるかどうかを医師に伝えてください：

はめあい（はめあいまたははめあいと呼ばれることもあります）。以前に発作を起こしたことがある場合、発作を起こすリスクは高くなります。
肝臓の問題;
心臓の妥協。

ミンパラで治療された患者では、低カルシウムレベル（低カルシウム血症）に関連する生命を脅かす出来事と致命的な結果が報告されています。

低カルシウムレベルは、心臓のリズムに影響を与える可能性があります。異常に速いまたは激しい心拍を経験した場合、心臓のリズムに問題がある場合、またはMimparaの服用中に心臓のリズムの問題を引き起こすことが知られている薬を服用している場合は、医師に相談してください。

詳細については、セクション4を参照してください。

ミンパラによる治療中は、医師に次のように伝えてください。

Mimparaの動作に影響を与える可能性があるため、喫煙を開始または停止した場合。

子供と青年

18歳未満の子供はミンパラを服用しないでください。

相互作用どの薬や食品がミンパラの効果を変える可能性があるか

他の薬を使用している、最近使用した、または使用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。

次の薬を服用している場合は、医師に相談してください。

それ自体がミンパラの作用に影響を与える可能性のある薬：

皮膚感染症または真菌感染症の治療に使用される薬（ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール）;
細菌感染症の治療に使用される薬（テリスロマイシン、リファンピシン、シプロフロキサシン）;
HIVおよびAIDS感染症の治療に使用される薬（リトナビル）;
うつ病の治療に使用される薬（フルボキサミン）。

ミンパラは次の薬の作用に影響を与える可能性があります：

うつ病の治療に使用される薬（アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、クロミプラミン）;
咳を和らげるために使用される薬（デキストロメトルファン）;
心拍数の変化を治療するために使用される薬（フレカイニドとプロパフェノン）;
高血圧の治療に使用される薬（メトプロロール）。

食べ物や飲み物で学ぶ

ミンパラは食事と一緒に、または食事の直後に服用する必要があります。

警告次のことを知っておくことが重要です。

妊娠、母乳育児、出産

妊娠中、妊娠を計画している場合、または授乳中の場合は、この薬を服用する前に医師または薬剤師にアドバイスを求めてください。

Mimparaは妊婦でテストされていません。妊娠中の場合、ミンパラは胎児に害を及ぼす可能性があるため、医師が治療法を変更することを決定する場合があります。

ミンパラが母乳に排泄されるかどうかは不明です。医師は、母乳育児またはミンパラによる治療を中止すべきかどうかについて話し合います。

機械の運転と使用

機械の運転や使用の能力に関する研究は行われていません。ミンパラを服用している患者でめまいやけいれんが報告されています。これらの症状を経験すると、運転能力に影響が出る可能性があります。

ミンパラには乳糖が含まれています

医師から「一部の糖分に不耐性がある」と言われた場合は、この薬を服用する前に医師に連絡してください。

投与量、投与方法および投与時間Mimparaの使用方法：Posology

常に医師または薬剤師の指示どおりに服用してください。よくわからない場合は、医師または薬剤師にご相談ください。あなたの医者はあなたにどれだけのミンパラを取るべきかを教えてくれます。

ミンパラは、食事と一緒に、または食事の直後に経口摂取する必要があります。錠剤は丸ごと、分割せずに服用する必要があります。

医師は治療中に定期的に血液検査を行い、治療に対する反応を評価し、必要に応じて投与量を調整します。

二次性副甲状腺機能亢進症の治療を受けている場合

ミンパラの開始用量は1日1回30mg（1錠）です。

副甲状腺がんまたは原発性副甲状腺機能亢進症の治療を受けている場合

ミンパラの開始用量は1日2回30mg（1錠）です。

ミンパラを取るのを忘れたら

忘れた分を補うために2回分を服用しないでください。

ミンパラの服用を逃した場合は、次の通常の服用をする必要があります。

この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師、薬剤師、または看護師に尋ねてください。

過剰摂取ミンパラを飲みすぎた場合の対処方法

必要以上にミンパラを使用する場合は、すぐに医師に連絡してください。過剰摂取の可能性のある兆候には、口の周りのしびれやうずき、筋肉痛やけいれん、発作などがあります。

副作用ミンパラの副作用は何ですか

すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。

口の周りのしびれやうずき、筋肉痛、けいれん、発作を感じ始めた場合は、すぐに医師に相談してください。これらの症状は、カルシウムレベルが低すぎることを示している可能性があります（低カルシウム血症）。

非常に一般的：10人に1人以上に影響を与える可能性があります

吐き気と嘔吐、これらの副作用は通常非常に軽度で短期間のものです。

共通：10人に1人まで影響を受ける可能性があります

めまい
しびれやうずき感（知覚異常）
喪失（食欲不振）または食欲不振
筋肉痛（筋肉痛）
脱力感（無力症）
皮膚反応（発疹）
テストステロンレベルの低下
血中の高レベルのカリウム（高カリウム血症）
アレルギー反応（過敏症）
頭痛
発作（けいれんまたは発作）
低血圧（低血圧）
上気道感染症
呼吸困難（呼吸困難）
咳
消化不良（消化不良）
下痢
腹痛、上腹部の痛み
便秘
筋肉のけいれん
腰痛
血中のカルシウムレベルが低い（低カルシウム血症）

不明：入手可能なデータから頻度を推定することはできません

蕁麻疹
顔、唇、口、舌、喉の腫れで、嚥下や呼吸が困難になることがあります（血管浮腫）。
低カルシウムレベル（QT延長および低カルシウム血症に続発する心室性不整脈）に関連している可能性のある異常に速いまたはギャロッピング心拍数。

ミンパラの投与後、心臓障害のある非常に少数の患者が、状態の悪化および/または低血圧（低血圧）を示しました。

子供と青年

小児および青年におけるミンパラの使用は確立されていません。臨床研究に参加していた非常に低い血中カルシウムレベル（低カルシウム血症）のティーンエイジャーで致命的なイベントが報告されました。

副作用の報告

副作用が出た場合は、医師、薬剤師、看護師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。また、付録Vに記載されている国の報告システムから直接副作用を報告することもできます。この薬の安全性に関する詳細情報を提供します。

有効期限と保持

この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。

EXP後のカートンとブリスターに記載されている有効期限後は、この薬を使用しないでください。

有効期限はその月の最終日を指します。

カートンとボトルに記載されている有効期限が切れた後は、この薬を使用しないでください。有効期限はその月の最終日を指します。

この医薬品は、特別な保管条件を必要としません。

廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。

締め切り ">その他の情報

ミンパラに含まれるもの

有効成分はシナカルセトです。各フィルムコーティング錠には、30 mg、60 mg、または90 mgのシナカルセト（塩酸塩として）が含まれています。
他の成分は次のとおりです。
- アルファ化トウモロコシ澱粉
- 微結晶性セルロース
- ポビドン
- クロスポビドン
- ステアリン酸マグネシウム
- 無水コロイドシリカ
タブレットコーティングには以下が含まれます：
- カルナウバロウ
- オパドリーグリーン（ラクトース一水和物、ヒプロメロース、二酸化チタン（E171）、三酢酸グリセロール、インジゴカルミン（E132）、黄色酸化鉄（E172））
- クリアオパドリー（ヒプロメロース、マクロゴールを含む）

ミンパラの外観とパックの内容

ミンパラは薄緑色のフィルムコーティング錠です。タブレットは楕円形で、片面に「30」、「60」、「90」、もう片面に「AMG」のデボス加工が施されています。

Mimparaは、30 mg、60 mg、または90mgのフィルムコーティング錠を含むブリスターで入手できます。

各ボックスには、ブリスターに詰められた14、28、または84錠を入れることができます。

Mimparaは、カートンに30 mg、60 mg、または90mgのフィルムコーティング錠が入ったボトルで入手できます。各ボトルには30錠が含まれています。

すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。

ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。

Mimparaの詳細については、「特性の概要」タブを参照してください。 01.0医薬品の名称-02.0定性的および定量的組成-03.0医薬品の形態-04.0臨床的特徴-04.1治療上の適応症-04.2投与の形態と方法-04.3禁忌-04.4他の医薬品との相互作用およびその他の形態の相互作用-04.6妊娠および授乳-04.7機械の運転および使用能力への影響-04.8望ましくない影響-04.9過剰摂取-05.0薬理学的特性-05.1「薬力学的特性-05.2薬物動態学的特性」-05.3前臨床安全性データ-06.0医薬品特記事項-06.1添加剤-06.2非互換性 "-06.3保管寿命" -06.4保管に関する特別な注意事項-06.5一次包装の性質と包装の内容-06.6使用と取り扱いの指示-07.0認可の保有者すべて "市場への配置- 08.0マーケティング承認番号-09.0最初の承認または承認の更新日-10。0テキストの改訂日-11.0無線薬、内部放射線量測定に関する完全なデータ-12.0臨時の放射線管理に関する指示

01.0医薬品の名前-

ミンパラ

02.0定性的および定量的組成-

各錠剤には、30mgのシナカルセト（塩酸塩として）が含まれています。

各錠剤には、60mgのシナカルセト（塩酸塩として）が含まれています。

各錠剤には、90mgのシナカルセト（塩酸塩として）が含まれています。

既知の効果を持つ賦形剤:

各30mgの錠剤には2.74mgの乳糖が含まれています。

各60mgの錠剤には5.47mgの乳糖が含まれています。

各90mgの錠剤には、8.21mgの乳糖が含まれています。

添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。

03.0剤形-

フィルムコーティング錠（錠剤）。

片面に「AMG」、もう片面に「30」が付いた薄緑色の楕円形のフィルムコーティング錠。

片面に「AMG」、もう片面に「60」が付いた薄緑色の楕円形のフィルムコーティング錠。

片面に「AMG」、もう片面に「90」が付いた薄緑色の楕円形のフィルムコーティング錠。

04.0臨床情報-

04.1治療適応症-

維持透析療法中の末期腎疾患（ESRD）患者における続発性副甲状腺機能亢進症（HPT）の治療。

ミンパラは、必要に応じてリン吸着剤および/またはビタミンDを含む治療計画の一部として使用できます（セクション5.1を参照）。

以下の患者における高カルシウム血症の減少：

•副甲状腺がん。

•原発性副甲状腺機能亢進症。副甲状腺摘出術は血清カルシウム値に基づいて示されますが（関連する治療ガイドラインに従って）、手術は臨床的に適切ではないか、禁忌です。

04.2投与の形態と方法-

二次性副甲状腺機能亢進症

大人と高齢者（> 65歳）

成人に推奨される開始用量は、1日1回30mgです。透析患者の無傷の副甲状腺アッセイ（iPTH）で副甲状腺ホルモン（PTH）濃度を150〜300 pg / ml（15.9〜31.8 pmol / l）にするには、Mimparaの用量を2〜4週間ごとに徐々に増やす必要があります。、最大1日量180mgまで。 PTHレベルの測定は、ミンパラ投与の少なくとも12時間後に行う必要があります。現在の治療ガイドラインを参照する必要があります。

Mimparaによる治療の開始後、または用量変更後、PTHは1〜4週間以内に決定する必要があります。維持療法中は、PTHを約1〜3か月ごとに監視する必要があります。無傷の副甲状腺ホルモン（iPTH）と生体無傷の副甲状腺ホルモン（biPTH）の両方のアッセイを使用して、PTHレベルを測定できます。 Mimparaによる治療は、無傷のPTHと生体無傷のPTHの比率を変更しません。

用量漸増中は、血清カルシウムレベルを頻繁に測定する必要があります。いずれの場合も、Mimparaによる治療または用量の変更を開始してから1週間以内に測定する必要があります。維持量を確定した後、血清カルシウムレベルをほぼ毎月測定する必要があります。血清カルシウムレベルが正常範囲を下回った場合は、併用療法の変更を含む適切な措置を講じる必要があります（セクション4.4を参照）。

子供と青年

Mimparaは、安全性と有効性に関するデータが不足しているため、小児および青年での使用は適応されていません（セクション4.4を参照）。

副甲状腺がんと原発性副甲状腺機能亢進症

大人と高齢者（> 65歳）

成人におけるミンパラの推奨開始用量は、1日2回30mgです。ミンパラの用量は、次の投与順序で2〜4週間ごとに徐々に増やす必要があります：1日2回30mg、1日2回60mg、1日2回90mg血清カルシウム濃度を正常上限以下に下げるために必要に応じて1日3〜4回90mg。臨床試験で使用された最大用量は1日4回90mgでした。

ミンパラによる治療開始後または用量変更後、1週間以内に血清カルシウムを測定する必要があります。維持用量を設定した後、血清カルシウムを2〜3か月ごとに測定する必要があります。ミンパラを最大用量まで滴定した後、血清カルシウムは定期的に監視する必要があります。血清カルシウムの臨床的に適切な減少を維持できない場合は、「ミンパラ療法の中止を検討する必要があります（セクション5.1を参照）。

子供と青年

Mimparaは、安全性と有効性に関するデータが不足しているため、小児および青年での使用は適応されていません（セクション4.4を参照）。

肝機能障害

開始用量を変更する必要はありません。 Mimparaは、中等度から重度の肝機能障害のある患者には注意して使用する必要があり、投与量の増加中および治療中は治療を注意深く監視する必要があります（セクション4.4および5.2を参照）。

投与方法

経口使用用。臨床研究では、シナカルセトのバイオアベイラビリティは食物と一緒に摂取した方が高いことが示されているため、食事と一緒に、または食事の直後にミンパラを摂取することをお勧めします（セクション5.2を参照）。錠剤は丸ごと服用し、分割しないでください。

04.3禁忌-

活性物質またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。

04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項-

血清カルシウム

Mimparaによる治療は、カルシウム（アルブミンを補正）が正常範囲の下限よりも低い患者では開始しないでください。

低カルシウム血症に関連する生命を脅かす事象と致命的な結果が、ミンパラで治療された成人および小児患者で報告されています。知覚異常、筋痛、けいれん、テタニー、およびけいれんは、低カルシウム血症の症状の1つです。血清カルシウムの低下もQT間隔を延長し、低カルシウム血症に続発する「心室性不整脈」を引き起こす可能性があります。シナカルセットで治療された患者でQT延長と心室性不整脈の症例が報告されています（セクション4.8を参照）。既知の先天性QT延長症候群の患者や、QT延長を引き起こすことが知られている医薬品で治療されている患者など、QT延長のリスク要因。

シナカルセトは血清カルシウムを低下させるため、患者の低カルシウム血症を注意深く監視する必要があります（セクション4.2を参照）。ミンパラの投与を開始または調整してから1週間以内に血清カルシウムを測定する必要があります。投与量が確定したら、血清カルシウムを測定する必要があります。月に1回程度。

血清カルシウムレベルが8.4mg / dl（2.1 mmol / l）を下回った場合、および/または低カルシウム血症の症状が発生した場合は、次の手順をお勧めします。

血清カルシウムレベルまたは低カルシウム血症の臨床症状推奨事項 7.5 mg / dl（1.9 mmol / l）、または低カルシウム血症の臨床症状の存在下血清カルシウムを増加させるために、カルシウム、ビタミンDを含むリン吸着剤を使用することができ、および/または透析溶液中のカルシウム濃度を臨床的判断に従って調整することができる。 7.5 mg / dL（1.9 mmol / L）または血清カルシウムを増加させようとしても低カルシウム血症の症状が続く場合ミンパラの投与量を減らすか中止します。 ≤7.5mg/ dl（1.9 mmol / l）または低カルシウム血症の症状が持続し、ビタミンDの投与量を増やすことができない場合血清カルシウムレベルが8.0mg / dl（2.0 mmol / l）に達するまで、および/または低カルシウム血症の症状が消えるまで、Mimparaの投与を控えてください。治療は、次に低用量のミンパラを使用して再開する必要があります。

ミンパラを投与された透析を受けている慢性腎機能障害（CKD）患者の約30％は、少なくとも7.5 mg / dL（1.9 mmol / L）未満の血清カルシウム値を示しました。

シナカルセトは、透析を受けていない慢性腎機能障害のある患者には適応されません。臨床試験では、シナカルセトで治療された透析を受けていない慢性腎機能障害患者では、低カルシウム血症（腎機能の血清カルシウムレベル）のリスクが高いことが示されています。

痙攣

臨床試験では、ミンパラで治療された患者の1.4％とプラセボを受けた患者の0.7％で発作が観察されました。観察された発作の発生率が異なる理由は明らかではありませんが、カルシウムの血清レベルの有意な低下は低下を引き起こします発症閾値の。

低血圧および/または心臓機能障害の悪化

シナカルセトとの因果関係を完全に排除することはできず、血清の減少によって媒介される可能性がある、心機能が低下した患者を対象とした市販後のファーマコビジランス研究で、低血圧および/または心機能障害の悪化の孤立した特異な症例が報告されています。カルシウムレベル。臨床研究からのデータは、低血圧がシナカルセットで治療された患者の7％とプラセボで治療された患者の12％で発生し、心臓障害がシナカルセットまたはプラセボで治療された患者の2％で発生したことを示しました。

全般的

副甲状腺ホルモンが正常上限の約1.5倍のiPTHレベルで慢性的に抑制されると、無力な骨疾患が発症する可能性があります。推奨される目標として、ミンパラおよび/またはビタミンDの投与量を減らすか、治療を中止する必要があります。

テストステロンレベル

末期腎機能障害のある患者では、テストステロンレベルが正常範囲を下回ることがよくあります。透析を受けているESRDの患者で実施された臨床研究では、6か月の治療後、ミンパラで治療された患者で31.3％、プラセボを受けた患者で16.3％の遊離テストステロンレベルの中央値の低下が観察されました。この研究の非盲検延長段階では、3年間にわたってミンパラで治療された患者の遊離および総テストステロン濃度のさらなる低下は示されませんでした。血清テストステロンのこれらの減少の臨床的関連性は不明です。

肝機能障害

中等度または重度の肝機能障害のある患者ではシナカルセトの血漿レベルが2〜4倍に達する可能性があるため（チャイルドピュー分類）、これらの患者ではMimparaを注意して使用し、治療を注意深く監視する必要があります（セクション4.2および5.2を参照）。）。

乳糖

ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠損症、またはブドウ糖-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝的問題のある患者は、この薬を服用しないでください。

04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用-

シナカルセトに対する他の医薬品の影響

シナカルセトはCYP3A4酵素によって部分的に代謝されます。強力なCYP3A4阻害剤であるケトコナゾール200mgを同時に投与すると、シナカルセトレベルが約2倍に増加しました。ミンパラで治療された患者は、この酵素の強力な阻害剤（例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール、テリスロマイシン、ボリコナゾールまたはリトナビル）または誘導剤（例えば、リファンピシン）による治療を開始または停止します。

データ 試験管内で シナカルセトがCYP1A2によって部分的に代謝されることを示します。喫煙はCYP1A2を誘発します。シナカルセトのクリアランスは、非喫煙者より喫煙者の方が36〜38％高いことが観察されました。シナカルセトの血漿レベルに対する強力なCYP1A2阻害剤（フルボキサミン、シプロフロキサシンなど）の効果は研究されていません。患者が喫煙を開始または停止した場合、または患者が喫煙を開始した場合、または強力な併用治療の中止には、用量調整が必要になる場合があります。 CYP1A2阻害剤。

炭酸カルシウム：炭酸カルシウムの同時投与（1500 mgの単回投与）は、シナカルセトの薬物動態を変化させませんでした。

セベラマー：セベラマー（2,400 mg t.i.d.）の併用投与は、シナカルセトの薬物動態に影響を与えませんでした。

パントプラゾール：パントプラゾール（1日1回80 mg）の併用投与は、シナカルセトの薬物動態を変化させませんでした。

他の医薬品に対するシナカルセトの効果

酵素P4502D6（CYP2D6）によって代謝される医薬品：シナカルセトはCYP2D6の強力な阻害剤です。MimparaをCYP2D6によって主に代謝される医薬品と併用して投与すると、個別に滴定され、治療指数が狭くなります（例、フレカイニド、プロパフェノン、メトプロロール、デシプ、ノルトリプチリン、クロミプラミン）併用薬の用量調整が必要な場合があります。

デシプラミン：主にCYP2D6によって代謝される三環系抗うつ薬である50mgのデシプラミンと90mgのシナカルセトqdを併用すると、CYP2D6の広範な代謝物質でデシプラミン濃度が3.6倍に増加しました（90％CI：3.0-4、4）。

デキストロメトルファン：50 mgのシナカルセトを複数回投与すると、広範なCYP2D6代謝物質で30 mgのデキストロメトルファン（主にCYP2D6によって代謝される）のAUCが11倍に増加しました。

ワルファリン：シナカルセトの複数回経口投与は、ワルファリンの薬物動態または薬力学に影響を与えませんでした（プロトロンビン時間および凝固因子VIIによって評価）。

R-ワルファリンおよびS-ワルファリンの薬物動態に対するシナカルセトの効果の欠如、および患者への複数回投与後の自己誘導の欠如は、シナカルセトがヒトにおけるCYP3A4、CYP1A2およびCYP2C9の誘導物質ではないことを示しています。

ミダゾラム：CYP3A4およびCYP3A5の基質であるミダゾラム（2 mg）とシナカルセト（90 mg）の経口投与による同時投与は、ミダゾラムの薬物動態を変化させませんでした。これらのデータは、シナカルセトが、シクロスポリンやタクロリムスなどの免疫抑制薬など、CYP3A4およびCYP3A5によって代謝されるこれらのクラスの薬物の薬物動態に影響を与えないことを示唆しています。

04.6妊娠と母乳育児-

妊娠

妊娠中の女性にシナカルセトを使用したことによる臨床データはありません。動物実験では、妊娠、出産、出生後の発育に関して直接的な有害作用は示されていません。妊娠中のラットとウサギの研究では、「胚/胎児」に毒性作用は観察されませんでした。、母体毒性に関連する用量でのラットの胎児体重の減少を除いて（セクション5.3を参照）。 Mimparaは、潜在的な利益が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、妊娠中に使用する必要があります。

えさの時間

シナカルセトが母乳に排泄されるかどうかは不明です。シナカルセトは、乳清/血漿比が高い授乳中のラットの乳汁中に排泄されます。注意深い利益/リスク評価の後、母乳育児またはミンパラによる治療を中止する決定を下す必要があります。

受胎能力

シナカルセトが出産するのに及ぼす影響に関する臨床データはありません。動物実験では出産するのに影響はありません。

04.7機械の運転および使用能力への影響-

機械を運転して使用する能力に関する研究は行われていませんが、特定の副作用が機械を運転して使用する能力に影響を与える可能性があります（セクション4.8を参照）。

04.8望ましくない影響-

a）安全性プロファイルの要約

続発性副甲状腺機能亢進症、副甲状腺癌および原発性副甲状腺機能亢進症

プラセボ対照試験および単群試験でシナカルセトを投与された患者から入手可能なデータに基づくと、最も一般的に報告された副作用は悪心および嘔吐でした。吐き気と嘔吐は、ほとんどの患者で軽度から中等度で一過性の性質でした。副作用の治療の中止は、主に吐き気と嘔吐によって引き起こされました。

b）副作用の表

因果関係の最良の証拠の評価に基づいて、プラセボ対照試験および単群試験でシナカルセト治療に少なくとも起因すると考えられる有害反応は、以下の規則に従って以下にリストされています。共通（≥1/ 100〜

対照臨床試験および市販後の経験における副作用の発生率は次のとおりです。

MedDRAによるシステム臓器分類周波数副作用免疫系の障害一般* 過敏反応代謝と栄養障害一般拒食症一般食欲不振神経系障害一般けいれん† 一般めまい一般知覚異常一般頭痛心臓の病状不明* 心臓機能障害の悪化† 不明* 「低カルシウム血症†」に続発するQT延長と心室性不整脈血管の病状一般低血圧呼吸器、胸腔および縦隔の障害一般上気道感染症一般呼吸困難一般咳胃腸障害ごく普通吐き気ごく普通彼はレッチングした一般消化不良一般下痢一般腹痛一般上腹部の痛み一般便秘皮膚および皮下組織の障害一般発疹筋骨格系および結合組織障害一般筋肉痛一般筋肉のけいれん一般腰痛一般的な障害と投与部位の状態一般無力症診断テスト一般低カルシウム血症† 一般高カリウム血症一般テストステロンレベルの低下†

†セクション4.4を参照

*段落Cを参照

c）選択された副作用の説明

過敏反応

血管性浮腫や蕁麻疹などの過敏反応は、Mimparaの市販後の使用中に確認されています。血管性浮腫や蕁麻疹などの個々のイベントの頻度は、入手可能なデータから計算することはできません。

低血圧および/または心臓機能障害の悪化

市販後の安全監視中に、心機能障害のあるシナカルセト治療を受けた患者で、低血圧および/または心機能障害の悪化の特異な症例が報告されており、そのような症例の頻度は入手可能なデータから計算できません。

低カルシウム血症に続発するQT延長と心室性不整脈

低カルシウム血症に続発するQT延長と心室性不整脈は、Mimparaの市販後使用中に確認されており、これらのイベントの頻度は入手可能なデータから計算できません（セクション4.4を参照）。

d）小児人口

Mimparaは、小児患者への使用は適応されていません。小児集団におけるMimparaの安全性と有効性は確立されていません。小児臨床試験に登録された重度の低カルシウム血症の患者で致命的なイベントが報告されました（セクション4.4を参照）。

疑わしい副作用の報告

医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できるため重要です。ヘルスケアの専門家は、国の報告システム（イタリア医薬品庁-ウェブサイト：www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili）。

04.9過剰摂取-

安全上の懸念を引き起こすことなく、1日1回300mgまでの用量が透析患者に投与されました。

ミンパラの過剰摂取は低カルシウム血症につながる可能性があります。過剰摂取の場合、患者は低カルシウム血症の兆候と症状を監視し、対症療法と支持療法を開始する必要があります。シナカルセトは主にタンパク質に結合しているため、過剰摂取の場合の血液透析は効果的な治療法ではありません。

05.0薬理学的特性-

05.1「薬力学的特性-

薬物療法グループ：カルシウム恒常性、抗副甲状腺製剤。

ATCコード：H05BX01。

作用機序

副甲状腺の主な細胞の表面にあるカルシウム感受性受容体は、副甲状腺ホルモン（PTH）分泌の主な調節因子です。シナカルセトは、細胞外カルシウムに対するカルシウム感受性受容体の感受性を高めることにより、PTHレベルを直接低下させるカルシウム模倣薬です。 PTHの低下は、血清カルシウムレベルの同時低下と関連しています。

PTHレベルの低下は、シナカルセトの濃度に関連しています。

定常状態に達した後、血清カルシウム濃度は投与間隔にわたって一定のままです。

二次性副甲状腺機能亢進症

末期腎機能障害（ESRD）と続発性の制御不能な副甲状腺機能亢進症の透析患者を対象に、6か月間の二重盲検プラセボ対照臨床試験を3回実施しました（n = 1,136）。人口統計およびベースライン評価は、続発性副甲状腺機能亢進症の透析患者集団に典型的でした。 3件の研究におけるベースラインの無傷のPTH（iPTH）濃度は、シナカルセト治療患者とプラセボ治療患者で、それぞれ733と683 pg / mL（77.8と72.4 pmol / L）でした。研究開始時点で、患者の66％がビタミンDで治療され、患者の90％以上がリン吸着剤で治療されていました。シナカルセトで治療された患者では、プラセボを投与された標準治療で治療された患者と比較して、iPTH、血清カルシウムリン生成物（Ca x P）、カルシウム、およびリンの有意な減少が観察されました。結果は3つの研究すべてで同等でした。主要評価項目（iPTH濃度≤250pg/ ml [≤26.5pmol/ l]の患者の割合）は、シナカルセトで治療された患者の41％、46％、35％、および4％、7％、6％で達成されました。プラセボを投与された患者の。シナカルセトで治療された患者の約60％がiPTHレベルの30％以上の減少を達成し、この効果はベースラインのiPTHレベルで記録されました。CaxP製品、カルシウム、リンの平均減少はそれぞれ14％、7％、8でした。％。

シナカルセトは、ベースラインのiPTHまたはCa x P製品に関係なく、また透析モダリティ（腹膜透析または血液透析）に関係なく、iPTH、Ca x P製品、カルシウム、およびリンを削減しました。）、透析の期間またはビタミンDの可能な投与。

PTHの低下は、骨代謝マーカー（骨アルカリホスファターゼ、N-テロペプチド、骨代謝回転、骨線維症）の有意でない低下と関連していた。 6か月および12か月の臨床試験からのプールされたデータを遡及的に調べると、骨折および副甲状腺摘出術のカプランマイヤー推定量は、シナカルセト群の方が対照群よりも低かった。

透析ではなく、慢性腎機能障害および続発性副甲状腺機能亢進症の患者を対象とした臨床研究では、シナカルセトは、透析中のESRDおよび続発性副甲状腺機能亢進症の患者で観察されたものと同様にPTHレベルを低下させることが示されました。しかし、腎機能障害のある透析前の患者における有効性、安全性、最適用量、および治療目標はまだ確立されていません。これらの研究は、シナカルセットで治療された非透析CKD患者は、透析中のESRD患者と比較して低カルシウム血症のリスクが高いことを示していますシナカルセットで治療：これは、基礎カルシウムレベルの低下および/または残存腎機能の存在が原因である可能性があります。

EVOLVE（心血管イベントを低下させるためのシナカルセトHCl療法の評価）、二次性副甲状腺機能亢進症およびCKDの3,883人の患者におけるすべての原因による死亡および心血管イベントのリスクの低減に対するシナカルセトHCl対プラセボの効果を評価するために実施されたランダム化二重盲検試験透析中。この研究は、心筋梗塞、不安定狭心症による入院、心機能障害、または末梢血管イベントを含むすべての原因による死亡または心血管イベントのリスクの低下を実証するという主要な目的を達成しませんでした（HR 0.93; CI 95％：0.85-1.02 ; p = 0.112）。二次分析では、ベースライン特性を調整した後、複合一次エンドポイントのHRは0.88でした。 95％CI：0.79〜0.97。

副甲状腺がんと原発性副甲状腺機能亢進症

臨床研究では、46人の患者（副甲状腺がんの29人、原発性副甲状腺機能亢進症および副甲状腺摘出術の失敗または禁忌の重度の高カルシウム血症の17人）が最大3年間シナカルセトを投与されました（副甲状腺がんの患者では平均328日、副甲状腺がんの患者では347日）原発性副甲状腺機能亢進症）。シナカルセトは、30mgを1日2回から90mgを1日4回投与しました。この研究の主要評価項目は、カルシウムが1 mg / dL以上（0.25 mmol / L以上）減少したことでした。副甲状腺がんの患者では、平均カルシウムが14.1 mg / dLから12.4mg / dl（3.5 mmol / l）に減少しました。原発性副甲状腺機能亢進症の患者では、カルシウムが12.7 mg / dlから10.4mg / dl（3.2 mmol / l 2.6 mmol / L）に減少しましたが、副甲状腺癌の患者29人中18人（62％）および17人中15人原発性副甲状腺機能亢進症の患者（88％）は、1 mg / dL以上（0.25 mmol / L以上）の血中カルシウムの減少を達成しました。

28週間のプラセボ対照試験では、修正された総血清カルシウム> 11.3 mg / dL（2.82 mmol / L）であるが≤12.5mg/ dl（3.12 mmo / l）に基づいて副甲状腺摘出術の対象となる原発性副甲状腺機能亢進症の67人の患者が含まれました。）副甲状腺摘出術を受けることができなかった人。シナカルセトは、最初は1日2回30 mgの用量で投与され、その後徐々に増加して、補正された総血清カルシウム濃度を正常範囲内に維持しました。シナカルセト治療を受けた患者の有意に高い割合が、平均総補正血清カルシウム濃度≤10.3mg/ dL（2.57 mmol / L）を達成し、平均補正総血清のベースライン≥1mg/ dL（0.25 mmol / l）からの減少を達成しました。プラセボで治療された患者と比較したカルシウム濃度（それぞれ75.8％対0％および84.8％対5.9％）。

05.2「薬物動態特性-

吸収

ミンパラの経口投与後、シナカルセトの最大血漿濃度は約2〜6時間で達成されます。研究間の比較に基づいて、シナカルセトは絶食した被験者の絶対バイオアベイラビリティが約20〜25％であると推定されました。食事と一緒にミンパラを投与すると、シナカルセトの生物学的利用能が約50〜80％増加します。シナカルセトの血漿中濃度の上昇は、食品の脂肪含有量に関係なく同様です。

おそらく溶解度が低いために、200mgを超える用量で吸収が飽和します。

分布

分布容積は大きく（約1,000リットル）、「広く分布している。シナカルセトは血漿タンパク質に約97％結合しており、赤血球にはほとんど分布していない。

吸収後、シナカルセト濃度は二相性に低下し、「初期半減期は約6時間、最終半減期は30〜40時間です。シナカルセトの定常状態レベルは7日以内に到達し、蓄積されます。薬物動態シナカルセトの量は時間の経過とともに変化しません。

生体内変化

シナカルセトは、主にCYP3A4とCYP1A2などのいくつかの酵素によって代謝されます（CYP1A2の寄与はまだ臨床的に特徴付けられていません）。主要な循環代謝物は不活性です。

データ 試験管内で シナカルセトはCYP2D6の強力な阻害剤ですが、治療用量で臨床的に達成された濃度では、CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、またはCYP1A2、CYP2C19、CYP3A4の誘導物質を含む他のCYP酵素を阻害しません。

排除

健康なボランティアに放射性標識された75mgの用量を投与した後、シナカルセトは酸化とその後の抱合によって急速かつ広範囲に代謝されました。代謝物の腎排泄が放射能除去の主な経路であり、線量の約80％が尿中に、15％が糞便中に回収された。

直線性/非線形性

シナカルセトのAUCとCmaxは、1日1回30〜180mgの用量範囲でほぼ直線的に増加します。

薬物動態/薬力学的関係

PTHは投与後すぐに減少し始め、シナカルセトのCmaxに対応して、約2〜6時間後に最下点に達します。その後、シナカルセトレベルが低下すると、投与後最大12時間PTHレベルが上昇し、その後、PTH抑制は毎日の投与間隔が終了するまでほぼ一定に保たれます。Mimparaiの臨床研究では、PTHレベルは次の間隔の終了時に測定されました。ある用量と次の用量。

高齢者年齢によるシナカルセトの薬物動態に臨床的に関連する違いはありません。

腎機能障害：軽度、中等度、重度の腎機能障害のある患者、および血液透析または腹膜透析を受けている患者のシナカルセトの薬物動態プロファイルは、健康なボランティアで見られるものと類似しています。

肝機能障害：軽度の肝機能障害は、シナカルセトの薬物動態に特に影響を与えませんでした。肝機能が正常な被験者と比較して、シナカルセトの平均AUCは、中等度の障害のある被験者で約2倍、重度の障害のある被験者で約4倍高かった。中等度および重度の肝機能障害のある患者では、平均半減期シナカルセトは33である。それぞれ％および70％長くなります。シナカルセトのタンパク質結合は、肝機能障害の影響を受けません。安全性と有効性のパラメーターに基づいて各被験者の用量が滴定されるため、肝機能障害のある患者ではそれ以上の用量調整は必要ありません（セクション4.2および4.4を参照）。

セックス：女性のシナカルセトのクリアランスは男性よりも低い可能性があります。用量は個別に滴定されるため、性別による追加の用量調整は必要ありません。

小児人口： シナカルセトの薬物動態は、15 mgの単回経口投与を受けた透析を受けているCKDの12人の小児患者（6〜17歳）で研究されました。平均AUCおよびCmax値（それぞれ23.5（範囲7.22-77.2）ng * hr / mLおよび7.26（範囲1.80-17.4）ng / mL）は、で観察されたAUCおよびCmaxの平均値の約30％でした30mgの単回投与を受けた健康な成人を対象とした単一の研究（それぞれ33.6（範囲4.75-66.9）ng * hr / mlおよび5、42（範囲1.41-12.7）ng / mL）。小児科の被験者で利用できるデータは限られているため、重い/高齢の被験者よりも軽い/若い被験者の方が曝露量が多い可能性を排除することはできません。複数回投与後の小児被験者の薬物動態は研究されていません。

煙：シナカルセトのクリアランスは、おそらくCYP1A2を介した代謝の誘導により、非喫煙者より喫煙者の方が高くなります。患者が喫煙を開始または停止するという事実は、シナカルセトの血漿レベルに影響を与える可能性があるため、用量の修正が必要です。

05.3前臨床安全性データ-

シナカルセトは、AUCに基づいて、二次性副甲状腺機能亢進症の治療のための最大ヒト用量（1日あたり180mg）の0.4倍である用量の投与後、ウサギにおいて催奇形性を示さなかった。 AUCデータに基づくと、ラットの非催奇形性用量は、続発性副甲状腺機能亢進症の治療の最大用量の4.4倍でした。180mgの用量の最大4倍の暴露後、男性または女性の生殖能力への影響は検出されませんでした。ヒトで使用される/日（360mg /日の最大治療用量で治療された少数の患者の安全マージンは、上記のものの約半分になります）。

妊娠ラットでは、最高用量で体重と摂餌量のわずかな減少が観察された。ラットでは、母親が重度の低カルシウム血症を示した用量で胎児重量の減少が観察された。シナカルセトは、ウサギの胎盤関門を通過することが示されています。

シナカルセトは、遺伝子毒性または発がん性の可能性を示しませんでした。実験動物モデルで観察された用量制限低カルシウム血症のため、毒物学研究で観察された安全域は狭い。白内障と水晶体混濁は、げっ歯類で行われた反復用量毒物学と発癌性研究で観察されたが、犬では観察されなかった。白内障の形成をモニターしたげっ歯類では、白内障は低カルシウム血症の後に発生することが知られています。

研究では 試験管内で、セロトニントランスポーターとKATPチャネルのCI50値は、同じ実験条件下で得られたカルシウム感受性受容体のEC50よりもそれぞれ7倍と12倍高かった。臨床的関連性は不明ですが、シナカルセトがこれらの二次標的に作用する可能性を完全に排除することはできません。