サラ・ベギアト博士が編集
統合失調症に関与する遺伝子
現在、統合失調症に関与する遺伝子は、COMT(カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ; NRG1(ニューレグリン1)およびDISC 1(統合失調症1で破壊される)です)。関与する遺伝子に関連する主な特徴のいくつかを以下に簡単に説明します。
- COMTは、カテコールアミンを分解する酵素をコードする遺伝子です。前頭前野と海馬、より具体的にはシナプス外腔に高濃度で発現します。前頭前野には神経伝達物質ドーパミンのトランスポーターが少ないため、COMTには補償機能があるとの仮説が立てられています。前頭前野の研究では、COMT遺伝子の単一ヌクレオチド多型が脳とリンパ球の酵素活性の低下を引き起こすことも示されています。この酵素活性の低下により、前頭前野のドーパミンレベルが高くなります。
- NRG1とそのERB4受容体は、中枢神経系の発達中に非常に重要な役割を果たします。特に、それらはパルブアルブミンを含むGABA作動性介在ニューロンの形状にとって重要であるように思われます。それだけでなく、出生後の期間に、NRG1はグルタミン酸作動性シナプスの可塑性に重要な役割を果たしていることが見られており、オリゴデンドロサイトの分化にも関与しています。
- DISC1は、複数の機能を持つアンカータンパク質です。神経前駆細胞の増殖、分化、樹状突起の樹状突起形成などのプロセスに関与しており、前頭前野のレベルでは、言語の流暢さに影響を与えます。
中枢神経系の異常
記載されている遺伝的変化に加えて、統合失調症に冒された個人が脳の構造と機能に変化を持っていることも観察されています。
たとえば、統合失調症患者の脳の質量とサイズが減少することがわかっています。脳室系または前頭葉のサイズの変化も現れました。特に、統合失調症に最もかかりやすい脳領域の1つは、病理学の条件下で変化を示す背側-後側-前頭前野です。具体的には、この脳領域で影響を受けるニューロン集団は、主に3つです。錐体ニューロン、視床のニューロンおよびドーパミン作動性ニューロンに由来するGABA作動性介在ニューロンおよび軸索です。
- 錐体ニューロンは、皮質のニューロンの約75%を占めています。それらは、認知機能の正しい実行に重要な興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸を使用するニューロンです。多くの研究により、これらのニューロンのレベルでの解剖学的変化の存在が実証されています。たとえば、統合失調症の患者は、健康な被験者よりも樹状突起棘が減少し、樹状突起が短く、樹状突起形成が不十分でした。これは、統合失調症に冒された個人が興奮性入力の減少、したがってグルタミン酸システムの変化を持っているという仮説を導きました。
- 抑制性神経伝達物質であるGABAを使用するGABA作動性介在ニューロンは、皮質のニューロンの約25%を占めます。それらは錐体ニューロンの活動を調節します。統合失調症では、皮質のGABA作動性抑制性ニューロンの変化があることが現在知られています。特に、GABAを合成する主要な酵素であるGAD67のレベルの低下が報告されています。
- 視床のニューロンと中脳のドーパミン作動性ニューロンに由来する軸索は、錐体ニューロンとGABA作動性介在ニューロンの活動を調節します。統合失調症の個人は、軸索の数の減少に起因する可能性があるドーパミン作動性シグナルの減少を示すことが示されていますドーパミンの利用可能性の低下は、皮質のドーパミンレベルの原因であるCOMT遺伝子の変化が原因である可能性があることも仮定されています。
ワーキングメモリに関連する欠陥は、検査中の病理の特有の特徴であるように思われるので、皮質の神経回路の変化の性質を理解しようとすることは、新しい標的分子の同定に役立つかもしれないことは論理的です。
最近、上記の古典的な神経伝達物質システムと並んで、統合失調症では他のシグナル伝達システムも変化する可能性があることが示されています。これらの中で、キヌレン酸の合成に関与するキヌレニン経路が重要な役割を果たしているようです。実際、統合失調症の人の脳にはキヌレン酸が高濃度で存在することが示されています。
キヌレン酸
キヌレン酸は、アミノ酸トリプトファンの代謝に由来する製品であり、中枢神経系のレベルで神経抑制作用を持ち、いくつかの神経変性疾患に関与しています。多くの研究は、統合失調症患者の脳に見られる高レベルのキヌレン酸を減らすことができる薬を現在の抗精神病薬レジメンと組み合わせて、この障害の認知障害を治療できることを示唆しています。妄想ですが、認知障害に対処することはできません。キヌレン酸を用いたこの新しい治療戦略には多くの期待が寄せられており、実際、キヌレン酸による治療後に認知能力がテストされた動物モデルで行われた研究があります。これらの研究から、キヌレン酸の過剰産生が誘発された動物のわずか28%が、対照動物が冷静に解決した問題を解決できなかったことが明らかになった。