結節性硬化症

一般性

結節性硬化症は、人体のさまざまな臓器や組織に影響を与える遺伝性疾患です。このため、結節性硬化症は、幼児期に典型的なものから成人期に典型的なものまで、幅広い症状を示します。結節性硬化症は、親から子供に感染する可能性がありますが、自然発生的なDNA変異によっても発生する可能性があります。

残念ながら、特定の治療法はありません。ただし、特定の赤字は、標的療法で軽減することができます。

結節性硬化症とは

結節性硬化症は、 過誤腫 さまざまな臓器や組織で。

過誤腫は、細胞が非常に激しく増殖し、塊や塊茎のような顕著な塊を形成している組織の領域を識別します。過誤腫は腫瘍を彷彿とさせますが、それらと混同しないでください。実際、過誤腫の細胞はそれらが増殖する組織の細胞と同一です。一方、腫瘍の細胞は異なる特徴を持っています。良性の新生物、線維腫および血管線維腫に上昇します。

脳、皮膚、腎臓、目、心臓、肺が最も影響を受ける領域ですが、それらだけが場所ではありません。関与する臓器や組織の多様性のため、結節性硬化症は多系統の遺伝性疾患としても定義されています。

後で、過誤腫が特定の領域にのみ現れる理由が理解されます。

疫学

世界中の発生率と症例数に関するデータは不確実です。不確実性は、多くの患者が症状を示さず、通常の生活を送っているという事実によるものです。

しかし、結節性硬化症の発生率は、5,000〜10,000人の出生ごとに1例と推定されており、世界中で約200万件の症例があります。

それが原因

結節性硬化症は遺伝性疾患です。これは、影響を受けた人のDNAに存在する遺伝子が変異していることを意味します。

相対的な突然変異の影響を受けたときに結節性硬化症を引き起こす遺伝子は2つあります。

• TSC1。
• TSC2。

これまでに観察された結節性硬化症の症例では、これらの遺伝子の1つだけが変異しています。したがって、TSC1またはTSC2の単一の変異は、結節性硬化症を引き起こすのに十分です。
ヨーロッパと米国で実施された研究では、TSC2（症例の80％）の突然変異はTSC1（残りの20％）よりもはるかに頻繁であると報告されています。

TSC1およびTSC2

TSC1遺伝子は第9染色体上に存在し、ハマルチンと呼ばれるタンパク質を産生します。
TSC2遺伝子は19番染色体上に存在し、ツベリンと呼ばれるタンパク質を産生します。
生成されたタンパク質、ハマルチンとツベリンは結合し、一緒に働きます。これは、どちらかの突然変異が同じ病状を引き起こす理由を説明しています。

TSC1とTSC2の機能

それらは腫瘍抑制遺伝子と見なされ、以下のプロセスにおいて基本的な役割を果たします。

• 胚発生中の細胞の成長と分化。
• タンパク質合成。
• オートファジー。

TSC1とTSC2が変異すると、生成されるタンパク質に欠陥が生じ、これらの生理学的プロセスが定期的に発生しなくなります。

関与する遺伝子 TSC1 TSC2 サイト 9番染色体 16番染色体 生成されたタンパク質 ハマルティーナ ツベリン 関数

胚発生中の細胞の成長と分化

タンパク質合成

オートファジー

胚発生中の細胞の成長と分化

タンパク質合成

オートファジー

症例の割合 20% 80%

アマルトーマの発症

過誤腫は、TSC1やTSC2などの細胞の成長と分化を制御する遺伝子に変異が発生した場合に発生する可能性があります。その結果、細胞の数が増え、明らかな塊が生成されます。このようにして、小結節または塊茎に似た形状のプラークが形成されます。組織学では、このプロセスは過形成という用語で定義されています。

遺伝学

2つの前提：

• 各ヒトDNA遺伝子は2つのコピーで存在します。そのようなコピーは対立遺伝子と呼ばれます。
• 人間には23対の染色体があり、そのうち1対だけが性（性染色体）を決定し、他のすべては常染色体と呼ばれます。

結節性硬化症は常染色体の遺伝病です 支配的。このためには、遺伝子全体が適切に機能しないようにするには、1つの対立遺伝子を変異させるだけで十分です。実際、変異した対立遺伝子は、健康な対立遺伝子よりも強力です（優勢).

実際、結節性硬化症は、TSC1またはTSC2の両方の対立遺伝子が変異すると悪化します。言い換えれば、一方の対立遺伝子だけが、他の対立遺伝子よりも優勢であっても、明らかな症状を引き起こしません。これらの場合、私たちは不完全な優性を持つ対立遺伝子について話します。

継承€または自発的な突然変異？

TSC1またはTSC2の突然変異は、以下から発生する可能性があります。

• 突然変異した対立遺伝子の遺伝的伝達（すなわち、2人の親のうちの1人から）。
• 胚期（または胚発生）における対立遺伝子の自然突然変異。

結節性硬化症の症例の3分の1は、遺伝性感染症によるものです。これらの場合、子孫が病気の影響を受けるには、親がTSC1またはTSC2遺伝子の突然変異を持っていれば十分です（実際、結節性硬化症は常染色体優性遺伝性疾患であることがわかりました）。
残りの2/3の症例は、胚期の自然突然変異によるものです。

突然変異の起源 症例数 変異遺伝子 遺伝的伝達 1/3

TSC1が50％

残りの50％のTSC2

自然突然変異 2/3

70％のTSC2

30％のTSC1

特定の臓器のみが影響を受けるのはなぜですか？

前提：胚は、その発達の最初の段階で、3層の細胞を持っています：

• 外胚葉、最も外側。
• 中胚葉、中央。
• 内胚葉、最も内側。

特定の臓器や組織は各層に由来します。

胚の細胞層 発生する主な臓器または組織 外胚葉

神経系

表皮

口の上皮

結腸の上皮

角質と結晶

歯のエナメル質

皮骨

中胚葉

心臓

肝臓

腸壁の裏地

手足の筋肉組織

肺（胸膜）と心臓（心膜）の漿膜。

内胚葉

肝臓

膵臓

消化器系

これで、過誤腫が体の特定の部分でのみ発生する理由を理解するためのすべての要素が得られました。

TSC1またはTSC2の変異は、外胚葉および中胚葉の細胞の胚期に発生します。したがって、これらの細胞層から生じる組織は過誤腫を示します。

症状

詳細情報：結節性硬化症-原因と症状

結節性硬化症の影響を受ける臓器や組織は数多くあります。最も影響を受ける地区は次のとおりです。

• 脳、皮膚、腎臓、心臓、目

しかし、他のまれな病気を忘れてはなりません。

• 肺、腸、肝臓、歯、内分泌系、骨

いくつかの症状は若い年齢で現れ、他の症状は成人期に現れます。

不完全な支配

TSC1またはTSC2遺伝子の変異対立遺伝子の優性が不完全であることはすでに前述しました。これは、健康な対立遺伝子が、量は少ないものの、依然として「健康な」タンパク質（ハマルチンまたはツベリン）を産生できることを意味します。 「健康な」タンパク質の存在は、変異したタンパク質によって引き起こされる損傷を補います。これらの条件下では、過誤腫はまだ劇的な症状を引き起こしていません。
他の対立遺伝子も変化すると（これはまれなイベントですが、可能性があります）、過誤腫は制御されない方法で成長します。

皮膚の症状

患者の約90％が皮膚の変化を持っています。イベントは数多く、多様です。典型的なものは、色素脱失した斑点、プリングルの皮脂腺腫、およびケーネンの爪の腫瘍です。
色素脱失した斑点はメラニン減少性の斑点です。つまり、メラニン含有量が低くなります。
プリングル皮脂腺腫は、顔面血管線維腫とも呼ばれる良性腫瘍です。過誤腫は、小さく、球状の、真っ赤な塊として現れます。ケーネンの爪の腫瘍は子宮筋腫であり、数ミリメートルの過誤腫から発生します。

結節性硬化症の皮膚症状に関する写真

この表は、結節性硬化症による多数の皮膚症状を示しています。

皮膚の症状 サイト 周波数 登場年齢 低メラニン性スポット

トランク

芸術

80-90% 0〜15歳 プリングル皮脂腺腫（または顔面血管線維腫）

頬

鼻

顎

80-90% 3〜5年;思春期 子宮筋腫（Koenen's）

爪と手

40-50% > 15年 線維性プラーク

フロント

あなたの頭皮

25% 誕生 ローレットプレート

トランク

背腰部

20-40% 2〜3年 皮膚の子宮筋腫

首

肩

一般 > 5年;思春期 エナメルの怪我

歯

一般 > 6年 粘膜の子宮筋腫

口

一般 若いころ 口腔偽線維腫

前歯茎

リップ

口蓋

一般 若いころ

神経学的症状

結節性硬化症の影響を受ける脳の部位は次のとおりです。

• 大脳皮質
• 白質
• 脳室
• 大脳基底核

2つの図は、読者が影響を受ける領域を理解するのに役立ちます。

過誤腫の場所と形状に応じて、次のようなさまざまな障害が発生する可能性があります。

• てんかん
• 上衣下結節
• 星状細胞腫タイプの脳腫瘍
• 精神的、行動的および学習の欠陥。

てんかん 過誤腫フォーム

塊茎

影響を受ける脳領域

吠える

周波数

80-90%

サイン 発作：

• けいれん
• 部分的
• 熱っぽい

登場年齢

非常に幼児期（けいれん）、75％

成人期（部分的）、25％

上衣下結節（注：上衣は心室の上皮です） 過誤腫フォーム

結節

寸法

影響を受ける脳領域

脳室

周波数

80-90%

登場年齢

子供時代

合併症

閉塞性水頭症

垂下星状細胞腫への進化

脳嚢胞

巨細胞上衣下巨大細胞星腫（SEGA） 過誤腫フォーム

結節

寸法

> 1 cm

影響を受ける脳領域

心室（Foramina di Monro）

周波数

6%

登場年齢

4年から10年の間

サイン

頭痛

彼はレッチングした

痙攣

視野の変化

突然の気分の変化

合併症

水頭症

脳嚢胞

精神障害： 周波数 イベントの種類 登場年齢 サイン 学習障害 50%

精神障害

幼児期
（0-5歳）

監督が必要（85％）

言語の欠如（65％）

自給自足ではない（60％）

行動障害 30%

自閉症

注意欠陥

多動性

侵略

自傷行為

睡眠障害

子供時代

てんかんとの関連

家族や学校の管理が難しい

腎臓の怪我

それらは非常に頻繁です。実際、それらは症例の60-80％に現れます。それらは以下で構成されます：

• 良性腫瘍に似た過誤腫。
• 腎臓構造の奇形。

腫瘍過誤腫 男

血管筋脂肪腫（60-70％）

血管脂肪腫

筋脂肪腫

簡単な説明

それらは良性腫瘍であり、複数の形態で現れます

症候学

小児期：無症候性

成人期：過誤腫の破裂の可能性、その後の出血、血尿、腹痛。

合併症

腎不全

腎臓構造の奇形 男

馬蹄腎

多発性嚢胞腎

腎臓の欠如（腎無形成）

二重尿管

簡単な説明 TSC2遺伝子と多発性嚢胞腎を決定するPKD1遺伝子が染色体16上で隣り合っているため、腎嚢胞が発生する可能性があります。TSC2変異はPKD1にも影響を与える可能性があります。 合併症 腎不全

心血管損傷

繰り返しますが、それらは横紋筋腫と呼ばれる良性腫瘍に類似した過誤腫によるものです。

横紋筋腫 サイト 心臓の壁と空洞 簡単な説明 数センチの多核細胞で構成されています。自発的に退行する 登場年齢 誕生から 症候学 子供の頃：

無症候性。

寸法が大きい場合：

不整脈

心臓の流れの変化

合併症 心不全

肺の怪我

それらは主に肺リンパ脈管筋腫症（AML）によるものであり、程度は低いものの、微小結節性多発性過形成によるものです。それらは成人期の典型的な症状です。

リンパ脈管筋腫症（LAM） 主な特徴

希少疾患

それは主に成人女性に影響を及ぼします

肺嚢胞が現れる

ほとんどの場合、無症候性です

症状は次のとおりです。喘息のような呼吸困難、咳、自然気胸、呼吸不全

多発性微小結節性過形成 主な特徴

希少疾患

それは主に大人、男性、女性に影響を与えます

胸部X線で見える結節が現れる

ほとんどの場合無症候性

その他の怪我

怪我の場所 過誤腫/腫瘍の種類 周波数 デモンストレーション 目

網膜過誤腫

網膜星状細胞腫

10-50% 過誤腫または腫瘍が黄斑に影響を与える場合の視覚障害 腸

腸ポリープ

腸の嚢胞

> 50% 無症候性 肝臓

血管筋脂肪腫

血管腫

無症候性 骨

手足の偽嚢胞

レア 無症候性 内分泌系

腺腫

血管筋脂肪腫

レア 無症候性

診断

診断の内容は次のとおりです。

• 既往歴
• 前述の兆候の臨床分析
• 器械検査

病歴

医師は「患者の家族歴を調査し、結節性硬化症が遺伝性であるのか、自然突然変異によるものであるのかを理解します。

兆候の臨床分析

1998年に、国際的な医師のグループが前述の臨床症状に基づいて診断基準を確立しました。それらは次のように分けられています。

• 主な兆候（または基準）
• マイナーサイン（または基準）

診断は 特定

患者が示した場合

• 2つの主要な兆候、

また

• 1つのメジャーサインと2つのマイナーサイン

おそらく 患者が1つのメジャーサインと1つのマイナーサインを示した場合 可能（疑わしい）

患者が示した場合

• 1つの主要な兆候

また

• 2つ以上のマイナーな兆候

標識の分類は次のとおりです。

主要な兆候 マイナーサイン 顔面血管線維腫 歯のエナメル質への複数のランダムな損傷 爪または爪周囲の子宮筋腫 過誤腫性直腸ポリープ（すなわち、過誤腫による） 低メラニン性斑点（少なくとも3つ） 骨嚢胞 ギザギザスポット 白質移動の放射状線 皮質塊茎 歯肉筋腫 上衣下結節 非腎（または腎外）過誤腫 心臓横紋筋腫、単一または複数 非網膜無彩色パッチ 肺リンパ脈管筋腫症 糖衣低メラニン性皮膚病変 巨細胞上衣下巨大細胞星腫（SEGA） 複数の腎嚢胞 腎血管筋脂肪腫 家族の歴史 複数の網膜過誤腫

機器の検査

検査/診断ツール なぜ実行されるのですか？ そして「侵略的？ 検眼鏡検査 網膜損傷を視覚化するには 番号 ウッドの紫外線ランプ 皮膚のメラニン欠乏性の斑点を探すには 番号

脳CTスキャン

核磁気共鳴

検索する：

• 大脳皮質の塊茎
• 上衣下結節
• 巨細胞上衣下巨大細胞星腫（SEGA）

はい（電離放射線）

番号

脳波 患者が発作を示したとき 番号 腎超音波 腎臓の血管筋脂肪腫を視覚化するには 番号 心電図 心不整脈を検出するには 番号 心エコー検査 心臓横紋筋腫を検出するには 番号

スパイロメトリー

胸部X線

プレゼンスを検索するには：

• 肺リンパ脈管筋腫症
• 呼吸不全

番号

はい（電離放射線）

遺伝子検査

数ヶ月かかる長い調査であるため、早期診断には役立たず、臨床症状に基づいて診断を確定するのに役立ちます。

治療

結節性硬化症は1つであるため、具体的かつ効果的な治療法はありません。

• 遺伝病。
• 多系統性疾患。

ただし、一部の症状は、合併症を回避し、患者の生活の質を向上させるために抑制することができます。

薬理学的治療

薬の投与で治療できる臨床症状は次のとおりです。

• 乳児てんかん
• 肺リンパ脈管筋腫症（LAM）
• 腎臓病

乳児てんかん。小さな患者は抗けいれん薬を受け取ります：

• ACTH（副腎皮質刺激ホルモン）
• ビガバトリン

肺リンパ脈管筋腫症。サルブタモールなどのベータ2アゴニストタイプの気管支拡張薬が有用です。ただし、プロゲステロンまたはブセレリンに基づくホルモン療法の有効性は不明です

腎臓病。 ACE阻害薬や利尿薬などの降圧薬が使用されます。

物理的-外科的治療

それらは、以下を削除することを目的とした介入で構成されています。

• 顔面血管線維腫
• ネイルフィブロイド
• 皮膚のプラーク
• ぎざぎざのスポット
• 巨細胞上衣下巨大細胞星腫（SEGA）
• 腎血管筋脂肪腫
• 肺病変
• てんかんを引き起こす大脳皮質の塊茎

次の表は、主な治療法とその特徴をまとめたものです。

症状 処理 侵略性 顔面血管線維腫 レーザー治療 低侵襲 ネイルフィブロイド

ジアテルミー

凍結療法

外科的切除

番号
低侵襲
うん ギザギザのスポット

レーザー治療

外科的切除

低侵襲
うん 皮膚のプラーク 凍結療法 低侵襲 巨細胞上衣下巨大細胞星腫（SEGA） 外科的切除 うん 腎血管筋脂肪腫 動脈塞栓術 うん 肺リンパ脈管筋腫症（重度） 肺移植 うん 大脳皮質塊茎 外科的切除 うん

フォローアップと予後

はじめに：医学用語のフォローアップは、癌に苦しんでいる、積極的に手術を受けた患者を指します。

フォローアップには定期的なチェックをお勧めします。検眼鏡検査、すなわち眼底検査も年に1回行うことができます。逆に、神経学的、心臓および腎臓の状態は、より頻繁なモニタリングを必要とします。

予後

結節性硬化症の進展はさまざまであり、症例ごとに異なります。
一部の患者は、軽度の、ほとんど知覚できない症状を示します。これらの場合、生活の質は病気の影響を受けず、予後は良好です。
逆に、他の患者ははるかに劇的で明白な症状を示します。死は主に神経学的病変が原因で発生するため、予後は非常に悪くなります。

遺伝的コンサルティング

どちらかの親が結節性硬化症を患っている場合、子供が同じ状態を継承する可能性は50％です。
一方、健康な親の子供が影響を受けた場合、2番目の子供が病気になる可能性は非常に低くなります。これらの場合、遺伝子検査により、両親が結節性硬化症の保因者であるかどうか、または代わりに自然突然変異が発生したかどうかが明らかになります。