有効成分：チオトロピウム
Spiriva 18マイクログラム、吸入粉末、ハードカプセル
適応症Spirivaが使用されるのはなぜですか？それはなんのためですか？
Spiriva 18マイクログラムは、慢性閉塞性肺疾患（COPD）の人の呼吸を楽にするのに役立ちます。 COPDは、息切れや咳を引き起こす慢性肺疾患です。 COPDという用語は、気管支炎と肺気腫の慢性状態に関連しています。 COPDは慢性疾患であるため、呼吸困難やその他のCOPD症状が発生したときだけでなく、毎日Spiriva18マイクログラムを服用する必要があります。
Spiriva 18マイクログラムは、気道を拡張し、肺からの空気の出入りを容易にする長時間作用型の気管支拡張薬です。 Spiriva 18マイクログラムを定期的に使用すると、病気に関連する息切れが発生した場合にも役立ち、日常生活への病気の影響を最小限に抑えることができます。それはまたあなたがより長く活動することを可能にします。 Spiriva 18マイクログラムを毎日使用すると、数日間続く可能性のあるCOPD症状の突然の短期的な悪化を防ぐことができます。
この薬の効果は24時間持続するため、1日1回服用する必要があります。Spiriva18マイクログラムの正しい投与量については、セクション3「Spiriva18マイクログラムの服用方法」および「その他」に記載されている使用説明書を参照してください。リーフレットの側面
Spirivaを使用すべきでない場合の禁忌
以下の質問をよくお読みください。質問に対する答えが肯定的な場合は、Spiriva18マイクログラムを開始する前に医師に相談してください。
- チオトロピウム、アトロピン、またはイプラトロピウムやオキシトロピウムなどの同様の物質、あるいは乳糖や乳タンパク質にアレルギーがありますか？
- イプラトロピウムまたはオキシトロピウムを含む他の薬を服用していますか？
- あなたは妊娠していますか、あなたはあなたが妊娠していると思いますか、それともあなたは母乳で育てていますか？
- 狭角緑内障、前立腺の問題、または排尿困難に苦しんでいますか？
- あなたは腎臓の問題に苦しんでいますか？
- 過去6か月間に心筋梗塞、または過去1年間に何らかの形の不安定または生命を脅かす不整脈または重度の心不全に苦しんでいますか？
Spiriva18マイクログラムを服用しないでください
活性物質であるチオトロピウム、または乳タンパク質を含む乳糖一水和物にアレルギーがある（過敏）場合は、Spiriva18マイクログラムを服用しないでください。
また、アトロピンまたはそれに関連する物質（イプラトロピウムやオキシトロピウムなど）にアレルギーがある（過敏）場合は、Spiriva18マイクログラムを服用しないでください。
使用上の注意Spirivaを服用する前に知っておくべきこと
- 狭角緑内障、前立腺の問題、または排尿困難がある場合は、医師に相談してください。
- 腎臓に問題がある場合は、医師に相談してください。
- Spiriva 18マイクログラムは慢性閉塞性肺疾患の維持療法に適応されており、息切れや息切れの突然の発作の治療には使用しないでください。
- Spiriva 18マイクログラムの投与後、発疹、浮腫、かゆみ、喘鳴、息切れなどの即時のアレルギー反応が発生する可能性があります。これが発生した場合は、すぐに医師に相談してください。
- Spiriva 18マイクログラムなどの吸入薬は、投与直後に胸部圧迫感、咳、息切れ、息切れを引き起こすことがあります。これが発生した場合は、すぐに医師に相談してください。
- 吸入粉塵が目に触れないように注意してください。これは、眼の病気である狭角緑内障の沈殿または悪化を引き起こす可能性があります。目の痛みや不快感、かすみ目、光輪視、赤目によるカラー画像は、狭角緑内障の急性発作の兆候である可能性があります。眼の症状には、頭痛、吐き気、嘔吐が伴うことがあります。狭角緑内障の兆候や症状が現れた場合は、臭化チオトロピウムの服用を中止し、すぐに医師、できれば眼科医に相談してください。
- 抗コリン作用薬による治療中に観察された口渇は、長期的には虫歯に関連している可能性があります。したがって、徹底的な歯科衛生が推奨されます。
- 過去6か月間に心筋梗塞、または過去1年間に何らかの不安定または生命を脅かす不整脈または重度の心不全を患った場合は、医師にご相談ください。この情報は、Spirivaがあなたに適した薬であるかどうかを判断する上で重要です。
- Spiriva18マイクログラムを1日1回よりも頻繁に服用しないでください。
子供と青年
Spiriva 18マイクログラムは、18歳未満の子供および青年には推奨されません。
相互作用どの薬や食品がSpirivaの効果を変えることができるか
処方箋なしで入手したものであっても、他の薬を服用している、または最近服用したことがあるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。
イプラトロピウムやオキシトロピウムなど、肺疾患に対して同様の薬を服用している、または最近服用したことがあるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。
Spiriva 18マイクログラムを、サルブタモールなどの症状を緩和する吸入薬、テオフィリンなどのメチルキサンチン、および/または経口または吸入によるステロイドなど、COPDの治療に使用される他の薬と組み合わせて服用した後の特定の副作用は報告されていません。プレドニゾロン
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠と母乳育児
妊娠している場合、または妊娠中または授乳中の場合は、医師にご相談ください。
医師の指示がない限り、この薬を使用しないでください。
機械の運転と使用
めまい、かすみ目、または頭痛の発症は、機械を運転または使用する能力に影響を与える可能性があります。
Spiriva18マイクログラムには乳糖一水和物が含まれています。
Spiriva 18マイクログラムを1日1回1カプセルの推奨用量に従って服用すると、各カプセルは最大5.5mgの乳糖一水和物を提供します。
投与量と使用方法Spirivaの使用方法：投与量
医師の指示どおりに、常にSpiriva18マイクログラムを服用してください。よくわからない場合は、医師または薬剤師に相談してください。
推奨用量は、1カプセル（18マイクログラムのチオトロピウム）の内容物を1日1回吸入することです。推奨用量を超えて服用しないでください。
Spiriva 18マイクログラムは、18歳未満の子供および青年には推奨されません。
カプセルは毎日同じ時間に服用する必要があります。Spiriva18マイクログラムは24時間有効であるため、これは重要です。
カプセルは吸入専用であり、経口投与用ではありません。
カプセルを飲み込まないでください。
Spirivaカプセルをその中に配置しなければならないHandiHalerデバイスは、カプセルを貫通し、粉末の吸入を可能にします。
HandiHalerを持っていることと、それを適切に使用する方法を知っていることを確認してください。 HandiHalerの使用方法は、このリーフレットの反対側に記載されています。
HandiHalerに吹き込まないように注意してください。
HandiHalerの使用方法がわからない場合は、医師、看護師、または薬剤師に相談してください。
HandiHalerは、月に1回クリーニングする必要があります。HandiHalerのクリーニング手順は、このリーフレットの反対側に記載されています。
Spiriva 18マイクログラムを服用するときは、粉末が目に入らないように注意してください。これが起こった場合、目のかすみ、痛み、および/または赤みを経験する可能性があります。この場合、すぐにぬるま湯で目をすすぐ必要があります。その後、すぐに医師に連絡してアドバイスを求めてください。
呼吸が悪くなった場合は、できるだけ早く医師に相談してください。
過剰摂取Spirivaを飲みすぎた場合の対処方法
Spiriva18マイクログラムを必要以上に摂取した場合
1日に18マイクログラムのSpirivaの複数のカプセルの内容物を吸入する場合は、すぐに医師に連絡する必要があります。口渇、便秘、排尿困難、心拍数の増加、かすみ目などの副作用が発生するリスクが高くなる可能性があります。
Spiriva18マイクログラムを服用するのを忘れた場合
飲み忘れた場合は、覚えたらすぐに飲んでください。ただし、同時に、または同じ日に2回分を飲まないでください。その後、いつものように次の服用をしてください。
Spiriva18マイクログラムの服用をやめた場合
Spiriva 18マイクログラムによる治療を中止する前に、医師または薬剤師に相談してください。
Spiriva 18マイクログラムの服用をやめると、COPDの兆候と症状が悪化する可能性があります。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師に相談してください。
副作用Spirivaの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
望ましくない影響の評価は、次の頻度に基づいています。
共通：10人に1人まで影響を受ける可能性があります
珍しい：100人に1人まで影響する可能性があります
まれ：1,000人に1人まで影響を受ける可能性があります
不明：入手可能なデータから頻度を推定することはできません
以下に説明する副作用は、この薬を服用した人々によって報告されており、頻度別に、一般的、まれ、まれ、または不明に分類されています。
一般：
- 口渇：通常は軽度
珍しい：
- めまい
- 頭痛
- 味の変化
- ぼやけた視界
- 不整脈（心房細動）
- 喉の炎症（咽頭炎）
- 嗄声（異音症）
- 咳
- 胸焼け（胃食道逆流症）
- 便秘
- 口と喉の真菌感染症（口腔咽頭カンジダ症）
- 発疹
- 排尿困難（尿閉）
- 排尿時の痛み（排尿障害）
レア：
- 睡眠障害（不眠症）
- 赤目（緑内障）に関連するライトまたはカラー画像の周りの視覚的なハロー
- 測定された眼圧の増加
- 不整脈（上室性頻脈）
- 急速な心拍（頻脈）
- 心拍の知覚（動悸）
- 吸入直後の咳、喘鳴または息切れに関連する胸部圧迫感（気管支痙攣）
- 鼻出血（鼻血）
- 喉頭の炎症（喉頭炎）
- 副鼻腔の炎症（副鼻腔炎）
- 腸の閉塞または排便の欠如（麻痺性イレウスを含む腸閉塞）D
- 歯茎の炎症（歯肉炎）
- 舌の炎症（舌炎）
- 嚥下困難（嚥下障害）
- 口の炎症（口内炎）
- 気分が悪い（吐き気）
- 即時反応を含む過敏症
- 顔や喉の腫れを引き起こす重度のアレルギー反応（血管浮腫）
- 蕁麻疹
- かゆみ
- 尿路感染症
不明：
- 体液の喪失（脱水症）
- 虫歯
- 重度のアレルギー反応（アナフィラキシー反応）
- 皮膚感染症または潰瘍
- 皮膚の乾燥
- 関節の腫れ。
深刻な副作用は、顔や喉の腫れを引き起こすアレルギー反応（血管浮腫）や、個別にまたは重度の一部として発生する他の過敏反応（血圧の突然の低下やめまいなど）を含むSpiriva18マイクログラムの投与後に発生する可能性がありますアレルギー反応（アナフィラキシー反応）。また、他の吸入薬と同様に、吸入直後に予期せぬ胸部圧迫感、咳、喘鳴、息切れ（気管支痙攣）を起こすことがあります。これらの症状が出た場合は、すぐに医師の診察を受けてください。
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。
https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverseの全国報告システムを介して直接副作用を報告することもできます。副作用を報告することにより、この薬の安全性に関する詳細情報を提供するのに役立ちます。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
カートンとブリスターストリップに記載されている有効期限後は、この薬を使用しないでください。有効期限はその月の最終日を指します。
ブリスターストリップから最初のカプセルを取り出したら、同じブリスターストリップから次のカプセルを1日1カプセル、9日間抽出し続けます。
25°C以上で保管しないでください。
凍結しないでください。
廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
Spiriva18マイクログラムに含まれるもの
各カプセルには、18マイクログラムの有効成分チオトロピウム（臭化物一水和物として）が含まれています。
吸入中に、10マイクログラムのチオトロピウムがHandiHalerのマウスピースから放出されます。
賦形剤はラクトース一水和物です。
Spiriva18マイクログラムの外観とパックの内容
Spiriva 18マイクログラム、吸入粉末、ハードカプセルは、製品コードTI01と会社のロゴが印刷された薄緑色のハードカプセルです。
この製品は、次のパッケージで入手できます。
30カプセル入りパック
60カプセル入りパック
10カプセルと1つのHandiHalerデバイスを含むパック
30カプセルと1つのHandiHalerデバイスを含むパック
病院パック：30カプセルの5カートンとHandiHalerデバイスが含まれています
病院パック：60カプセルの5パックが含まれています
1つのHandiHalerデバイスを含むパックも利用できます。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
SPIRIVA 18 mcg、吸入用パウダー、リジッドカプセル
02.0定性的および定量的組成
各カプセルには、18mcgのチオトロピウムに相当する22.5mcgの臭化チオトロピウム一水和物が含まれています。
送達される用量（HandiHalerデバイスのマウスピースから放出される用量）は、10mcgのチオトロピウムです。
賦形剤：ラクトース一水和物。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
吸入粉末、ハードカプセル。
製品コードTI01と会社のロゴがカプセルに印刷された薄緑色のハードカプセル。
04.0臨床情報
04.1治療適応
チオトロピウムは、慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者の症状を緩和する気管支拡張薬の維持療法に適応されます。
04.2投与の形態と方法
投与量
医薬品は吸入専用です。
臭化チオトロピウムの推奨投与量は、HandiHalerデバイスを使用して1日1回同時に1カプセルの内容物を吸入することです。
推奨用量を超えてはなりません。
臭化チオトロピウムカプセルは吸入専用であり、経口投与用ではありません。
臭化チオトロピウムカプセルは飲み込まないでください。
臭化チオトロピウムは、HandiHalerデバイスでのみ吸入する必要があります。
特別な人口
高齢の患者は、推奨用量で臭化チオトロピウムを使用することができます。
腎不全の患者は、推奨用量で臭化チオトロピウムを使用することができます。中等度から重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス≤50ml/分）の患者については、セクション4.4およびセクション5.2を参照してください。
肝不全の患者は、推奨用量で臭化チオトロピウムを使用することができます（セクション5.2を参照）。
小児人口
COPD
セクション4.1で説明されている適応症では、小児集団（18歳未満）での有意な使用はありません。
嚢胞性線維症
小児および青年におけるSpirivaの安全性と有効性は確立されていません。利用可能なデータはありません。
投与方法
医薬品の正しい投与を確実にするために、患者は医師または他の医療専門家によって吸入器の使用について指示されなければなりません。
取り扱いと使用方法
Spirivaの使用については、医師の指示に注意深く従ってください。HandiHalerデバイスはSpiriva用に特別に開発されたものです。他の薬を服用するために使用しないでください。 HandiHalerデバイスを最長1年間使用して、薬を服用できます。
HandiHalerの説明
1防塵クロージングキャップ
2マウスピース
3ベース
4パンチボタン
5中央チャンバー
1.ダストキャップのロックを解除するには、パンクボタンを完全に押してから放します。
2.ダストキャップを上に持ち上げて、完全に開きます。
次に、マウスピースを上に押して開きます。
3. Spirivaのカプセルをブリスターから取り出し（使用直前のみ）、図のように中央のチャンバーに挿入します。カプセルがチャンバー内でどちらの方向を向いているかは関係ありません。
4.ダストキャップを開いたまま、カチッという音がするまでマウスピースをしっかりと閉じます。
5.マウスピースを上に向けてHandiHalerデバイスを持ち、パンクボタンを1回完全に押して放します。
この作用により、カプセルに穴ができ、吸気中に薬が放出されます。
6.完全に息を吐きます。
重要：マウスピースに息を吸わないようにしてください。
7. HandiHalerデバイスを口に持ってきて、マウスピースの周りの唇をしっかりと閉じます。頭を直立させ、ゆっくりと深く吸い込みますが、カプセルの振動を聞いたり感じたりするのに十分な速度で吸い込みます。
肺がいっぱいになるまで吸入します。次に、できるだけ長く息を止め、同時にHandiHalerデバイスを口から取り外します。
通常の呼吸を再開します。
カプセルを完全に空にするために、手順6と7を1回繰り返します。
8.マウスピースをもう一度開きます。使用済みのカプセルを逆さまにして捨てます。マウスピースとダストキャップを閉じて、HandiHalerデバイスを保管します。
HandiHalerデバイスのクリーニング
HandiHalerデバイスは月に1回清掃してください。ダストキャップとマウスピースを開きます。次に、パンチボタンを持ち上げてベースを開きます。吸入器全体を温水ですすぎ、ほこりを取り除きます。ペーパータオルに余分な水をこぼして空気中に置き、ダストキャップ、マウスピース、ベースを開いたままにして、HandiHalerデバイスを完全に乾かします。空気乾燥には24時間かかります。次の吸入に備えて、使用後すぐにデバイスを洗浄する必要があります。必要に応じて、マウスピースの外側を湿らせた布で拭くことができますが、湿らせた布で拭くことはできません。
ブリスターストリップの使用
A.穴あきラインに沿って引っ張って、ブリスターストリップを半分に分割します
B.カプセルが完全に見えるまで（使用直前のみ）、タブを使用して裏面に配置されたシートを持ち上げます。
2番目のカプセルが誤って空気にさらされた場合は、廃棄する必要があります。
C.カプセルを取り出します。
Spirivaカプセルには少量の粉末しか含まれていないため、カプセルは部分的にしか充填されていません。
04.3禁忌
臭化チオトロピウム吸入粉末は、臭化チオトロピウム、アトロピンまたはその誘導体、例えばイプラトロピウムまたはオキシトロピウム、または乳タンパク質を含む賦形剤ラクトース一水和物に対して過敏症の患者には禁忌です。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
1日1回服用する維持気管支拡張薬である臭化チオトロピウムは、緊急治療として気管支痙攣の急性エピソードの初期治療に使用すべきではありません。
臭化チオトロピウム吸入粉末の投与後、即時の過敏反応が起こる可能性があります。
その抗コリン作用に沿って、臭化チオトロピウムは、狭角緑内障、前立腺肥大症、または膀胱頸部閉塞症の患者には注意して使用する必要があります（セクション4.8を参照）。
吸入によって投与される薬は、吸入によって誘発される気管支痙攣を引き起こす可能性があります。
腎機能の低下に伴って医薬品の血漿濃度が上昇するため、中等度から重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス≤50ml/分）の患者では、期待される利益が潜在的なリスクを上回る場合にのみ臭化チオトロピウムを使用する必要があります。重度の腎機能障害のある患者の長期データはありません（セクション5.2を参照）。
薬剤粉末が眼に接触しないように患者にアドバイスする必要があります。これにより、狭角緑内障の沈殿または悪化、眼の痛みまたは不快感、一時的な視力障害、視力障害、または結膜のうっ血および角膜浮腫による赤目に関連するカラー画像が生じる可能性があることを彼らに通知する必要があります。これらの眼症状の組み合わせが発生した場合、患者は臭化チオトロピウムの使用を中止し、直ちに専門医に相談する必要があります。
抗コリン作用の治療で観察された長期の口渇は、虫歯に関連している可能性があります。
臭化チオトロピウムは1日1回以上使用しないでください（セクション4.9を参照）。
Spirivaカプセルには5.5mgの乳糖一水和物が含まれています。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
正式な薬物相互作用の研究は行われていませんが、臭化チオトロピウム吸入粉末は、相互作用の臨床的証拠なしに他の医薬品と併用されています。これらには、交感神経刺激性気管支拡張薬、メチルキサンチン、経口および吸入ステロイドが含まれ、COPDの治療に一般的に使用されます。
臭化チオトロピウムと他の抗コリン作用薬を含む医薬品の同時投与は研究されていないため、推奨されていません。
04.6妊娠と授乳
妊娠
臭化チオトロピウムの妊娠中の暴露に関する文書化された臨床データはありません。動物での研究では、母体毒性に関連する生殖毒性が示されています（セクション5.3を参照）。ヒトの潜在的リスクは不明です。したがって、Spirivaは、明確に示されている場合にのみ妊娠中に使用する必要があります。
えさの時間
臭化チオトロピウムが母乳に排泄されるかどうかは不明です。げっ歯類での研究では、母乳に少量の臭化チオトロピウムのみが排泄されることが示されていますが、授乳中のSpirivaの使用は推奨されていません。臭化チオトロピウムは長時間作用型の物質です。Spirivaによる治療を継続または中止するのではなく、母乳育児を継続または中止するかどうかの決定は、子供に対する母乳育児と母親に対するSpirivaによる治療の利点を考慮して行う必要があります。
受胎能力
チオトロピウムの出産に関する臨床データはありません。チオトロピウムを用いて実施された非臨床試験では、出産することへの悪影響は明らかになりませんでした（セクション5.3を参照）。
04.7機械の運転および使用能力への影響
機械の運転・使用能力に関する研究は行われていません。めまい、かすみ目、頭痛の発生は、機械の運転・使用能力に影響を与える可能性があります。
04.8望ましくない影響
安全性プロファイルの要約
記載されている副作用の多くは、Spirivaの抗コリン作用に起因する可能性があります。
副作用の要約表
以下にリストされている望ましくない影響に割り当てられる頻度は、28のプラセボ対照臨床試験からのデータをプールすることによって得られた、チオトロピウムグループ（9,647人の患者）で観察された副作用（すなわち、チオトロピウムに起因するイベント）の粗発生率に基づいています。 4週間から4年の範囲の治療期間が含まれていました。
頻度は、次の規則に基づいて定義されます。
非常に一般的（≥1/ 10）;一般的（≥1/ 100、
選択された副作用の説明
対照臨床試験では、一般的に観察された副作用は、患者の約4％で発生した口渇などの抗コリン作用の副作用でした。
28の臨床研究では、口渇により、チオトロピウムで治療された9,647人の患者のうち18人（0.2％）が治療を中止しました。
抗コリン作用と一致する重篤な副作用には、緑内障、便秘、麻痺性イレウスなどの腸閉塞、および尿閉が含まれます。
その他の特別な集団
抗コリン作用の発生率の増加は、年齢の増加とともに発生する可能性があります。
04.9過剰摂取
高用量の臭化チオトロピウムは、抗コリン作用の兆候や症状を引き起こす可能性があります。
しかし、健康なボランティアでは、最大340 mcgの臭化チオトロピウムを単回吸入した後、抗コリン作用の全身性副作用は観察されませんでした。さらに、最大170マイクログラムの臭化チオトロピウムを7回投与した後、口渇以外の関連する副作用は観察されませんでした。日最大1日量43マイクログラムの臭化チオトロピウムで4週間治療されたCOPD患者で実施された複数回投与試験では、重大な望ましくない影響は観察されませんでした。
臭化チオトロピウムは経口バイオアベイラビリティが低いという特徴があるため、経口カプセルを不注意に摂取しても急性中毒を引き起こす可能性は低いです。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ：エアロゾル、抗コリン作用薬、ATCコードの閉塞性気道症候群のための他の薬：R03B B04
作用機序
臭化チオトロピウムは長時間作用型ムスカリン受容体拮抗薬であり、臨床現場では抗コリン作用薬と呼ばれることがよくあります。臭化チオトロピウムは、気管支平滑筋のムスカリン受容体に結合することにより、副交感神経終末によって放出されるアセチルコリンのコリン作動性（気管支収縮薬）作用を阻害します。 。ムスカリン性サブタイプM1からM5に対して同様の親和性があります。気道では、臭化チオトロピウムは気管支平滑筋の弛緩を誘発することによりM3受容体に競合的かつ可逆的に拮抗します。効果は用量依存的で、24時間以上持続しました。持続時間が長いのは、おそらくM3受容体からの解離が非常に遅いためであり、イプラトロピウムよりも有意に長い解離半減期を示しています。N-第4抗コリン作用性臭化チオトロピウムは、吸入（局所）投与時に（気管支-）選択的です。全身性抗コリン作用の発現前に許容可能な治療範囲を示す。
薬力学的効果
気管支拡張は主に局所（気道）効果であり、全身効果ではありません。 M2受容体からの解離はM3受容体からの解離よりも速く、これにより、機能的in vitro研究において、M2サブタイプと比較してM3受容体サブタイプの選択性が（速度論的に制御されて）生じました。受容体からの高い有効性と遅い解離は、COPD患者の有意で長期的な気管支拡張に臨床的に反映されています。
心臓電気生理学
電気生理学：53人の健康なボランティアで実施された特定のQT研究では、18mcgの用量と54mcg（すなわち治療用量の3倍）のSpirivaを12日間投与しても、ECGのQT間隔は有意に延長されませんでした。
臨床効果
臨床開発プログラムには、2,663人の患者（臭化チオトロピウムで治療された1,308人）を対象とした4件の1年および2件の6か月のランダム化二重盲検試験が含まれていました。 1年間のプログラムは、2つのプラセボ対照試験と2つの有効対照薬（イプラトロピウム）に対する2つの試験で構成されていました。 2つの6か月の研究は、サルメテロールとプラセボの両方で管理されました。これらの研究には、肺機能と呼吸困難、悪化、および健康関連の生活の質の評価が含まれていました。
上記の研究では、1日1回投与された臭化チオトロピウムは、初回投与から30分以内に肺機能の有意な改善（1秒の強制呼気量FEV1および強制肺活量FVC）をもたらし、24時間維持されました。 。定常状態の薬力学は1週間以内に達成され、3日目までに最大の気管支拡張効果が観察されました。臭化チオトロピウムは、患者の毎日の記録から測定された朝と夕方の最大呼気流量（PEF）を大幅に改善しました。臭化チオトロピウムの気管支拡張作用は、耐性を発現することなく、投与の年間を通じて維持されました。
105人のCOPD患者を対象としたランダム化プラセボ対照臨床試験では、薬が朝または夕方に投与されたかどうかに関係なく、プラセボと比較して24時間の治療間隔にわたって気管支拡張が維持されたことが示されました。
以下の効果が長期研究（6ヶ月と1年）で示されています：
臭化チオトロピウムは呼吸困難を有意に改善しました（一過性呼吸困難指数を使用して評価）。この改善は治療期間中維持されました。
中等度から重度のCOPD患者433人を対象とした2つのランダム化二重盲検プラセボ対照試験で、呼吸困難の改善の効果が評価されました。これらの試験では、Spirivaによる6週間の治療により、症状が限定された運動が大幅に改善されました。サイクルエルゴメーターで測定された最大作業能力の75％、つまり19.7％までの耐久時間（研究A：Spirivaで640秒対プラセボで535秒、治療前のベースライン492秒と比較）および28.3％（研究B：治療前のベースラインである537秒と比較して、Spirivaでは741秒、プラセボでは577秒）。
中等度から非常に重度のCOPD患者1,829人を対象としたランダム化二重盲検プラセボ対照試験では、臭化チオトロピウムはCOPD増悪を経験している患者の割合を統計的に有意に減少させ（32、2％から27.8％）、数を統計的に有意に減少させました悪化の19％（曝露の年間患者あたり1.05から0.85イベント）。さらに、臭化チオトロピウムで治療された患者の7.0％およびプラセボ群の患者の9.5％がCOPD増悪のために入院しました（p = 0.056）。 COPDによって引き起こされた入院の数は30％減少しました（曝露の年間患者あたり0.25から0.18イベント）。
492人の患者を対象とした9か月のランダム化二重盲検プラセボ対照試験で、Spirivaは、St.GeorgèsRespiratoryQuestionnaire（SGRQ）の合計スコアによって決定される健康関連の生活の質を改善しました。 SGRQ合計スコアの有意な改善（すなわち> 4単位）を達成したSpirivaで治療された患者の割合は、プラセボで治療された患者より10.9％高かった（Spirivaグループで59.1％対プラセボグループで48、2％（p = 0.029））2つのグループ間の平均差は4.9単位（p = 0.001;信頼区間：1.69-6.68）でした。SGRQスコアのSGRQスコアは「症状」で8.19単位、「活動」で3.91単位、3.61単位でした。これらの個々のサブドメインすべての改善は統計的に有意でした。
5,993人の患者（プラセボで3,006人、Spirivaで2,987人）を対象とした4年間のランダム化二重盲検プラセボ対照臨床試験では、プラセボと比較したSpirivaの投与によるFEV1の改善は4年間一定でした。プラセボ群よりもスピリーバ群の患者の割合が高い（63.8％対55.4％、p
チオトロピウムによる治療は、呼吸不全のリスク（有害事象の記録によって示される）を19％減少させました（年間100人の患者あたり2.09対1.68症例、相対リスク（チオトロピウム/プラセボ）= 0.81、95％CI = 0.65、0.999 ）。
1年間のランダム化、二重盲検、二重ダミー、並行群間臨床試験では、Spiriva 18 mcgによる治療の効果を1日1回、サルメテロール50 mcgによる治療の効果を加圧用量吸入器で1日2回投与して比較しました（ HFA pMDI）、COPDの7,376人の患者における中等度および重度の増悪の発生率および前年の増悪の病歴について。
表1：悪化エンドポイントの要約
†時間[日]は、患者の最初の四分位数を指します。イベントまでの時間の分析は、中心（骨材）と共変量としての処理を使用したCox比例ハザード回帰モデルを使用して実行されました。比率はハザード比を指します。
§イベント分析までの時間は、中心（集計）と共変量としての処理を使用したCox比例ハザード回帰モデルを使用して実行されました。比率はハザード比を指します。重度の悪化を伴う患者の割合が低すぎるため、患者の最初の四分位数の時間[日]を計算できません。
*イベントのある患者の数は、プールされたセンターによって層別化されたコクラン-マンテル-ヘンツェル検定を使用して評価されました。比率はリスク比率を指します。
サルメテロールと比較して、Spirivaは最初の悪化までの時間を増加させ（187日対145日）、17％のリスク低減を示しました（ハザード比0.83; 95％信頼区間[CI]、0.90の0.77から; p
小児人口
欧州医薬品庁は、COPDおよび嚢胞性線維症の小児集団のすべてのサブセットでSpirivaを使用した研究の結果を提出する義務を放棄しました（小児の使用についてはセクション4.2を参照）。
05.2薬物動態特性
a）一般的な紹介
臭化チオトロピウムは非キラルな第四級アンモニウム化合物であり、水に適度に溶けます。臭化チオトロピウムは吸入用粉末として投与されます。一般に吸入により、放出された用量の大部分は胃腸管に沈着し、肺である標的臓器にはそれほどではありません。以下に説明する薬物動態データの多くは、治療に推奨される用量よりも高い用量で得られています。
b）医薬品投与後の有効成分の一般的特徴
吸収：若い健康なボランティアによる乾燥粉末の吸入後、19.5％の絶対バイオアベイラビリティは、肺に到達する画分が非常にバイオアベイラビリティであることを示唆しています。化合物（第四級アンモニウム化合物）の化学構造およびin vitro研究から、臭化チオトロピウムは胃腸管からの吸収が不十分であると予想されます（10〜15％）。臭化チオトロピウムの経口液剤は、2〜3％の絶対バイオアベイラビリティを持っています。吸入5分後に臭化チオトロピウムの最大血漿中濃度が観察されたが、食物はこの第四級アンモニウム化合物の吸収に影響を与えていないようである。
分布：医薬品は血漿タンパクに72％結合しており、32 l / kgの分布容積を示します。定常状態では、COPD患者のピーク血漿チオトロピウム臭化物レベルは、18 mgの乾燥粉末用量の吸入の5分後に測定した場合、17〜19 pg / mLであり、マルチコンパートメント方式で急速に減少しました。定常状態のトラフ血漿濃度肺の局所濃度は不明ですが、投与方法は肺の濃度がかなり高いことを示唆しています。ラットでの研究では、臭化チオトロピウムが血液脳関門を有意に通過しないことが示されています。
生体内変化：生体内変化の程度は低いです。これは、若い健康なボランティアに静脈内投与した後の未変化の薬物の74％の尿中排泄から明らかです。臭化チオトロピウムエステルは、ムスカリン受容体に対して不活性なアルコール（N-メチルスコピン）と酸化合物（ジチエニルグリコール酸）に非酵素的に切断されます。肝ミクロソームとヒト肝細胞を用いたinvitro実験では、追加の（静脈内）薬物がシトクロムP450（CYP）依存性酸化とそれに続くさまざまな第II相代謝物のグルタチオンとの抱合によって代謝されることが示唆されています。
肝ミクロソームでのinvitro研究は、酵素経路がCYP 2D6（および3A4）阻害剤、キニジン、ケトコナゾール、およびゲストデンによって阻害される可能性があることを明らかにしています。したがって、シトクロムCYP 2D6および3A4は、用量のより小さな部分の除去に関与する代謝経路に関与しています。
臭化チオトロピウムは、治療濃度を超える濃度でも、ヒト肝ミクロソームのCYP 1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1、または3Aを阻害しません。
排除：臭化チオトロピウムの終末消失半減期は、吸入後5〜6日です。 22％の個人差のある若い健康なボランティアの静脈内投与後の総クリアランスは880mL /分でした。静脈内投与された臭化チオトロピウムは、主に尿中に変化せずに排泄されます（74％）。乾燥粉末の吸入投与後、用量の14％が尿を介して排泄され、残りは主に腸から吸収されない薬物であり、糞便中に排泄されます。臭化チオトロピウムの腎クリアランスはクレアチニンクリアランスを超えています。 COPD患者による毎日の慢性吸入後、2〜3週間後に薬物動態の定常状態に達し、その後の蓄積はありませんでした。
直線性/非線形性：臭化チオトロピウムは、静脈内投与後と乾燥粉末の吸入後の両方で、治療範囲で線形の薬物動態を示します。
c）患者の特徴
高齢者患者：主に腎臓から排泄されるすべての医薬品で予想されるように、高齢は臭化チオトロピウムの腎クリアランスの低下と関連しており（70歳のCOPD患者では326 ml /分から）、これは腎機能の低下によって説明できます。吸入後の尿中の臭化チオトロピウムの排泄は、14％（健康な若いボランティア）から約7％（COPD患者）に減少しましたが、COPD患者の血漿濃度は、個人間および個人内と比較して、加齢に伴って有意に変化しませんでした。変動性（乾燥粉末の吸入後、AUC0-4hが43％増加）。
腎不全の患者：主に腎臓を介して排泄されるすべての医薬品と同様に、腎不全は、静脈内注入後と吸入後の両方で、医薬品の血漿濃度の上昇と医薬品の腎クリアランスの低下に関連しています。腎不全は軽度です（CLCR 50高齢患者によく見られる-80ml /分）は、臭化チオトロピウムの血漿濃度をわずかに増加させます（静脈内注入後のAUC0-4hで39％増加）。中等度から重度のCOPD患者（CLCR
肝不全の患者：肝不全は、臭化チオトロピウムの薬物動態に関連する影響を及ぼさないと想定されています。臭化チオトロピウムは、主に腎臓を介して（若い健康なボランティアでは74％）、エステルの薬理学的に不活性な生成物への単純な非酵素的解離によって排泄されます。
小児患者：セクション4.2を参照してください。
d）薬物動態と薬力学の関係
薬物動態と薬力学の間に直接的な相関関係はありません。
05.3前臨床安全性データ
薬剤耐性、反復投与毒性および生殖毒性の従来の研究で観察された多くの効果は、臭化チオトロピウムの抗コリン作用によって説明することができます。典型的な影響が動物で観察されています：食物消費の減少と体重増加の抑制、口と鼻の乾燥、流涙と唾液分泌の減少、散瞳、心拍数の増加。反復投与毒性試験で認められた他の関連する影響は、鼻炎および鼻腔および喉頭の上皮の変化によって証明されるラットおよびマウスの気道の軽度の刺激、タンパク質沈着を伴う前立腺炎およびラットの膀胱の結石症であった。
妊娠、胎児/胎児の発育、分娩または出生後の発育に対する悪影響は、母体に有毒な投与量でのみ実証することができます。臭化チオトロピウムは、ラットまたはウサギで催奇形性を示さなかった。ラットで実施された一般的な生殖および出産の研究では、治療を受けた親またはその子孫のいずれの投与量でも、出産および交尾能力に悪影響を与える兆候はありませんでした。
呼吸器（刺激）および泌尿生殖器（前立腺炎）の変化と生殖毒性は、治療的曝露の5倍を超える局所または全身曝露後に観察されています。遺伝子毒性と発がん性に関する研究では、ヒトに対する特定のリスクは明らかにされていません。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
乳糖一水和物（乳タンパク質を含む）
06.2非互換性
関係ありません
06.3有効期間
2年
ブリスターストリップを最初に開いた後：9日
HandiHalerデバイスは、最初に使用してから12か月後に廃棄してください。
06.4保管に関する特別な注意事項
25°C以上で保管しないでください。
凍結しないでください。
06.5即時包装の性質および包装の内容
アルミニウム/ PVC / 10カプセルを含むアルミニウムブリスターストリップ。
HandiHalerは、プラスチック（ABS）とステンレス鋼で作られたチオトロピウムの単回投与用の装置です。
パッケージとデバイス：
30カプセル（3つのブリスターストリップ）を含むパック
60カプセル（6つのブリスターストリップ）を含むパック
HandiHalerデバイスと10カプセル（1ブリスターストリップ）を含むパック
HandiHalerデバイスと30カプセル（3つのブリスターストリップ）を含むパック
病院パック：30カプセルの5カートンとHandiHalerデバイスが含まれています
病院パック：60カプセルの5パックが含まれています
HandiHalerデバイスは、段ボール箱で入手できます。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用および取り扱いに関する指示
未使用の薬やこの薬に由来する廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
07.0マーケティング承認保持者
ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルGmbH
ビンガーシュトラーセ173
D-55216インゲルハイムアムライン-ドイツ
イタリアの法定代理人
ベーリンガーインゲルハイムイタリアS.p.A.
Lorenzini経由、8
20139ミラノ
08.0マーケティング承認番号
035668019 18 mcg AL / PVC / ALブリスターに30カプセル
035668021 18 mcg AL / PVC / ALブリスターに60カプセル
HandiHalerデバイスを備えた035668033ケース
035668045HandiHalerデバイスを備えた18mcg AL / PVC / ALブリスターに10カプセル
035668058HandiHalerデバイスを備えた18mcg AL / PVC / ALブリスターに30カプセル
035668060HandiHalerデバイスを備えた18mcg AL / PVC / ALブリスターに30カプセルの5カートン
035668072 18 mcg AL / PVC / ALブリスターに60カプセルの5カートン
09.0最初の承認または承認の更新の日付
2004年5月13日/ 2006年10月9日
10.0本文の改訂日
2014年4月2日
