NAVIZAN-添付文書 - チラシ

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Navizan-添付文書

有効成分：チザニジン

ナビザン錠

ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。

01.0医薬品の名称-02.0定性的および定量的組成-03.0医薬品の形態-04.0臨床的特徴-04.1治療上の適応症-04.2投与の形態と方法-04.3禁忌-04.4他の医薬品との相互作用およびその他の形態の相互作用-04.6妊娠および授乳-04.7機械の運転および使用能力への影響-04.8望ましくない影響-04.9過剰摂取-05.0薬理学的特性-05.1「薬力学的特性-05.2薬物動態学的特性」-05.3前臨床安全性データ-06.0医薬品特記事項-06.1添加剤-06.2非互換性 "-06.3保管寿命" -06.4保管に関する特別な注意事項-06.5一次包装の性質と包装の内容-06.6使用と取り扱いの指示-07.0認可の保有者すべて "市場への配置- 08.0マーケティング承認番号-09.0最初の承認または承認の更新日-10。0テキストの改訂日-11.0無線薬、内部放射線量測定に関する完全なデータ-12.0即時準備に関する品質管理の指示

01.0医薬品の名前-

ナビザン

02.0定性的および定量的組成-

各錠剤には2mgのチザニジン（塩酸チザニジンとして）が含まれています

各錠剤には、4mgのチザニジン（塩酸チザニジンとして）が含まれています

既知の効果を持つ賦形剤：無水ラクトースの形のラクトース、1錠あたり47.21mg

既知の効果を持つ賦形剤：無水ラクトースの形のラクトース、1錠あたり94.42mg

添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。

03.0剤形-

タブレット。

白からオフホワイトの楕円形の平らな斜角のエッジタブレットで、片側に「R179」がデボス加工され、「反対側にスコア」が半分になっています。

白からオフホワイトの楕円形の平らな斜角のエッジタブレットで、片側に「R180」がデボス加工され、反対側に「スコア」が4分の1になっています。

タブレットのスコアラインは、飲み込みを容易にするために壊しやすくするためのものであり、同じ用量に分割されないようにするためのものです。

04.0臨床情報-

04.1治療適応症-

チザニジンは、多発性硬化症または脊髄損傷または疾患に関連する痙攣状態の治療のために成人に適応されます。

04.2投与の形態と方法-

投与量

痙性に対するチナジジンの効果は、投与後2〜3時間以内に最大になり、作用期間は比較的短くなります。したがって、投与のタイミングと頻度は個別に調整する必要があり、チザニジンは、患者のニーズに応じて、1日3〜4回まで分割用量で投与する必要があります。患者間の反応にはかなりのばらつきがあるため、慎重な用量調整が必要です。望ましい治療効果が得られる用量を超えないように注意する必要があります。通常、2 mgの単回投与が開始され、半週間以上の間隔で2mgずつ増加します。

通常、24mg /日を超える必要はありませんが、1日の総投与量は36mgを超えてはなりません。二次的な薬理学的効果（セクション4.8を参照）は治療用量で現れる可能性がありますが、ゆっくりとした用量調整によって最小限に抑えることができるため、大多数の患者ではそれが制限要因ではありません。

高齢者

高齢者での経験は限られており、治療の利点がリスクを明らかに上回らない限り、チザニジンの使用は推奨されません。薬物動態データは、高齢者の腎クリアランスが最大3分の1に減少する可能性があることを示唆しています。

腎機能障害のある患者

腎不全の患者では（クレアチニンクリアランス腎機能を適切に監視する必要があります。

肝機能障害のある患者

チザニジンは、肝機能が著しく損なわれている患者には禁忌です。チザニジンは、潜在的な利益が患者への潜在的なリスクを上回らない限り、中等度の肝機能障害のある患者には使用しないでください。最低用量で治療を開始し、患者の忍容性に応じて慎重に用量を増やします。

小児人口

18歳未満の患者でのチザニジンの使用経験は限られています。チザニジンの使用は子供には推奨されません。

投与方法

経口投与

04.3禁忌-

活性物質またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。

肝機能が著しく損なわれている患者にチザニジンを使用することは、チザニジンが肝臓で広範囲に代謝されるため禁忌です（セクション5.2を参照）。

強力なCYP1A2阻害剤（フルボキサミンやシプロフロキサシンなど）とチザニジンを併用することは禁忌です（セクション4.4および4.5を参照）。

04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項-

チザニジンとCYP1A2阻害剤の併用は推奨されていません（セクション4.3および4.5を参照）。

低血圧は、チザンジンによる治療中（セクション4.8を参照）、およびCYP1A2阻害剤および/または降圧薬との薬物相互作用の結果として発生する可能性があります（セクション4.5を参照）。意識喪失や心血管虚脱などの重度の低血圧症状が観察されています。

チザニジンの突然の中止後、慢性的に、および/または高用量で、および/または他の降圧薬と組み合わせて、リバウンド高血圧および頻脈が観察されています（セクション4.5を参照）。極端な場合、リバウンド高血圧は脳血管イベントにつながる可能性があります。チザニジンは突然停止するのではなく、徐々に定期的に血圧をチェックする必要があります。

腎不全

腎不全の患者はより低い投与量を必要とする可能性があるため、これらの患者にチザニジンを使用する場合は注意が必要です（セクション4.2を参照）。

肝障害

肝機能障害は、チザニジンに関連して報告されています。すべての患者、および原因不明の悪心、食欲不振、倦怠感などの肝機能障害を示唆する臨床症状を呈する患者では、治療の最初の4か月間、肝機能検査を毎月監視することをお勧めします。血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）および/または血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT）の血清レベルが常に最大正常値の3倍を超えている場合は、チザニジンによる治療を中止する必要があります。

小児人口

チザニジンは子供の手の届かないところに保管する必要があります。

賦形剤

ナビザン錠には乳糖が含まれています。この医薬品は、ガラクトース不耐症、重度のラクターゼ欠乏症、またはグルコース-ガラクトース吸収不良などのまれな遺伝的問題のある患者には推奨されません。

04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用-

チザニジンは、シトクロムP450アイソザイムCYP1A2によってほぼ独占的に代謝されます。 CYP1A2活性を阻害または誘発することが知られている薬物の同時投与は、チザニジンの血漿レベルを上昇させる可能性があります。

禁忌につながる観察された相互作用

CYP1A2の強力な阻害剤であるフルボキサミンまたはシプロフロキサシンとチザニジンの併用は禁忌です。チザニジンとフルボキサミンまたはシプロフロキサシンの併用は、チザニジンのAUCをそれぞれ33倍および10倍増加させました。ソムノレンス、めまい、精神運動能力の低下を引き起こす可能性があります（セクション4.3および4.4を参照）。

併用を推奨しない相互作用が観察された

いくつかの抗不整脈薬（アミオダロン、メキシレチン、プロパフェノン）、シメチジン、いくつかのフルオロキノロン（エノキサシン、ノルフロキサシン）、およびチクロピジンなどの他のCYP1A2阻害剤とのチザニジンの同時投与は推奨されません（セクション4.4を参照）。

チザニジンの血漿レベルの上昇は、QT延長（c）などの過剰摂取症状を引き起こす可能性があります（セクション4.9を参照）。

QT（c）を延長できる他の製品（アミトリプチリンやアジスロマイシンなど）とチザニジン（高用量）を併用することはお勧めしません。

それらの潜在的な相加的降圧効果のために、チザニジンを他のアルファ-2アドレナリン作動薬（クロニジンなど）と併用することは推奨されません。

経口避妊薬

チザニジンの単回および複数回投与後の薬物動態データは、経口避妊薬を併用している女性では、チザニジンのクリアランスが約50％減少することを示唆しています。

経口避妊薬とチザニジンの潜在的な相互作用を調査するための特定の薬物動態研究は実施されていませんが、避妊薬を服用している患者にチザニジンを処方する場合は、低用量チザニジンに対する臨床反応および/または有害事象の可能性を念頭に置く必要があります。臨床試験では、臨床的に重要な薬物相互作用は報告されていません。

考慮すべき相互作用

リファンピシン

チザニジンとリファンピシンを同時に投与すると、チザニジン濃度が50％減少します。したがって、リファンピシンによる治療中にチザニジンの治療効果が低下する可能性があり、一部の患者では臨床的に重要な効果となる可能性があります。長期の併用投与は避け、考慮した場合は注意が必要な場合があります。用量調整（増加））。

タバコの煙タバコの煙からの多環芳香族炭化水素への暴露は、 CYP1A2。

男性喫煙者へのチザニジンの投与（1日あたり> 10本のタバコ）は、チザニジンへの全身曝露の約30％の減少をもたらします。ヘビー男性喫煙者におけるチザニジンによる長期治療は、平均用量よりも高い用量を必要とする場合があります。

降圧薬

チザニジンは低血圧を誘発し（セクション4.4を参照）、利尿薬を含む低血圧薬の効果を増強する可能性があるため、低血圧治療を受けている患者には注意が必要です。

アルコール

チザニジンによる治療中は、潜在的な有害事象（鎮静や低血圧など）が増加する可能性があるため、アルコール摂取を最小限に抑えるか避ける必要があります。チザニジンは、中枢神経系に対するアルコールの抑制効果を高める可能性があります。

チザニジンをベータ遮断薬またはジゴキシンと併用する場合も、低血圧または徐脈を増強する可能性があるため、注意が必要です。

チザニジンの鎮静効果が増強される可能性があるため、催眠薬（例：ベンゾジアゼピン）、抗ヒスタミン薬（例：クロルフェニラミン）、バクロフェンなどの鎮静薬とチザニジンを併用する場合は注意が必要です。

04.6妊娠と母乳育児-

妊娠

妊娠中の女性におけるチザニジンの使用に関するデータはないか、限られています。動物での研究では、生殖毒性が示されています（セクション5.3を参照）。

チザニジンは、妊娠中および避妊薬を使用していない出産の可能性のある女性には推奨されません。

えさの時間

少量のチザニジンがラットの乳汁中に排泄されます（セクション5.3を参照）。母乳で育てられた乳児へのリスクを排除することはできないため、母乳育児中はチザニジンを使用しないでください。

受胎能力

動物実験では、雄ラットと雌ラットでそれぞれ10 mg / kg /日と3mg / kg /日の用量で出産する影響は見られませんでした（セクション5.3を参照）。

04.7機械の運転および使用能力への影響-

かすみ目、眠気、倦怠感、またはその他の低血圧の症状を呈している患者は、運転や機械の操作など、高度な覚醒を必要とする活動に従事しないようにアドバイスする必要があります。

04.8望ましくない影響-

副作用（表1）は頻度別にリストされており、次の規則に従って最も頻度が高いものから順にリストされています：非常に一般的（≥1/ 10）、一般的（≥1/ 100および

免疫系の障害不明かゆみや発疹などの過敏反応精神障害一般不眠症、睡眠障害不明幻覚¹、混乱状態、構音障害神経系障害ごく普通傾眠、めまい不明けいれん、めまい目の障害不明ぼやけた視界心臓の病状珍しい徐脈血管の病状一般低血圧不明失神胃腸障害ごく普通胃腸障害、口渇一般吐き気不明腹痛、嘔吐肝胆道障害不明肝炎、肝不全皮膚および皮下組織の障害不明かゆみ、発疹筋骨格系および結合組織障害ごく普通筋力低下一般的な障害と投与部位の状態ごく普通倦怠感不明無力症、離脱症候群診断テスト一般トランスアミナーゼの増加²

1幻覚は自己制限的であり、精神病の証拠はなく、抗うつ薬などの幻覚を引き起こす可能性のある薬を同時に服用している患者で常に発生しています。

2肝血清トランスアミナーゼは上昇しており、治療を中止すると元に戻ります。

低用量では、傾眠、倦怠感、めまい、口渇、血圧低下、悪心、胃腸障害、およびトランスアミナーゼの増加が、一般的に軽度および一過性の事象として報告されています。

高用量では、低用量で報告されたイベントはより頻繁でより顕著ですが、治療の中止を正当化するほど深刻なことはめったにありません。

離脱リバウンド高血圧は、重症の場合に脳血管イベントを引き起こす可能性があります。

疑わしい副作用の報告

医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスク比の継続的なモニタリングを可能にするため、重要です。

医療専門家は、www.agenziafarmaco.gov.it / it / responsabiliの全国報告システムを介して疑わしい副作用を報告するように求められます。

04.9過剰摂取-

臨床経験は限られています。400mgのチザニジンを摂取した成人の1例では、回復は順調でした。患者はマンニトールとフロセミドで治療されました。

症状:

吐き気、嘔吐、低血圧、QT延長（c）、めまい、縮瞳、呼吸困難、昏睡、落ち着きのなさ、傾眠。

処理。

一般的な支援策が示されているため、摂取した物質を胃洗浄または活性炭によって胃腸管から除去する試みを行う必要があります。強制利尿はチザニジンの排出を加速することが期待されます。さらなる治療は対症療法である必要があります。患者は十分に水分補給されている必要があります。

05.0薬理学的特性-

05.1「薬力学的特性-

薬物療法のクラス：中枢に作用する筋弛緩薬、他の中枢に作用する筋弛緩薬。

ATCコード：M03BX02。

チザニジンは、脊髄上および脊髄レベルの中枢神経系のα2アドレナリン受容体アゴニストです。この影響は、反射性多シナプス性脊髄活動の「抑制」を決定します。チザニジンは、骨格筋、神経筋接合部、または脊椎単シナプス反射に直接的な影響を及ぼしません。

ヒトでは、チザニジンは受動的な動きへの抵抗を含む病理学的に増加した筋緊張を軽減し、痛みを伴うけいれんやクローンを和らげます。

05.2「薬物動態特性-

吸収と分布

チザニジンは急速に吸収され、約1時間でピーク血漿濃度に達します。チザニジンは血漿タンパク質にわずか30％結合しており、動物実験で血液脳関門を簡単に通過することが示されています。 i.v.後の平均定常状態分布容積（Vss） 2.6 L / kg（CV 21％）です。チザニジンは容易に吸収されますが、初回通過代謝は生物学的利用能を静脈内投与量の34％に制限します。チザニジンの最大血漿中濃度（Cmax）は、4mgの単回投与および4mgの反復投与後、それぞれ12.3 ng / mL（変動係数、CV、56％）および15.6 ng / mL（CV 60％）です。

食物の同時摂取は、チザニジン錠（4mg錠として投与）の薬物動態プロファイルに影響を与えません。摂食条件下での錠剤投与後のCmax値は約1/3高くなりますが、そうであるとは見なされません。吸収の程度（AUC）への影響が重要ではないのと同様に、臨床的関連性。

生体内変化と排泄

チザニジンは肝臓で急速かつ大部分（約95％）に代謝され、動物とヒトの生体内変化のパターンは質的に類似しています。チザニジンは、in vitroで、主にチトクロームp4501A2によって代謝されます。代謝物は主に腎臓から排出されます。経路（投与量の約70％で、実質的に不活性であるように見える）腎排泄（投与された放射能の総量に対する尿中の回収率によって決定される）は、5 mgの単回投与後に約53％、 4mgを1日3回投与。血漿からのチザニジンの半減期は2-4時間です。

直線性/非線形性

チザニジンは、1〜20mgの用量範囲にわたって線形の薬物動態を示します。

特定の患者集団の特徴

腎機能障害のある患者

重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス）のある患者

肝機能障害のある患者

この集団では特定の研究は行われていません。チザニジンはCYP1A2酵素によって肝臓で広範囲に代謝されるため、肝機能障害はその全身曝露を増加させる可能性があります。チザニジンは、重度の肝機能障害のある患者には禁忌です（セクション4.3を参照）。

高齢者人口

この集団の薬物動態データは限られています。

性別と民族性

性別は、チザニジンの薬物動態に臨床的に有意な影響を及ぼしません。チザニジンの薬物動態に対する民族的感受性と人種の影響は研究されていません。

05.3前臨床安全性データ-

急性毒性

チザニジンは低レベルの急性毒性を持っています。動物に40mg / kgを超える単回投与後に過剰摂取の兆候が観察されており、医薬品の薬理作用に関連しています。

反復投与毒性

チザニジンの毒性作用は、主にその薬理作用によるものです。げっ歯類の亜慢性試験で24および40mg / kg /日の用量で、アルファ2アゴニスト効果は、中枢神経系の刺激、例えば運動興奮、攻撃、振戦および痙攣を引き起こします。

中枢を介した筋肉弛緩に関連する兆候、例えば。犬の亜慢性および慢性経口毒性試験では、鎮静および運動失調が低用量レベルで頻繁に観察されました。薬物の筋溶解活性に関連するこれらの兆候は、13週間の犬の研究では1〜4 mg / kg /日の用量で、犬の52週間の研究では1.5 mg / kg /日の用量で観察されました。

QT延長と徐脈は、1.0 mg / kg /日以上の用量で犬の慢性毒性試験で観察されました。

血清トランスアミナーゼのわずかな上昇が、より高い用量レベルでのいくつかの毒性研究で観察されています。これらは必ずしも肝臓の組織病理学的変化と関連しているわけではありませんでした。

突然変異誘発

さまざまなテスト 試験管内で と インビボ、 チザニジンの変異原性の証拠を生成しませんでした。

発がん

マウス（78週）とラット（104週）の2つの長期試験で、ラットで最大9 mg / kg /日、ラットで最大16 mg / kg /日の用量レベルで、発がん性の証拠は示されなかった。。マウス。発生速度の低下に基づく最大耐量に対応するこれらの用量レベルでは、治療に起因する腫瘍性または前腫瘍性の病状は観察されなかった。

生殖毒性

ラットで3mg / kg /日の用量で、ウサギで30 mg / kg /日のチザニジンの用量で実施された生殖試験では、催奇形性の証拠は示されませんでした。 10および30mg / kg /日の用量は、雌ラットの妊娠期間および難産を増加させた。胎児と子犬の喪失の増加が観察され、発達の遅れが発生しました（胎児の体重の減少と骨格の骨化の遅れによって証明されました）。これらの用量で、母親は筋肉の弛緩と鎮静の顕著な兆候を示しました。

10mg / kg /日の用量の雄ラットおよび3mg / kg /日の用量の雌ラットでは出産性の低下は観察されなかった。 30 mg / kg /日で処理された雄ラット（2週間の回復期間後に完全に可逆的）および10 mg / kg /日で処理された雌ラットで出産することが減少した。これらの用量では、母親の行動への影響と、著しい鎮静、体重減少、運動失調などの臨床症状が観察されました。

チザニジンおよび/またはその代謝物は、げっ歯類の乳に移行することが知られています。