有効成分：クロピドグレル、アセチルサリチル酸
DuoPlavin 75 mg / 75mgフィルムコーティング錠
Duoplavinの添付文書は、パックサイズで利用できます。- DuoPlavin 75 mg / 75mgフィルムコーティング錠
- DuoPlavin 75 mg / 100mgフィルムコーティング錠
適応症なぜデュオプラビンが使用されているのですか？それはなんのためですか？
DuoPlavinには、クロピドグレルとアセチルサリチル酸（ASA）が含まれており、抗血小板薬と呼ばれる薬のグループに属しています。血小板は、血液凝固中に凝集する血液の微視的なサイズの要素です。抗血小板薬は、特定の種類の血管（動脈と呼ばれる）でのこの凝集を防ぐことにより、血栓（アテローム血栓症と呼ばれる現象）の可能性を減らします。
DuoPlavinは、アテローム血栓性イベント（脳卒中、心臓発作、死亡など）を引き起こす可能性のある硬化した動脈に血栓が形成されるのを防ぐために成人が服用します。
DuoPlavinは、クロピドグレルとASAの2つの別々の薬の代わりに処方されており、以前に「不安定狭心症」または心臓発作（心臓発作心筋）として知られる重度の胸痛に苦しんでいたため、血栓を防ぐのに役立ちます。この状態を治療するために、医師が閉塞または狭窄した動脈にステントを留置して血流を回復させた可能性があります。
デュオプラビンを使用すべきでない場合の禁忌
DuoPlavinを服用しないでください
- クロピドグレル、アセチルサリチル酸（ASA）、またはこの薬の他の成分にアレルギーがある場合
- 非ステロイド性抗炎症薬と呼ばれる他の薬にアレルギーがある場合は、一般的に筋肉や関節の痛みや炎症状態を治療するために使用されます。
- 喘息、鼻汁（鼻水）、鼻ポリープ（鼻の成長の一種）の組み合わせを含む病状がある場合。
- 胃潰瘍や脳の領域の出血など、活発な出血がある場合。
- 重度の肝疾患がある場合。
- 重度の腎臓病がある場合。
- あなたが妊娠の最後の学期にいる場合
使用上の注意デュオプラビンを服用する前に知っておくべきこと
以下の状況のいずれかが発生した場合は、DuoPlavinを服用する前に医師に伝えてください。
次のような出血のリスクがある場合：
- 内出血のリスクがある病状（「胃潰瘍」など）
- 内出血（体内の組織、臓器、関節内の出血）を起こしやすい血液疾患
- 最近の重傷
- 最近の手術（歯科手術を含む）
- 過去7日間に発生した「脳動脈（虚血性脳卒中）」に血栓があった場合は、次の7日間に予定されている手術（歯科手術を含む）
- 腎臓病や肝臓病がある場合
- 以前に喘息を患ったことがあるか、病気の治療に使用される薬への反応を含むアレルギー反応があった場合
- 痛風がある場合は、
- 特定の形態の貧血（赤血球数の低下）のリスクが原因で、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（G6PD）欠損症として知られる状態がある場合。
DuoPlavinを服用している間：
あなたはあなたの医者に知らせなければなりません
- 手術（歯科手術を含む）が必要な場合
- 胃や腹の痛み、または「胃や腸の出血」（赤または黒の便）に苦しんでいる場合
- 血栓性血小板減少性紫斑病またはPTTと呼ばれる病状が発生した場合は、原因不明の極度の倦怠感、錯乱、皮膚または目の黄変（黄疸）の有無にかかわらず、発熱と皮膚の下のあざが赤いピンポイントとして表示される場合は、すぐに医師に相談する必要があります。 ）。
- 切り傷を負ったり、出血が止まるまで通常より時間がかかる場合があります。これは、血栓の形成を防ぐ薬の働きによるものです。自傷行為や髭剃りなどの軽度の切り傷や怪我の場合、これは通常問題にはなりません。ただし、出血が心配な場合は、すぐに医師に連絡する必要があります（「起こりうる副作用」のセクションを参照）。
- あなたの医者は血液検査を注文するかもしれません。
子供と青年
DuoPlavinの使用は、18歳未満の子供および青年には推奨されません。ASAを含む薬を子供またはウイルス感染の青年が服用する場合、アセチルサリチル酸（ASA）とライ症候群との間に関連がある可能性があります。ライ症候群は非常にまれな病気であり、致命的となる可能性があります。
どの薬や食品がデュオプラビンの効果を変えることができるか
他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。
一部の薬はDuoPlavinの使用に影響を与える可能性があります。
あなたが服用している場合、あなたは特にあなたの医者に言うべきです：
- 経口抗凝固薬、血液凝固を減らすために使用される薬
- ASAまたは他の非ステロイド性抗炎症薬。通常、筋肉や関節の痛みや炎症状態の治療に使用されます。
- 血液凝固を減らすために使用されるヘパリンまたは他の注射薬
- オメプラゾール、エソメプラゾールまたはシメチジン、胃の問題を治療するために使用される薬メトトレキサート、重度の関節疾患（関節リウマチ）または皮膚病（乾癬）を治療するために使用される薬
- プロベネシド、ベンズブロマロンまたはスルフィンピラゾン、痛風の治療に使用される薬
- フルコナゾール、ボリコナゾール、シプロフロキサシン、またはクロラムフェニコール、細菌および真菌感染症と戦うために使用される薬
- カルバマゼピンまたはオクスカルバゼピン、ある種のてんかんを治療する薬
- チクロピジン、その他の抗血小板薬、
- 選択的セロトニン再取り込み阻害薬（フルオキセチンまたはフルボキサミンを含むがこれらに限定されない）、うつ病の治療に通常使用される薬、
- モクロベミド、うつ病の治療に使用される薬。
DuoPlavinを服用している間は、他のクロピドグレル治療を中止する必要があります。
たまにASAを使用しても（24時間で1,000 mgを超えない）、通常は問題は発生しませんが、他の状況でのASAの長期使用については、医師または薬剤師に相談してください。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠と母乳育児
妊娠後期にはこの薬を使用しないでください。
妊娠の第1期と第2期にはこの薬を使用しないことが望ましいです。
妊娠中または妊娠が疑われる場合は、DuoPlavinを服用する前に医師または薬剤師に伝えてください。 DuoPlavinの服用中に妊娠した場合は、妊娠中はDuoPlavinを服用しないことをお勧めしますので、すぐに医師にご相談ください。
この薬を使用している間は授乳しないでください。
母乳育児をしている場合、または母乳育児を計画している場合は、この薬を服用する前に医師に相談してください。
薬を服用する前に、医師または薬剤師にアドバイスを求めてください。
機械の運転と使用
DuoPlavinは、機械の運転や使用に影響を与える可能性はほとんどありません。
DuoPlavinには乳糖が含まれています
医師から「一部の糖分（乳糖など）に不耐症がある」と言われた場合は、この薬を服用する前に医師に相談してください。
DuoPlavinには硬化ヒマシ油が含まれています
これは胃の不調や下痢を引き起こす可能性があります。
投与量、投与方法および投与時間デュオプラビンの使用方法：薬
常に医師または薬剤師の指示どおりに服用してください。よくわからない場合は、医師または薬剤師にご相談ください。
推奨用量は、食事中または食事の合間にコップ一杯の水と一緒に経口摂取するために、1日あたり1錠のDuoPlavin錠です。
あなたは毎日同じ時間に薬を服用しなければなりません。
あなたの状態に基づいて、あなたの医者はDuoPlavinによる治療の期間を決定します。心臓発作を起こした場合、この薬は少なくとも4週間処方する必要があります。いずれにせよ、医師が必要とみなす限り、DuoPlavinを服用しなければなりません。
過剰摂取デュオプラビンを飲みすぎた場合の対処方法
必要以上にDuoPlavinを服用した場合
出血のリスクが高まる場合は、医師または最寄りの病院の救急科に連絡してください。
DuoPlavinの服用を忘れた場合
服用を忘れたが、通常の時間から12時間以内に覚えている場合は、すぐに1錠を服用してから、通常の時間に次の錠剤を服用してください。
12時間以上経過している場合は、通常の時間に次の服用をしてください。忘れた錠剤を補うために2回服用しないでください。
14、28、84錠のパックの場合、ブリスターに印刷されているカレンダーを確認することで、最後にDuoPlavin錠を服用した日を確認できます。
DuoPlavinの服用をやめた場合
医師の指示がない限り、治療を中止しないでください。治療を中止または再開する前に、医師に連絡してください。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師または薬剤師に相談してください。
副作用デュオプラビンの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
次の場合は、すぐに医師に連絡してください。
- 発熱、感染の兆候または重度の脱力感。これらの影響は、一部の血球のまれな減少が原因である可能性があります
- 皮膚および/または目（黄疸）の黄変、皮膚の下に赤いピンポイントとして現れる出血の有無、および/または混乱などの肝臓の問題の兆候（「警告および注意事項」のセクションを参照）
- 口の中の腫れや発疹、かゆみ、水ぶくれなどの皮膚疾患。これらはアレルギー反応の兆候である可能性があります
DuoPlavinで報告された最も一般的な副作用は出血です。出血は、胃や腸の出血、あざ、あざ（異常な出血や皮膚の下のあざ）、鼻血、血尿として現れることがあります。いくつかのケースでは、目の出血、頭蓋内出血も報告されています（特に。高齢者）、肺や関節に。
DuoPlavinの服用中に出血が長引く場合
切り傷を負った場合、出血が止まるまで通常より時間がかかる場合があります。これは、血栓の形成を防ぐ薬の働きによるものです。自傷行為や髭剃りなどの軽度の切り傷や怪我の場合、これは通常問題にはなりません。ただし、出血が心配な場合は、すぐに医師に連絡する必要があります（セクション2「警告と注意事項」を参照）。
その他の副作用は次のとおりです。
一般的な副作用（10人に1人の患者に影響を与える可能性があります）：
下痢、腹痛、消化不良、胸焼け。
まれな副作用（100人に1人の患者に影響を与える可能性があります）：
頭痛、胃潰瘍、嘔吐、吐き気、便秘、胃や腸の過剰なガス、発疹、かゆみ、めまい、うずき、しびれ。
まれな副作用（1000人に1人の患者に影響を与える可能性があります）：
めまい
非常にまれな副作用（10,000人に1人の患者に影響を与える可能性があります）：
黄疸（皮膚および/または目の黄変）;心臓のやけどおよび/または食道（喉）、背中の痛みを伴うまたは伴わない重度の腹痛;発熱、咳を伴うことがある息切れ;全身性アレルギー反応（例えば;突然の全身性の不快感を伴う広範囲にわたる温かさの感覚から失神まで）;腫れ口;皮膚の水疱;皮膚アレルギー;口の灼熱感（口内炎）;血圧の低下;混乱;幻覚;関節の痛み;筋肉の痛み;味の変化、小動脈の炎症。
頻度が不明な望ましくない影響（利用可能なデータから頻度を推定することはできません）：
穿孔性潰瘍、耳鳴り、難聴、突然の生命を脅かすアレルギー反応、腎臓病、低血糖、痛風（関節痛と尿酸結晶による腫れを特徴とする状態）、食物アレルギーの悪化、および特定の形態の貧血（赤血球数が少ない）（「警告と注意」のセクションを参照してください。
また、医師は血液検査や尿検査の変化を特定できます。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。付録Vに記載されている国の報告システムを介して直接副作用を報告することもできます。副作用を報告することにより、この薬の安全性に関するより多くの情報を提供するのに役立ちます。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
賞味期限後のカートンとブリスターに記載されている賞味期限を過ぎた後は、この薬を使用しないでください。賞味期限はその月の最終日を指します。
25°C未満で保管してください。
目に見える劣化の兆候が見られる場合は、この薬を使用しないでください。
廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
DuoPlavinに含まれるもの
有効成分はクロピドグレルとアセチルサリチル酸（ASA）です。各錠剤には、75 mgのクロピドグレル（硫酸水素塩として）と75mgのアセチルサリチル酸が含まれています。他の成分は次のとおりです。
- タブレットコア：マンニトール（E421）、マクロゴール6000、微結晶性セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ、硬化ヒマシ油（「DuoPlavinには硬化ヒマシ油が含まれています」のセクションを参照）、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ
- 錠剤コーティング：乳糖一水和物（「DuoPlavinには乳糖が含まれています」のセクションを参照）、ヒプロメロース（E464）、二酸化チタン（E171）、トリアセチン（E1518）、黄色酸化鉄（E172）
- 研磨剤：カルナウバロウ
DuoPlavinの外観とパックの内容
DuoPlavin 75 mg / 75 mg錠は、楕円形、わずかに両凸、黄色、フィルムコーティングされ、片面に「C75」、反対面に「A75」のデボス加工が施されています。DuoPlavinは、以下を含むカートンで提供されます。
- アルミニウム/アルミニウムブリスターの14、28、30および84錠
- 30x1、50x1、90x1、100x1の錠剤で、単回投与の穴あきアルミニウム/アルミニウムブリスター。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
フィルムでコーティングされたデュオプラビン75MG / 75 MG錠
02.0定性的および定量的組成
各フィルムコーティング錠には、75 mgのクロピドグレル（硫酸水素塩として）と75 mgのアセチルサリチル酸（ASA）が含まれています。
既知の効果を持つ賦形剤：
各フィルムコーティング錠には、7mgの乳糖と3.3mgの硬化ヒマシ油が含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
フィルムコーティング錠（錠剤）。
黄色、楕円形、わずかに両凸で、片側に「C75」、反対側に「A75」が刻印されています。
04.0臨床情報
04.1治療適応
DuoPlavinは、クロピドグレルとアセチルサリチル酸（ASA）ですでに治療されている成人患者のアテローム血栓性イベントの予防に適応されます。
DuoPlavinは、以下の治療を継続するために示される固定用量の組み合わせで構成される薬です。
•経皮的冠動脈インターベンション後にステント留置を受けている患者を含む、ST上昇を伴わない急性冠症候群（不安定狭心症またはQ波を伴わない心筋梗塞）
•血栓溶解療法の候補である薬物療法患者におけるST上昇を伴う急性冠症候群。
詳細については、セクション5.1を参照してください。
04.2投与の形態と方法
投与量
大人とお年寄り
DuoPlavinは、75 mg / 75mgの1日1回投与として投与されます。
DuoPlavinは、クロピドグレルとASAを別々に投与して治療を開始した後に服用します。
- ST上昇を伴わない急性冠症候群の患者 （不安定狭心症またはQ波のない心筋梗塞）：最適な治療期間は正式には確立されていません。臨床試験データは最大12か月の使用をサポートし、最大の効果は3か月で見られました（セクション5.1を参照）。DuoPlavinが中止された場合、患者は単一の抗血小板薬による継続治療の恩恵を受けることができます。
- ST上昇を伴う急性心筋梗塞の患者：治療は、症状の発現後できるだけ早く開始し、少なくとも4週間継続する必要があります。クロピドグレルとASAを4週間を超えて併用することの利点は、この設定では研究されていません（セクション5.1を参照）。DuoPlavinが中止された場合、患者は単一の抗血小板薬による継続治療の恩恵を受ける可能性があります。
飲み忘れた場合：
•通常の予定時刻から12時間以内：患者はすぐに服用し、次の服用は通常の予定時間に行う必要があります。
•12時間を超えて：患者は定期的に予定された時間に服用し、同時に2回服用しないでください。
小児人口
18歳未満の小児および青年におけるDuoPlavinの安全性と有効性はまだ確立されていません。DuoPlavinはこの集団では推奨されていません。
腎不全
DuoPlavinは、重度の腎機能障害のある患者には使用しないでください（セクション4.3を参照）。
軽度から中等度の腎機能障害のある患者の治療経験は限られています（セクション4.4を参照）。したがって、これらの患者でのDuoPlavinの使用には注意が必要です。
肝不全
DuoPlavinは、重度の肝機能障害のある患者には使用しないでください（セクション4.3を参照）。
出血性素因を有する可能性のある中等度の肝機能障害のある患者の治療経験は限られています（セクション4.4を参照）。したがって、これらの患者でのDuoPlavinの使用には注意が必要です。
投与方法
経口使用用。
食事の有無にかかわらず投与することができます。
04.3禁忌
薬には両方の成分が含まれているため、DuoPlavinは次の場合には禁忌です。
•活性物質またはセクション6.1に記載されている賦形剤の1つに対する過敏症。
•重度の肝不全。
•例えば、進行中の病理学的出血。消化性潰瘍または出血の存在下で
頭蓋内。
さらに、ASAが存在するため、次の場合にもその使用は禁忌です。
•非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）および喘息症候群、鼻炎、鼻ポリープに対する過敏症。アセチルサリチル酸の使用が重度の過敏反応（紅潮、低血圧、頻脈および嘔吐を伴う循環ショックを含む）を誘発する可能性がある既存の肥満細胞症の患者。
•重度の腎不全（クレアチニンクリアランス）
•妊娠後期（セクション4.6を参照）。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
出血および造血障害
出血や造血系の副作用のリスクがあるため、治療中に出血を示唆する臨床症状が発生した場合は、全血球計算やその他の適切な検査を検討する必要があります（セクション4.8を参照）。2つの血小板抗血小板薬の組み合わせとして、DuoPlavinは外傷、手術または他の病的状態の後に出血が増加するリスクがある可能性のある患者、およびCOX-2阻害剤を含む他のNSAIDで治療されている患者には注意して使用してください。ヘパリン、糖タンパク質IIb / IIIa阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI ）、または血栓溶解剤。特に治療の最初の数週間、および/または侵襲的な心臓手術または手術後、潜在性出血を含む出血の兆候がないか、患者を注意深く追跡する必要があります。DuoPlavinと経口抗凝固薬の同時投与は、出血強度の増加をもたらす可能性があるため、推奨されません（セクション4.5を参照）。
手術を受ける前、および新しい薬を服用する前に、患者は医師と歯科医にDuoPlavinで治療されていることを伝える必要があります。患者が待機的手術を受ける場合は、2つの抗血小板薬による治療の必要性を検討し、1つの抗血小板薬のみを使用する可能性を検討する必要があります。患者が抗血小板療法を一時的に中止する必要がある場合は、DuoPlavinの投与を7日間中止する必要があります。手術前。
DuoPlavinは出血時間を延長するため、出血しやすい病変（特に胃腸および眼内）のある患者には注意して使用する必要があります。
DuoPlavinを使用すると出血が長引く可能性があること、および異常な出血が発生した場合は（場所または期間ごとに）医師に通知する必要があることも患者に警告する必要があります。
血栓性血小板減少性紫斑病（PTT）
血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）は、クロピドグレルの使用後、時には短時間の曝露後に報告されることは非常にまれです。これは、神経学的問題、腎機能障害、または発熱に関連する、または関連する血小板減少症および微小血管障害性溶血性貧血を特徴とします。
TTPは、血漿交換を含む即時治療を必要とする潜在的に致命的な状態です。
後天性血友病
クロピドグレルの使用後、後天性血友病が報告されています。継続的な出血の有無にかかわらず、孤立した活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）延長の場合は、後天性血友病を考慮する必要があります。後天性血友病の診断が確定した患者は、医療専門家によって管理および治療される必要があります。クロピドグレルによる治療は中止する必要があります。
最近の一過性脳虚血発作または脳卒中
ASAとクロピドグレルの併用は、虚血性イベントの再発リスクが高い最近の一過性脳虚血発作または脳卒中の患者で大出血の増加を示しています。したがって、この併用は、関連が有益であることが示された臨床状況以外では注意して投与する必要があります。
シトクロムP4502C19（CYP2C19）
薬理遺伝学：CYP2C19の代謝が不十分な患者に推奨用量でクロピドグレルを投与すると、クロピドグレルの活性代謝物の形成が減少し、血小板機能への影響はわずかです。患者のCYP2C19遺伝子型を特定するためのテストが利用可能です。
クロピドグレルはCYP2C19によって部分的にその活性代謝物に変換されるため、この酵素の活性を阻害する薬剤の使用は、クロピドグレルの活性代謝物の薬理学的レベルの低下につながると予想されます。この相互作用の臨床的関連性は不確かです。予防措置として、強力または中程度のCYP2C19阻害剤の併用は推奨されません（CYP2C19阻害剤のリストについてはセクション4.5を参照してください。セクション5.2も参照してください）。
チエノピリジン間の交差反応
チエノピリジン間で交差反応性が報告されているため、患者はチエノピリジン（クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレルなど）に対する過敏症の病歴について評価する必要があります（セクション4.8を参照）。チエノピリジンは、発疹、血管浮腫などの中等度から重度のアレルギー反応、または血小板減少症や好中球減少症などの造血系交差反応を引き起こす可能性があります。あるチエノピリジンに対して以前にアレルギー反応および/または血液学的反応を経験したことがある患者は、別のチエノピリジンに対して同じまたは「他の反応」を発症するリスクが高くなる可能性があります。チエノピリジンに対するアレルギーが知られている患者の過敏症の兆候を監視することをお勧めします。
ASAが存在するため、注意が必要です
•過敏反応のリスクが高いため、喘息またはアレルギー性疾患の病歴のある患者
•痛風のある患者では、低用量のASAが尿酸濃度を上昇させるため
•ASAとライ症候群との間に関連がある可能性があるため、18歳未満の子供や若者。ライ症候群は非常にまれな病気であり、致命的となる可能性があります。
•この医薬品は、溶血のリスクがあるため、グルコース6リン酸デヒドロゲナーゼ（G6PD）欠損症の患者には、厳密な医学的監督の下で投与する必要があります（セクション4.8を参照）。
胃腸（GI）システム
DuoPlavinは、消化性潰瘍または胃十二指腸出血の病歴のある患者、または胃の出血につながる可能性のある胃潰瘍によって引き起こされる可能性がある軽度の上部胃腸障害のある患者には注意して使用する必要があります。腹痛、灼熱感、吐き気、嘔吐、胃腸出血などの胃腸（GI）の副作用が報告されています。消化管の軽度の障害は一般的であり、治療中いつでも発生する可能性があります。胃腸潰瘍の兆候を監視します。以前に胃腸障害がなかった場合でも、患者は胃腸の副作用の兆候と症状、およびそれらが発生した場合に取るべき措置について知らされるべきです（セクション4.8を参照）。
賦形剤
DuoPlavinには乳糖が含まれています。ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠損症、またはグルコース-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝的問題のある患者は、薬を服用しないでください。この薬には、胃の不調や下痢を引き起こす可能性のある硬化ヒマシ油が含まれています。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
経口抗凝固薬
DuoPlavinと経口抗凝固薬の同時投与は、出血強度の増加をもたらす可能性があるため、推奨されません（セクション4.4を参照）。けれど, クロピドグレル75mg /日を投与しても、ワルファリンによる長期治療を受けている患者のS-ワルファリンの薬物動態または国際感度比（INR）は変化しませんでした。クロピドグレルとワルファリンの同時投与は、効果による出血のリスクを高めます。止血に依存しません。
糖タンパク質IIb / IIIaの阻害剤
DuoPlavinは、糖タンパク質IIb / IIIa阻害剤を併用している患者には注意して使用する必要があります（セクション4.4を参照）。
ヘパリン
健康な被験者で実施された臨床研究では、クロピドグレルの投与後、ヘパリン用量の変更は必要なく、凝固に対するヘパリンの効果も変化しませんでした。ヘパリンの同時投与は、クロピドグレルによって誘発された血小板凝集の阻害に影響を与えませんでした。 DuoPlavinとヘパリンの間で薬力学的相互作用が起こり、出血のリスクが高まる可能性があるため、併用には注意が必要です（セクション4.4を参照）。
血栓溶解剤
クロピドグレル、フィブリンまたは非フィブリン特異的血栓溶解薬とヘパリンの併用投与の安全性は、急性心筋梗塞の患者で研究されています。臨床的に重大な出血の発生率は、血栓溶解薬とヘパリンをASAと一緒に投与した場合に観察されたものと同様でした（セクション4.8を参照）。セクション4.4を参照）。
NSAID
健康なボランティアで実施された臨床研究では、クロピドグレルとナプロキセンの同時投与により、潜在的な胃腸出血が増加しました。したがって、COX-2阻害剤を含むNSAIDの併用は推奨されません（セクション4.4を参照）。
実験データは、イブプロフェンが同時に投与された場合、血小板凝集に対する低用量アスピリンの効果を阻害する可能性があることを示唆しています。ただし、このデータの制限とデータの外挿を取り巻く不確実性 exvivo 臨床状況から、イブプロフェンの定期的な使用について確固たる結論を引き出すことはできず、イブプロフェンを時折使用する可能性が高いと考えられる臨床的に関連する効果はないと考えられます（セクション5.1を参照）。
メタミゾール
メタミゾールを併用すると、血小板凝集に対するASAの影響が軽減される可能性があります。したがって、この組み合わせは、心臓保護のために低用量のASAを服用している患者には注意して使用する必要があります。
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）
SSRIは血小板の活性化に影響を及ぼし、出血のリスクを高めるため、SSRIとクロピドグレルの同時投与は注意して行う必要があります。
クロピドグレルによる他の併用療法
クロピドグレルはCYP2C19によって部分的にその活性代謝物に変換されるため、この酵素の活性を阻害する医薬品の使用は、クロピドグレルの活性代謝物の薬理学的レベルの低下につながると予想されます。この相互作用の臨床的関連性は次のとおりです。確かではありません。予防措置として、強力または中程度のCYP2C19阻害剤の併用は推奨されません（セクション4.4および5.2を参照）。
CYP2C19を阻害する薬には、オメプラゾールとエソメプラゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、モクロベミド、ボリコナゾール、フルコナゾール、チクロピジン、シメチジン、シメチジン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、クロランフェニコールが含まれます。
プロトンポンプ阻害剤（PPI）:
オメプラゾール、80 mg /日の単回投与、およびクロピドグレルの同時投与と12時間間隔の投与により、活性代謝物への曝露が45％（負荷用量）および40％（維持用量）減少しました。この減少は減少と関連していました。 39％（負荷用量）および21％（維持用量）による血小板凝集の阻害において。同様の相互作用。主要な心血管イベントに関するこの薬物動態（PK）/薬力学的（PD）相互作用の臨床的意義に関する矛盾するデータは、臨床研究と観察研究の両方で報告されています。予防措置として、オメプラゾールまたはエソメプラゾールの併用は推奨されません（セクション4.4を参照）。
パントプラゾールとランソプラゾールでは、代謝物曝露のそれほど目立たない減少が観察されました。
活性代謝物の血漿中濃度は、パントプラゾール80 mgを1日1回併用治療する際に、20％（負荷用量）および14％（維持用量）減少しました。これは、それぞれ15％および11％の平均血小板凝集阻害の減少と関連していた。これらの結果は、クロピドグレルがパントプラゾールとともに投与できることを示しています。
H2ブロッカー（CYP2C19阻害剤であるシメチジンを除く）や制酸剤などの他の胃酸低下薬がクロピドグレルの抗血小板活性を妨げるという証拠はありません。
その他の薬
他の多くの臨床研究は、潜在的な薬力学的および薬物動態学的相互作用を調査するために、クロピドグレルおよび他の併用療法で実施されてきました。クロピドグレルをアテノロールまたはニフェジピンと単独または組み合わせて投与した場合、関連する薬力学的相互作用は観察されませんでした。さらに、クロピドグレルの薬力学的活性は、フェノバルビタールまたはエストロゲンの同時投与によって有意に影響を受けませんでした。
ジゴキシンとテオフィリンの薬物動態は、クロピドグレルとの同時投与による影響を受けませんでした。制酸剤はクロピドグレルの吸収を変化させませんでした。
CAPRIE試験のデータは、CYP2C9によって代謝されるフェニトインとトルブタミドがクロピドグレルと同時に安全に投与できることを示しています。
ASAとのその他の併用療法
以下の医薬品との相互作用がASAで報告されています。
尿酸排泄薬（ベンズブロマロン、プロベネシド、スルフィンピラゾン）
ASAは尿酸の競合的排除を通じて尿酸排泄薬の効果を阻害する可能性があるため、注意が必要です。
メトトレキサート
ASAが存在するため、20 mg /週を超える用量で使用されるメトトレキサートは、DuoPlavinと併用して慎重に投与する必要があります。後者は、メトトレキサートの腎排泄を阻害し、骨髄毒性を引き起こす可能性があるためです。
ASAとの他の相互作用
次の薬と高用量（抗炎症）のASAとの相互作用も報告されています：アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、アセタゾラミド、抗てんかん薬（フェニトインとバルプロ酸）、ベータ遮断薬、利尿薬、経口血糖降下薬。
クロピドグレルおよびASAとの他の相互作用
30,000人以上の患者が325mg以下の維持用量でクロピドグレル+ ASAを用いた臨床研究に含まれ、利尿薬、ベータ遮断薬、ACE阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、コレステロール低下薬、冠血管拡張薬、抗糖尿病薬を含むさまざまな併用薬を投与されました（インスリンを含む）、抗てんかん薬および糖タンパク質IIb / IIIa拮抗薬で、臨床的に有意な負の相互作用の証拠はありません。
特定の医薬品との相互作用に関する上記の情報に加えて、DuoPlavinおよびアテローム血栓性疾患の患者に一般的に投与されるいくつかの医薬品との相互作用研究は実施されていません。
04.6妊娠と授乳
妊娠
妊娠中のDuoPlavinへの曝露に関する臨床データはありません。女性の臨床状態がクロピドグレル/ ASAによる治療を必要としない限り、妊娠の最初の2学期中にDuoPlavinを使用しないでください。
ASAが存在するため、DuoPlavinは妊娠後期には禁忌です。
クロピドグレル：
妊娠中のクロピドグレルへの曝露に関する臨床データは入手できないため、予防措置として妊娠中のクロピドグレルの使用を避けることが望ましい。
動物実験では、妊娠、胚/胎児の発育、分娩または出生後の発育に対する直接的または間接的な有害な影響は示されていません（セクション5.3を参照）。
として：
低用量（最大100mg /日）：
臨床研究によると、産科での使用に限定された100 mg /日までの用量は、専門家によるモニタリングが必要であり、安全であるように思われます。
100-500mg /日の用量：
100mg /日を超え500mg /日までの用量の使用に関する臨床経験は不十分です。
したがって、500mg /日以上の用量に関する以下の推奨事項は、この用量範囲にも有効です。
500mg /日以上の用量：
プロスタグランジン合成の阻害は、妊娠および/または胚胎児の発達に悪影響を与える可能性があります。疫学研究からのデータは、合成阻害剤の使用後、流産、心臓奇形、胃壁破裂のリスクが高いことを示しています。妊娠初期のプロスタグランジン。心臓の絶対リスク奇形は1％未満から約1.5％に増加します。リスクは治療の用量と期間とともに増加すると考えられています。
動物では、プロスタグランジン合成阻害剤の投与が生殖毒性を引き起こすことが示されています（セクション5.3を参照）。無月経の24週目（妊娠5ヶ月目）までは、厳密に必要な場合を除いてアセチルサリチル酸を投与しないでください。妊娠しようとしている女性にアセチルサリチル酸を投与する場合、または無月経の24週目（妊娠5ヶ月目）まで）、用量はできるだけ低くし、治療期間はできるだけ短くする必要があります。
妊娠6か月の初めから、すべてのプロスタグランジン合成阻害剤は胎児を以下にさらす可能性があります。
•心肺毒性（動脈管の早期閉鎖および肺高血圧症を伴う）。
•腎機能障害。オリゴヒドロ羊膜を伴う腎不全に発展する可能性があります。
妊娠の終わりに、母親と新生児は次のことを行います。
•出血時間の延長の可能性、非常に低用量でも発生する可能性のある抗血小板効果。
•子宮収縮の抑制とその結果としての分娩の遅延または延長。
妊娠
クロピドグレルが母乳に排泄されるかどうかは不明です。動物実験では、クロピドグレルが牛乳に排泄されることが示されています。 ASAは、母乳中に限られた量で排泄されることが知られています。
DuoPlavinによる治療中は、母乳育児を中止する必要があります。
受胎能力
DuoPlavinの出産する既知のデータはありません。クロピドグレルが動物実験で出産することを変えることは示されていません。 DuoPlavinのASAの投与量が出産するかどうかは不明です。
04.7機械の運転および使用能力への影響
DuoPlavinは、機械を運転または使用する能力にまったくまたは無視できる影響を及ぼします。
04.8望ましくない影響
安全性プロファイルの要約
クロピドグレルは、臨床試験に参加した42,000人以上の患者で安全性が評価されています。これには、クロピドグレル+ ASAで治療された30,000人以上の患者、および1年以上治療された9,000人以上の患者が含まれます。 CAPRIE試験（クロピドグレルとASAの比較試験）およびCURE、CLARITY、COMMIT試験（クロピドグレルとASAの併用とASA単独の比較試験）の4つの主要試験で観察された臨床的に関連する副作用について以下に説明します。 CAPRIEの研究では、クロピドグレル75 mg /日は、患者の年齢、性別、人種に関係なく、全体としてASA 325 mg /日に匹敵しました。臨床試験の経験に加えて、他の副作用が自発的に報告されています。
出血は、臨床試験と市販後の経験の両方で最も一般的に報告された反応であり、主に治療の最初の月に報告されました。クロピドグレルとASA治療を受けた患者の両方を対象としたCAPRIE研究では、「あらゆるタイプのあらゆるタイプの全体的な発生率」出血は9.3％でした。重症例の発生率は、クロピドグレルとASAで同様でした。
CURE試験では、手術の5日以上前に治療を中止した患者の冠状動脈バイパス移植後7日間に、クロピドグレル+ ASAによる過剰な大出血はありませんでした。バイパス手術の数日前に、クロピドグレル+の発生率は9.6％でした。 ASAおよびASAのみの場合は6.3％。
CLARITY研究では、ASA単独群と比較して、クロピドグレル+ ASA群の出血が全体的に増加しました。大出血の発生率はグループ間で類似していた。この所見は、ベースライン特性および線維素溶解療法またはヘパリン療法の種類によって定義された患者サブグループ間で一貫していた。COMMIT研究では、脳の非脳または非脳大出血の全体的な割合出血は少なく、2つのグループで類似していた。
副作用の表
以下の表は、臨床試験で観察された、またはクロピドグレル単独、ASA単独、またはクロピドグレルとASAの併用で自発的に報告された臨床的に関連する副作用を示しています。それらの頻度は、次の規則を使用して定義されます。共通（≥1/ 100、
*頻度が「不明」のASAに関する文献で報告されている情報。
**頻度が「不明」のclopipdogrelに関連する情報。
疑わしい副作用の報告
薬の認可後に発生した疑わしい副作用の報告は重要であり、薬のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視することができます。医療専門家は、国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。
04.9過剰摂取
クロピドグレル
クロピドグレルの過剰摂取は、出血時間の延長とその結果としての出血の合併症を引き起こす可能性があります。出血が観察された場合は、適切な治療法を検討する必要があります。
クロピドグレルの薬理活性に対する既知の解毒剤はありません。長時間の出血時間を迅速に修正する必要がある場合は、血小板の輸血によってクロピドグレルの効果が逆転する可能性があります。
として
次の症状は中毒に関連しています：めまい、頭痛、耳鳴り、錯乱、胃腸症状（吐き気、嘔吐、腹痛）。
重度の中毒の場合、酸塩基バランスの深刻な障害が発生します。最初の過呼吸は呼吸性アルカローシスを引き起こします。その後、呼吸中枢への抑制効果により呼吸性アシドーシスが発生します。代謝性アシドーシスはサリチル酸の存在によっても引き起こされます。子供や乳児は中毒の進行した段階でしか見られないことが多いため、通常はすでにアシドーシスの段階に達しています。
次の症状も発生する可能性があります：高体温と発汗、脱水症、落ち着きのなさ、発作、幻覚、低血糖症につながります。神経系の鬱病は、昏睡、心血管虚脱、および呼吸停止につながる可能性があります。アセチルサリチル酸の致死量は25-30gです。 300 mg / l（1.67 mmol / l）を超える血漿中のサリチル酸塩の濃度は、中毒を示します。
クロピドグレル/ ASAの固定用量の組み合わせの過剰摂取は、クロピドグレルとASAの薬理活性による出血の増加とその結果としての出血の合併症に関連している可能性があります。
非心原性肺水腫は、アセチルサリチル酸の急性および慢性の過剰摂取で発生する可能性があります（セクション4.8を参照）。
有毒な用量を摂取した場合は、入院が必要です。中毒の中毒の場合、嘔吐を誘発することを試みることができます。失敗した場合、胃洗浄が適応となります。次に、活性炭（吸着剤）と硫酸ナトリウム（下剤）が投与されます。尿のpHモニタリングを伴う尿のアルカリ化（250ミリモルの重曹で3時間）が必要です。重度の中毒の場合、血液透析による治療が好ましい。中毒の他の兆候は、症状に基づいて治療する必要があります。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ：抗血栓薬、ヘパリンを除く抗血小板薬、ATCコード：B01AC30。
作用機序
クロピドグレルはプロドラッグであり、その代謝物の1つは血小板凝集の阻害剤です。クロピドグレルは、血小板凝集を阻害する活性代謝物を生成するためにCYP450酵素によって代謝される必要があります。クロピドグレルの活性代謝物は、アデノシン二リン酸（ADP）の血小板P2Y12受容体への結合を選択的に阻害し、その結果、ADPを介したGPIIb-IIIa糖タンパク質複合体の活性化を阻害し、血小板凝集を阻害します。不可逆的な結合により、クロピドグレルに曝露された血小板は残りの生涯（約7〜10日）影響を受け、正常な血小板機能の回復は血小板代謝回転に依存する経過で起こります。 ADP以外のアゴニストによって誘発される血小板凝集も、放出されたADPによる血小板活性化の増幅をブロックすることによって阻害されます。
活性代謝物はCYP450酵素の活性によって生成され、その一部は多型であるか、他の薬剤による阻害を受けるため、すべての患者が適切な血小板阻害を受けるわけではありません。
薬力学的特性
クロピドグレルの1日あたり75mgの反復投与は、1日目からADP誘発血小板凝集の顕著な阻害をもたらし、阻害は3日目から7日目まで安定するように徐々に増加しました。この定常状態では、1日あたり75 mgの用量で観察された平均阻害レベルは40〜60％の範囲でした。血小板の凝集と出血時間は、通常、治療を停止してから5日以内に徐々にベースラインに戻りました。
アセチルサリチル酸は、プロスタグランジンシクロオキシゲナーゼの不可逆的遮断により血小板凝集を阻害し、したがって血小板凝集および血管収縮の誘導因子であるトロンボキサンA2の合成を阻害します。この効果は血小板のライフサイクル全体にわたって持続します。
実験データは、イブプロフェンが同時に投与された場合、血小板凝集に対する低用量アスピリンの効果を阻害する可能性があることを示唆しています。ある研究によると、即時放出アスピリン（81 mg）の8時間前または30分後に400 mgのイブプロフェンを単回投与すると、トロンボキサン形成または血小板凝集に対するASAの効果が低下したことがわかりました。これらのデータの制限とデータの外挿に関する不確実性 exvivo 臨床状況は、イブプロフェンの定期的な使用について確固たる結論を導き出すことができず、イブプロフェンを時折使用する可能性が高いと考えられる臨床的関連性の影響がないことを意味します。
臨床効果と安全性
クロピドグレル+ ASAの安全性と有効性は、61,900人以上の患者を対象とした3つの二重盲検試験で評価されました：CURE、CLARITY、COMMIT試験、クロピドグレル+ ASAとASA単独の比較。研究は、STセグメントの上昇を伴わない急性冠症候群（不安定なアンギナまたは非Q波心筋梗塞）の患者12,562人を対象に実施され、過去24時間に胸痛または虚血と一致する症状の最新エピソードの発症を経験しました。患者は、新しい虚血または心臓酵素またはトロポニンIまたはTの上昇と一致するECG変化のいずれかを、正常の上限の少なくとも2倍にする必要がありました。患者は、クロピドグレル（300mgの負荷用量に続いて75mg /日、N = 6,259）+ ASA（75-325 mgを1日1回）またはASAのみ（N = 6,303）（75-325 mgを1日1回）、およびその他にランダム化されました。標準的な治療法。患者は最大1年間治療されました。 CURE研究では、823人の患者（6.6％）がGPIIb / IIIa受容体拮抗薬との併用療法を受けました。ヘパリンは患者の90％以上に投与され、クロピドグレル+ ASAおよびASA単独の相対出血率は、併用ヘパリン療法によって有意な影響を受けませんでした。
主要評価項目[心血管死、心筋梗塞（MI）、または脳卒中]を経験した患者数は、クロピドグレル+ ASAグループで582（9.3％）、ASAのみで治療したグループで719（11.4％）で、20人でした。クロピドグレル+ ASAグループの相対リスク減少（RRR）％（95％CI 10％〜28％; p = 0.00009）（患者が保守的に治療された場合の相対リスク減少は17％、経皮経管冠動脈形成術（PTCA）を受けた場合は29％）ステントの有無にかかわらず、冠状動脈バイパス移植（CABG）を受けた場合は10％。新しいイベントは予防されました。22％（CI：8.6〜33.4）、32％（CI：12.8）の相対リスク減少を伴う心血管（主要エンドポイント） 〜46.4）、4％（CI：-26、9〜26.7）、6％（CI：-33.5〜34.3）および14％（CI：-31.6〜44.2）、研究間隔0-1、1 -3、それぞれ3-6、6-9、9-12ヶ月。したがって、3ヶ月に加えて治療では、出血のリスクが持続している間、クロピドグレル+ ASAグループで観察された利益はさらに増加しませんでした（セクション4.4を参照）。
CUREでのクロピドグレルの使用は、血栓溶解療法（RRR = 43.3％; CI：24.3％〜57.5％）およびGPIIb / IIIa阻害剤（RRR = 18、2％; CI：6.5％、28.3）の必要性の減少と関連していました。 ％）。
主要評価項目（心血管死、心筋梗塞、脳卒中または難治性虚血）を経験している患者数は、クロピドグレル+ ASA群で1,035（16.5％）、ASAのみで治療した群で1,187（18.8％））でした。クロピドグレル+ ASAで治療されたグループの相対リスクは14％（95％CI 6％〜21％、p = 0.0005）減少しました。この利点は、主に心筋梗塞の発生率の統計的に有意な減少によって決定されました[287（4.6 ％）クロピドグレル+ ASAで治療されたグループおよびASAのみで治療されたグループで363（5.8％）]。不安定なアンギナの再入院率に影響は観察されませんでした。
異なる特徴（例えば、不安定狭心症またはQ波のない心筋梗塞、低または高リスクレベル、糖尿病、血行再建術の必要性、年齢、性別など）を有する集団で得られた結果は、「原発性」の結果と一致することが見出された。特に、ステント留置（Stent-CURE）を受けた2,172人の患者（CURE研究の全人口の17％）の事後分析では、データはクロピドグレルを支持して26.2％の有意なRRRを示しました。共同一次エンドポイント（心血管死、心筋梗塞、脳卒中）については、2番目の共同一次エンドポイント（心血管死、心筋梗塞、脳卒中または難治性虚血）について23.9％の有意なRRR。さらに、クロピドグレルの安全性プロファイルこのサブグループの患者は特定の問題を明らかにしなかったため、このサブグループによって得られた結果は、研究の全体的な結果と一致しています。
急性ST上昇型心筋梗塞の患者では、クロピドグレルの安全性と有効性が2つのランダム化二重盲検プラセボ対照試験、CLARITYおよびCOMMITで評価されました。
CLARITY試験では、ST上昇型心筋梗塞の発症から12時間以内に発症し、血栓溶解療法の候補となった3,491人の患者が登録されました。患者はクロピドグレル（300 mgの負荷用量、続いて75 mg /日）を受けました。、n = 1,752）+ ASAまたはASA単独（n = 1,739）（150〜325 mgの負荷用量、続いて75〜162 mg /日）、線維素溶解薬、および必要に応じてヘパリン。30日間観察されました。主要評価項目は1回の発生でした。以下のイベントのうち、退院前血管造影で発見された梗塞関連動脈閉塞、または冠動脈造影前のMIの死亡または再発。冠動脈造影を受けなかった患者の場合、主要評価項目は8日目までのMIの死亡または再発でした。または退院による。患者人口には、19.7％の女性と29、65歳以上の患者の2％が含まれていました。 。全体で99.7％の患者が線維素溶解薬（特異的フィブリン：68.7％、非特異的フィブリン：31.1％）、89.5％ヘパリン、78.7％ベータ遮断薬、54.7％ACE阻害薬、63％スタチンを投与されました。主要評価項目の発生率は15.0％でした。クロピドグレル+ ASAグループの患者で21.7％、ASA単独グループの患者で21.7％、クロピドグレルを支持して6.7％の絶対的減少と36％のリスク減少（95％CI：24、47％;心臓発作関連の当事者。これ利益は、年齢に関連するサブグループを含むすべての事前に指定されたサブグループにわたって一貫していた。性別、心臓発作の場所、および使用された線維素溶解薬またはヘパリンの種類。
2x2の因子計画を用いたCOMMIT研究では、疑わしいMI症状の発症から24時間以内に、ECG異常（ST上昇、ST上昇、閉塞など）をサポートする45,852人の患者が登録されました。左枝）。患者は、クロピドグレル（75 mg /日、n = 22,961）をASA（162 mg /日）と組み合わせて、またはASAのみ（162 mg /日）（n = 22,891）を28日間、または退院するまで投与されました。主要評価項目は、あらゆる原因による死亡と、再梗塞、脳卒中、または死亡の最初の発生でした。人口には、女性27.8％、60歳以上の患者58.4％（26％≥70歳）、および線維素溶解薬を投与された患者の54.5％が含まれていました。
クロピドグレル+ ASAは、あらゆる原因による死亡の相対リスクを7％（p = 0.029）大幅に削減し、再梗塞、脳卒中、または死亡の組み合わせの相対リスクを9％（p = 0.002）削減し、絶対的な削減は0.5％でした。それぞれ0.9％。この利点は、年齢、性別、線維素溶解薬の使用またはその他の方法と一致しており、最初の24時間で見られました。
小児人口
欧州医薬品庁は、冠状動脈アテローム性動脈硬化症の治療における小児集団のすべてのサブセットでのDuoPlavinによる研究結果を提出する義務を放棄しました（小児の使用に関する情報についてはセクション4.2を参照）。
05.2薬物動態特性
クロピドグレル：
吸収
75mg /日の単回および反復経口投与後、クロピドグレルは急速に吸収されます。未変化のクロピドグレルのピーク平均血漿レベル（75mgの単回経口投与後約2.2-2.5ng / ml）は、投与後約45分で発生します。吸収は、クロピドグレル代謝物の尿中排泄に基づいて少なくとも50％です。
分布:
インビトロでまたは、クロピドグレルとその主要な（不活性な）代謝物は、ヒト血漿タンパク質に可逆的に結合します（それぞれ98％と94％）。結合は飽和可能ではありません 試験管内で 広範囲の濃度にわたって。
生体内変化
クロピドグレルは主に肝臓で代謝されます。 試験管内で と インビボ、クロピドグレルは2つの主要な代謝経路によって代謝されます：1つのエステラーゼはその不活性なカルボン酸誘導体（循環代謝物の85％）への加水分解につながり、もう1つは複数のP450チトクロームによって媒介されます。クロピドグレルは最初に中間代謝物2-オキソに代謝されます。 -クロピドグレル2-オキソ-クロピドグレル中間代謝物のその後の変換は、クロピドグレルのチオール誘導体である活性代謝物の形成をもたらします。 試験管内で この代謝経路は、CYP3A4、CYP2C19、CYP1A2、CYP2B6によって媒介されます。単離された活性チオール代謝物 invitrまたは、血小板受容体に迅速かつ不可逆的に結合し、その結果、血小板凝集が阻害されます。
クロピドグレルの単回投与量300mgの投与後、活性代謝物のCmaxは、75mgの維持量を4日間投与した後の2倍でした。 Cmaxは投与後約30〜60分で観察されます。
排除
ヒトでは、14C標識クロピドグレルの経口投与後、投与後120時間以内に約50％が尿中に、約46％が糞便中に排泄されます.75mgの単回投与後、クロピドグレルの半減期は約6です。主要な循環（不活性）代謝物の排泄半減期は、単回投与と反復投与の両方で8時間です。
薬理遺伝学
CYP2C19は、活性代謝物と2-オキソ-クロピドグレル中間代謝物の両方の形成に関与しています。血小板凝集法によって測定された、クロピドグレルの活性代謝物の薬物動態および抗血小板効果 exvivo、CYP2C19遺伝子型によって異なります。
CYP2C19 * 1対立遺伝子は完全に機能的な代謝に関与し、CYP2C19 * 2およびCYP2C19 * 3対立遺伝子は非機能的代謝に対応します。CYP2C19* 2およびCYP2C19 * 3対立遺伝子は、代謝者白人の障害のある対立遺伝子の大部分を占めます（85％）代謝の欠如または低下に関連する他の対立遺伝子は頻度が低く、CYP2C19 * 4、* 5、* 6、* 7および* 8が含まれます。代謝不良者は上記のように2つの機能しない対立遺伝子を保有します。公表された頻度代謝不良に属するCYP2C19遺伝子型は、白人で約2％、黒人で4％、中国人で14％です。患者のCYP2C19遺伝子型を特定するためのテストが利用可能です。
40人の健康な被験者（4つのCYP2C19代謝グループ（超高速、広範囲、中程度、および遅い）のそれぞれについて10人の被験者）のクロスオーバー研究では、クロピドグレル300 mg、続いて75 mg /日および600を使用して薬物動態および抗血小板反応を評価しました。各グループについて、mg、続いて150mg /日を5日間（定常状態）。超高速、広範囲、および中間代謝物の間で、活性代謝物曝露と血小板凝集（PAH）の平均阻害に実質的な違いはありませんでした。貧しい代謝物では、活性代謝物への曝露は63％減少しました。広範な代謝物と比較して71％。 300 mg / 75 mgのクロピドグレル投与レジメン後の抗血小板反応は、平均PAH（5 mcM ADP）の貧しい代謝者で24％（24時間）および37％（5日目）減少しました。 （24時間）および58％（5日目）および中間代謝物で37％（24時間）および60％（5日目）で観察された用量600 mg / 150mgの場合、活性代謝物への曝露は曝露よりも高かったさらに、PAHは32％（24時間）および61％（5日目）であり、300mg / 75mgの投与計画で治療された代謝不良者のグループで観察された値よりも高い値でした。そして、300mg / 75mgの投与計画で治療された他のCYP2C19代謝物質のそれと類似していた。臨床試験の結果は、この患者集団に適切な投与量を確立しませんでした。
上記の結果と一致して、定常状態でクロピドグレルで治療された合計335人の被験者を対象とした6件の研究を含むメタアナリシスでは、活性代謝物への曝露が中間代謝物で28％、中間代謝物で72％減少したことが示されました。一方、血小板凝集の阻害（5μMADP）は、広範な代謝物と比較して、PAHの差がそれぞれ5.9％と21.4％で減少しました。
CYP2C19遺伝子型がクロピドグレル治療を受けた患者の臨床転帰に及ぼす影響は、前向き無作為化比較臨床試験では評価されていませんが、遺伝子型の結果があるクロピドグレル治療を受けた患者でこの効果を評価するために、多くの遡及的分析が存在します。 ：CURE（n = 2721）、CHARISMA（n = 2428）、CLARITY-TIMI 28（N = 227）、TRITON-TIMI 38（N = 1477）、ACTIVE-A（n = 601）、および公開されている多数のコホート研究。
TRITON-TIMI 38研究および3つのコホート研究（Collet、Sibbing、Giusti）で、代謝が中程度および遅い患者の組み合わせグループは、心血管イベント（死亡、心筋梗塞、脳卒中）またはステント血栓症の発生率が高いことを報告しました。広範な代謝者に。
CHARISMA研究およびコホート研究（Simon）では、イベントの発生率の増加は、広範な代謝者と比較して、貧しい代謝者でのみ観察されました。
CURE、CLARITY、ACTIVE-Aの研究、およびコホート研究の1つ（Trenk）では、代謝者の状態に基づいてイベントの発生率の増加は観察されませんでした。
これらの分析はいずれも、代謝不良の結果の違いを検出するのに適切なサイズではありませんでした。
特別な人口
クロピドグレルの活性代謝物の薬物動態は、これらの特別な集団では不明です。
腎不全
重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス5〜15 ml /分）の被験者に75 mg /日のクロピドグレルを毎日繰り返し投与した後、ADP誘発血小板凝集の阻害は健康な被験者で観察されたものよりも低かった（25％）。出血時間の延長は、クロピドグレル75mg /日を投与された健康な被験者に見られたものと同様でした。さらに、臨床的忍容性はすべての患者で良好でした。
肝不全
重度の肝機能障害のある患者にクロピドグレル75mg /日を10日間繰り返し投与した後、ADP誘発血小板凝集の阻害は健康な被験者で観察されたものと同様でした。
出血時間の平均延長も2つのグループ間で類似していた。
人種
CYP2C19代謝活性の低下および中間につながるCYP2C19対立遺伝子の有病率は、人種/民族によって異なります（薬理遺伝学を参照）。文献から、臨床イベントに対するこのCYPの遺伝子型決定の臨床的意義を評価するために、アジアの集団で利用できるデータは限られています。
アセチルサリチル酸（ASA）：
吸収
吸収後、DuoPlavinに含まれるASAはサリチル酸に加水分解され、投与後1時間以内にサリチル酸の血漿ピークが発生します。 ASAのこれらの血漿レベルは、投与後1.5〜3時間で検出できなくなります。
分布:
ASAの血漿タンパク結合は低く、その見かけの分布容積は低い（10リットル）。その代謝物であるサリチル酸は血漿タンパク質に強く結合しますが、その結合は濃度依存性（非線形）です。低濃度（アルブミン。サリチル酸は体のすべての組織と体液に広く分布しています。中枢神経系、人乳、および胎児組織。
生体内変化と排泄
DuoPlavinに含まれるASAは、血漿中で急速に加水分解されてサリチル酸になり、ASAの用量が75〜100 mgの場合の半減期は0.3〜0.4時間です。サリチル酸は主に肝臓で抱合され、サリチル酸、フェノール性グルクロニド、アシルグルクロニドおよびその他の微量代謝物を形成します。DuoPlavinに含まれるサリチル酸の血漿半減期は約2時間です。サリチル酸の代謝は飽和可能であり、サリチル酸とフェノール性グルクロニドの両方を形成する肝臓の能力が限られているため、血清濃度が高くなると体のクリアランスが減少します。毒性用量（10〜20 g）の後、血漿半減期は20時間を超えて増加する可能性があります。ASAの高用量では、サリチル酸の排出はゼロ次速度論に従います（つまり、血漿濃度に関連して排出速度は一定です） 、見かけの半減期は6時間以上です。未変化の活性物質の腎排泄は尿中pHに依存します。尿中pHが6.5を超えると、遊離サリチル酸の腎クリアランスが80％増加します。治療用量の投与後、約10％がサリチル酸として尿中に排泄されます。サリチル酸の酸、サリチル酸として75％、フェノール性グルクロニドとして10％、およびサリチル酸のアシルグルクロニドとして5％。両方の化合物の薬物動態学的および代謝的特性に基づいて、臨床的に関連する薬物動態学的相互作用が発生する可能性は低いです。
05.3前臨床安全性データ
クロピドグレル
ラットとヒヒの非臨床試験では、肝臓パラメーターの変更が最も頻繁に観察された効果でした。これは、対応する臨床用量である75 mg /日よりも少なくとも25倍高い用量で発生し、肝臓の代謝酵素。肝代謝酵素に対するクロピドグレルの効果は、治療用量のヒトでは観察されませんでした。
非常に高用量では、ラットとヒヒで胃の耐容性が低い（胃炎、胃びらん、および/または嘔吐）ことが報告されています。
クロピドグレルをマウスに78週間、ラットに104週間、77 mg / kg /日（臨床用量75 mg /日で発生する暴露の少なくとも25倍に相当）まで投与した後、発がん性の影響は観察されませんでした。人間の場合）。クロピドグレルは、 インビトロ とで vivまたは、遺伝子毒性活性を示さなかった。
クロピドグレルは、雄および雌のラットの出生性に影響を示さず、ラットまたはウサギのいずれにも催奇形性の影響を示さなかった。授乳中のラットにクロピドグレルを投与すると、子孫の発育がわずかに遅れました。標識されたクロピドグレルを用いて実施された特定の薬物動態研究は、主な化合物とその代謝物が牛乳に排泄されることを示しています。したがって、直接的（軽度の毒性）または間接的（嗜好性の悪さ）の影響を排除することはできません。
アセチルサリチル酸
単回投与試験では、ASAの経口毒性が低いことが示されています。反復投与毒性研究は、200mg / kg /日までの投与量がラットで十分に許容されることを示しました。おそらくNSAIDの潰瘍形成作用に対する犬の感受性が高いため、犬はより感受性が高いようです。 ASAの遺伝子毒性または染色体異常誘発性に関して重要な問題は強調されていません。 ASAを用いた正式な発がん性試験は実施されていませんが、がんの促進剤であることが示されていません。
生殖毒性データは、ASAがいくつかの実験動物で催奇形性であることを示した。
動物では、プロスタグランジン合成阻害剤の投与は、着床前後の喪失と胚胎児の致死率を増加させることが示されています。さらに、心血管系の奇形を含むさまざまな奇形の発生率の増加は、器官形成期にプロスタグランジン合成阻害剤を投与された動物でも見られました。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
核
マンニトール（E421）
Macrogol 6000
微結晶性セルロース
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
コーンスターチ
硬化ヒマシ油
ステアリン酸
無水コロイドシリカ
コーティング
乳糖一水和物
ヒプロメロース（E464）
二酸化チタン（E171）
トリアセチン（E1518）
黄色の酸化鉄（E172）
研磨剤
カルナウバロウ
06.2非互換性
関係ありません。
06.3有効期間
2年
06.4保管に関する特別な注意事項
25°C未満で保管してください。
06.5即時包装の性質および包装の内容
14、28、30、84個のフィルムコーティング錠を含む段ボール箱のアルミニウムブリスター。
30x1、50x1、90x1、および100x1のフィルムコーティング錠を含む段ボール箱に入った穴あきアルミニウム単回投与ブリスター。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用および取り扱いに関する指示
未使用の薬やこの薬に由来する廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
07.0マーケティング承認保持者
サノフィクリルSNC
54、rueLaBoétie
F-75008パリ
フランス
08.0マーケティング承認番号
EU / 1/10/619 / 001-アルミニウムブリスターの14個のフィルムコーティング錠のカートン
EU / 1/10/619 / 002-アルミニウムブリスターの28個のフィルムコーティング錠のカートン
EU / 1/10/619 / 003-アルミニウムブリスターの30x1フィルムコーティング錠のカートン
EU / 1/10/619 / 004-アルミニウムブリスターの50x1フィルムコーティング錠のカートン
EU / 1/10/619 / 005-アルミニウムブリスターの84個のフィルムコーティング錠のカートン
EU / 1/10/619 / 006-アルミニウムブリスターの90x1フィルムコーティング錠のカートン
EU / 1/10/619 / 007-アルミニウムブリスターの100x1フィルムコーティング錠のカートン
EU / 1/10/619 / 015-アルミニウムブリスターに含まれる30個のフィルムコーティング錠のカートン
039763014
039763026
039763038
039763040
039763053
039763065
039763077
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日：2010年3月15日
最終更新日：
10.0本文の改訂日
D.CCE 2014年11月
