有効成分:リバロキサバン
Xarelto 2.5mgフィルムコーティング錠
Xareltoの添付文書は、パックサイズで利用できます。- Xarelto 2.5mgフィルムコーティング錠
- Xarelto 10mgフィルムコーティング錠
- Xarelto 15 mgフィルムコーティング錠、Xarelto 20mgフィルムコーティング錠
Xareltoが使用されるのはなぜですか?それはなんのためですか?
急性冠症候群(心臓発作や不安定狭心症、重度の胸痛などの一連の症状)と診断され、血液検査でいくつかの心臓マーカーの増加が見られたため、Xareltoが投与されました。
成人の場合、ザレルトは別の心臓発作のリスクや、心臓や血管に関連する病気で死亡するリスクを軽減します。
Xareltoは、有効成分のリバロキサバンを含み、抗血栓剤と呼ばれる薬のグループに属しています。その作用は、凝固因子(第Xa因子)の遮断によるものであり、その後、血液が血餅を形成する傾向が低下します。
Xareltoはあなただけに与えられることはありません。あなたの医者もあなたを処方します:
- アセチルサリチル酸(アスピリンとしても知られています)または
- アセチルサリチル酸とクロピドグレルまたはチクロピジン。
Xareltoを使用すべきでない場合の禁忌
Xareltoを服用しないでください
- リバロキサバンまたはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがある場合(セクション6に記載)
- 過度の出血(出血)がある場合
- 重度の出血のリスクを高める病気や状態が体の一部にある場合(例:胃潰瘍、脳の傷や出血、最近の脳や眼の手術)
- 凝固を防ぐための薬(ワルファリン、ダビガトラン、アピキサバン、ヘパリンなど)を服用している場合。ただし、抗凝固療法を変更した場合、または静脈または動脈カテーテルを介してヘパリンを投与して開いたままにしている場合を除きます。
- 急性冠症候群があり、以前に脳内に出血または血栓があった場合(脳卒中)
- 出血のリスクを高める肝疾患がある場合は、
- 妊娠中または授乳中
Xareltoを服用せず、記載されている条件のいずれかが当てはまるかどうかを医師に伝えてください。
使用上の注意Xareltoを服用する前に知っておくべきこと
Xareltoを服用する前に、医師または薬剤師に相談してください
Xareltoには特に注意してください
-出血のリスクが高い場合、次の場合と同様です。
- 腎臓の機能が体内で活性のある薬の量を変える可能性があるため、重度の腎臓病
- 凝固を防ぐために他の薬(ワルファリン、ダビガトランテキシレート、アピキサバン、ヘパリンなど)を服用している場合、抗凝固療法を変更した場合、または静脈または動脈カテーテルを介してヘパリンを投与して開いたままにしている場合(「他の薬とザレルト」のセクションを参照) ")
- 出血性疾患
- 非常に高い血圧、薬で制御されていない
- 胃食道逆流症(胃の酸性度が食道を上昇させる疾患)などによって引き起こされる、腸または胃の炎症、または食道の炎症など、出血を引き起こす可能性のある胃または腸の疾患。
- 目の後ろの血管の障害(網膜症)
- 肥大した膿が充満した気管支(気管支拡張症)を伴う肺疾患、または以前に肺から出血したことがある肺疾患
- 体の重要な臓器にある腫瘍
- 75歳以上です
- 重さは60kg以下
上記のいずれかに該当する場合は、ザレルトを服用する前に医師に相談してください。あなたの医者はあなたがこの薬で治療されるべきかどうか、そしてあなたが注意深く観察されるべきかどうかを決定します。
手術が必要な場合:
- 手術の前後に、医師が指示した正確な時間にザレルトを服用することが非常に重要です。
子供と青年
Xareltoは18歳未満の方にはお勧めできません。子供や青年での使用に関する情報は不十分です。
Xareltoの効果を変える可能性のある薬物または食品の相互作用
処方箋なしで入手した薬を含め、他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。
-服用している場合:
- 真菌感染症のためのいくつかの薬(例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール)、それらが皮膚にのみ適用されない限り
- HIV /エイズのためのいくつかの抗ウイルス薬(例:リトナビル)
- 凝固を阻害するために使用される他の薬(例えば、エノキサパリン、クロピドグレル、またはワルファリンやアセノクマロールなどのビタミンK拮抗薬)
- 抗炎症薬および抗鎮痛薬(例:ナプロキセンまたはアセチルサリチル酸)
- 心房細動の治療に使用される薬、ドロネダロン
記載されている症状のいずれかが当てはまる場合は、ザレルトの効果が高まる可能性があるため、ザレルトを服用する前に医師に相談してください。医師がこの薬で治療するかどうか、注意深く監視するかどうかを決定します。
胃潰瘍や腸潰瘍を発症するリスクが高いと医師が考えた場合、医師は潰瘍の予防的治療を処方することがあります。
-服用している場合:
- てんかんを治療するためのいくつかの薬(フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール)
- セイヨウオトギリソウ(Hypericum perforatum)、うつ病に使用される漢方薬
- リファンピシン、抗生物質
記載されている条件のいずれかが当てはまる場合は、Xareltoの効果が低下する可能性があるため、Xareltoを服用する前に医師に相談してください。医師は、Xareltoで治療する必要があるかどうか、および綿密な監視下に置く必要があるかどうかを決定します。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠と母乳育児
妊娠中または授乳中の場合は、Xareltoを服用しないでください。妊娠する可能性がある場合は、Xareltoを服用している間、信頼できる避妊方法を使用してください。この薬を服用中に妊娠した場合は、すぐに医師に相談してください。医師が治療の継続方法を決定します。
機械の運転と使用
Xareltoは、めまい(一般的な副作用)または失神(まれな副作用)を引き起こす可能性があります(セクション4「考えられる副作用」を参照)。これらの症状が現れた場合は、機械を運転したり使用したりしないでください。
Xareltoには乳糖が含まれています。
医師から「糖分に不耐性がある」と言われた場合は、この医薬品を服用する前に医師に連絡してください。
投与量、投与方法および投与時間Xareltoの使用方法:薬
常に医師の指示どおりに服用してください。疑わしい場合は、医師または薬剤師に相談してください。
服用する用量
推奨用量は、1日2回2.5mg錠1錠です。 Xareltoは常に同じ時刻に服用してください(たとえば、朝に1錠、夕方に1錠)。この薬は食事の有無にかかわらず服用できます。
錠剤全体を飲み込むのが難しい場合は、Xareltoの服用方法を医師に相談してください。錠剤は、服用する直前に粉砕して少量の水またはリンゴのピューレと混ぜることができます。
必要に応じて、医師は胃に挿入されたチューブを通して粉砕されたザレルト錠をあなたに与えるかもしれません。
Xareltoはあなただけに与えられることはありません。あなたの医者もあなたを処方します:
- アセチルサリチル酸(アスピリンとしても知られています)または
- アセチルサリチル酸とクロピドグレルまたはチクロピジン。
あなたの医者はこれらの薬の正しい用量を処方します(通常1日あたり75から100mgのアセチルサリチル酸または1日あたり75-100mgのアセチルサリチル酸と75mgのクロピドグレルの1日量またはチクロピジンの標準的な1日量。 )。
Xareltoを使い始める時期
Xareltoによる治療は、急性冠症候群が安定した後、入院後24時間以内、および非経口抗凝固療法(注射による)が通常停止するときにできるだけ早く開始する必要があります。治療を長く続けてください。
過剰摂取Xareltoを飲みすぎた場合の対処方法
Xareltoを必要以上に服用した場合
Xarelto錠を飲みすぎた場合は、すぐに医師に連絡してください。 Xareltoを飲みすぎると、出血のリスクが高まります。
Xareltoを服用するのを忘れた場合
忘れた分を補うために2回分を服用しないでください。飲み忘れた場合は、次の通常の時間に飲んでください。
Xareltoの服用をやめた場合
医師が処方する限り、Xareltoを定期的に服用してください。
最初に医師に相談せずにザレルトの服用を中止しないでください。この薬の服用を中止すると、新たな心臓発作や脳卒中、または心臓や血管の病気で死亡するリスクが高まる可能性があります。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師または薬剤師に相談してください。
副作用Xareltoの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、Xareltoは副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを手に入れるわけではありません。
他の同様の薬(抗血栓剤)と同様に、ザレルトは生命を脅かす可能性のある出血を引き起こす可能性があります。大量の出血は血圧の突然の低下(ショック)を引き起こす可能性があります。場合によっては、出血が起こらないことがあります。明らかです。
出血を示す可能性のある副作用:
次の副作用のいずれかに気付いた場合は、すぐに医師に伝えてください。
- 長期または過度の失血
- 異常な脱力感、倦怠感、蒼白、めまい、頭痛、原因不明の腫れ、息切れ、胸痛または狭心症。出血の兆候である可能性があります。
あなたの医者はあなたを注意深く監視するか、治療の種類を変えることを決定するかもしれません。
考えられる副作用の全体的なリスト:
一般的(10人に1人のユーザーに影響を与える可能性があります)
- 胃や腸の出血、泌尿生殖器の出血(尿中の血と重い月経を含む)、鼻血、歯肉出血
- 目の出血(白目の出血を含む)
- 組織または体腔への出血(血腫、あざ)
- 血を吐く
- 皮膚または皮膚の下からの出血
- 手術後の出血
- 外科的創傷からの血液または体液の喪失
- 手足の腫れ
- 手足の痛み
- 熱
- 赤血球の数の減少。これは、蒼白や脱力感、または息切れを引き起こす可能性があります。
- 腹痛、消化不良、吐き気または嘔吐、便秘、下痢
- 低血圧(症状には、立っているときのめまいや失神などがあります)
- 筋力とエネルギーの低下(脱力感、倦怠感)、頭痛、めまい、
- 発疹、かゆみ
- 腎臓の機能不全(医師が実施する検査で確認できます)
- 血液検査でいくつかの肝酵素の増加
珍しい(100ユーザーに1人まで影響する可能性があります)
- 脳内または頭蓋骨内の出血
- 片方の関節の出血、痛みや腫れを引き起こす
- 失神
- 沈滞
- 口渇
- 速い心拍
- アレルギー性皮膚反応を含むアレルギー反応
- 蕁麻疹
- 肝臓の機能不全(これは医師が行う検査で確認できます)
- 血液検査では、ビリルビン、膵臓や肝臓のいくつかの酵素、または血小板の数の増加が示される場合があります
まれ(1,000ユーザーに1人まで影響する可能性があります)
- 筋肉の出血
- 局所的な腫れ
- 皮膚や目の黄変(黄疸)
- 脚の動脈にカテーテルを挿入することを含む心臓手術の合併症としての鼠径部における血液の蓄積(血腫)の形成(仮性動脈瘤)
頻度は不明(利用可能なデータから頻度を推定することはできません)
- 「出血後の脚または腕の筋肉の圧力の増加。これは、痛み、腫れ、感覚の変化、しびれ、または麻痺を引き起こします(「出血後のコンパートメント症候群」)
- 重度の出血後の腎機能障害
薬が認可されて以来、次の副作用が観察されています:血管性浮腫およびアレルギー性浮腫(顔、唇、口、舌または喉の腫れ)。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。付録Vに記載されている国の報告システムを介して直接副作用を報告することもできます。副作用を報告することにより、この薬の安全性に関するより多くの情報を提供するのに役立ちます。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
カートンおよびEXP / EXP後の各ブリスターに記載されている有効期限後はこの薬を使用しないでください。有効期限はその月の最終日を指します。
この薬は特別な保管条件を必要としません。
廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
組成および剤形
Xareltoに含まれるもの
- 有効成分はリバロキサバンです。各錠剤には、2.5mgのリバロキサバンが含まれています。
- 他の成分は次のとおりです。
錠剤コア:微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ラクトース一水和物、ヒプロメロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム。
タブレットオーバーレイ:マクロゴール3350、ヒプロメロース、二酸化チタン(E 171)、黄色の酸化鉄(E 172)。
Xareltoの外観とパックの内容
Xarelto 2.5 mgフィルムコーティング錠は、淡黄色の丸い両凸で、片側にBAYERクロスデボス、反対側に「2.5」と三角形のデボスが付いています。
錠剤は、14、28、30、56、60、98、168、または196のフィルムコーティング錠のカートンのブリスター、または10 x1または100x1のフィルムコーティング錠のカートンの穴あき単位用量ブリスターまたはパックで提供されます。それぞれが10x1のフィルムコーティング錠を含む10パックからなるサイズの倍数。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
ソースパッケージリーフレット:AIFA(イタリア医薬品庁)。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA(イタリア医薬品庁)のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
XARELTO 2.5MG錠をフィルムでコーティング
▼追加の監視の対象となる医薬品。これにより、新しい安全情報を迅速に特定できます。医療専門家は、疑わしい副作用を報告するように求められます。副作用を報告する方法については、セクション4.8を参照してください。
02.0定性的および定量的組成
各フィルムコーティング錠には、2.5mgのリバロキサバンが含まれています。
既知の効果を持つ賦形剤:
各フィルムコーティング錠には、33.92 mgのラクトース(一水和物として)が含まれています。セクション4.4を参照してください。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
フィルムコーティング錠(錠剤)。
丸い両凸の薄黄色の錠剤(直径6 mm、曲率半径mm)、片側にBAYERクロスがデボス加工され、反対側に「2.5」と三角形がデボス加工されています。
04.0臨床情報
04.1治療適応
Xarelto、アセチルサリチル酸のみと一緒に投与(アセチルサリチル酸、ASA)またはASAとクロピドグレルまたはチクロピジンを併用すると、心臓バイオマーカーが上昇した急性冠症候群(ACS)後の成人患者のアテローム血栓性イベントの予防に適応されます(セクション4.3、4.4、および5.1を参照)。
04.2投与の形態と方法
投与量
推奨用量は1日2回2.5mgです。
さらに、患者は、75mgのクロピドグレルまたは標準的な1日量のチクロピジンのいずれかに加えて、1日量75-100mgのASAまたは1日量75-100mgのASAを服用する必要があります。
治療は、一方では虚血性イベントのリスク、他方では出血のリスクを考慮して、個々の患者で定期的に評価する必要があります.12か月を超える治療の延長は、経験があるため、個々の患者に基づいて評価する必要があります最大24か月に制限されています(セクション5.1を参照)
Xareltoによる治療は、ACSイベントの安定化(血行再建術を含む)後できるだけ早く開始する必要があります。入院後24時間以内で、非経口抗凝固療法が通常停止する時間に開始する必要があります。
投与量を逃した場合、患者は確立された投与スケジュールに従って推奨される通常の投与量を継続する必要があります。忘れた分を補うために2回分を服用しないでください。
ビタミンK(AVK)拮抗薬からザレルトへの切り替え
Xareltoを服用した後、VKAからXareltoに切り替える患者では、国際感度指標 (INR)は誤って高くなります。 INRは、ザレルトの抗凝固活性を測定することを目的としていないため、使用しないでください(セクション4.5を参照)。
XareltoからVitaminKAntagonists(AVK)への切り替え
XareltoからAVKへの移行中に、不十分な抗凝固効果の可能性があります。別の抗凝固剤に変更が加えられた場合は常に、適切かつ継続的なレベルの抗凝固を確保する必要があります。 XareltoはINRを上げるのに役立つことに注意してください。
XareltoからVKAに切り替える患者では、INRが2.0以上になるまでVKAを組み合わせて投与する必要があります。移行期の最初の2日間は、VKAの薬量が最初の標準であり、その後は「INR」に基づきます。 XareltoとAVKの併用治療段階では、INRは、Xareltoの前回の投与後24時間以内、次の投与前に決定する必要があります。Xareltoを停止した後、INRを確実に決定できます。少なくとも24時間後に最後の投与から経過した(セクション4.5および5.2を参照)。
非経口抗凝固薬からザレルトへの切り替え
非経口抗凝固薬で治療されている患者では、非経口抗凝固薬による治療を中止し、次に非経口医薬品の期限が切れる0〜2時間前(例:低分子量ヘパリン)または継続的な非経口薬の中止時にXarelto療法を開始します。製品(例:静脈内未分画ヘパリン)。
Xareltoから非経口抗凝固薬への切り替え
Xareltoの次の投与量が与えられるべきであったときに、非経口抗凝固剤の最初の投与量を投与します。
特別な人口
腎機能障害
重度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス15-29ml /分)の患者における限られた臨床データは、リバロキサバンの血漿濃度が有意に増加していることを示しています。したがって、これらの患者にはXareltoを注意して使用する必要があります。クレアチニンクリアランスのある患者への使用は推奨されません
軽度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス50-80ml /分)または中等度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス30-49ml /分)の患者では、用量調整は必要ありません(セクション5.2を参照)。
肝機能障害
Xareltoは、チャイルドピューBおよびCの肝硬変患者を含む、凝固障害および臨床的に重大な出血リスクに関連する肝疾患の患者には禁忌です(セクション4.3および5.2を参照)。
高齢者人口
用量調整なしù(セクション4.4および5.2を参照)。
体重
用量調整なし(セクション4.4および5.2を参照)。
セックス
用量調整なし(セクション5.2を参照)。
小児人口
0〜18歳の子供におけるXareltoの安全性と有効性は確立されていません。データがないため、Xareltoを18歳未満の子供に使用することはお勧めしません。
投与方法
経口使用用。
Xareltoは、食物の有無にかかわらず摂取できます(セクション4.5および5.2を参照)。
錠剤を丸ごと飲み込めない患者の場合、Xarelto錠剤を粉砕し、使用直前に水またはリンゴのピューレと混合して経口投与することができます。
破砕されたXarelto錠は、チューブの正しい配置を確認することを条件として、強制経口投与することもできます。粉砕された錠剤は、強制経口投与チューブを介して少量の水とともに投与され、その後、水ですすがれる必要があります(セクション5.2を参照)。
04.3禁忌
活性物質またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。
進行中の臨床的に重大な出血。
大出血の重大なリスクをもたらす怪我または状態。これらには、最近または進行中の胃潰瘍、出血のリスクが高い悪性新生物の存在、最近の脳または脊髄の外傷、脳、脊髄または眼の手術、最近の頭蓋内出血、既知または疑われる食道静脈瘤、動静脈奇形、血管動脈瘤または主要な脊髄内が含まれる場合がありますまたは脳内血管機能障害。
未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン(エノキサパリン、ダルテパリンなど)、ヘパリン誘導体(フォンダパリナックスなど)、経口抗凝固剤(ワルファリン、ダビガトランエテキシレート、アピカバンなど)などの他の抗凝固剤との併用治療。抗凝固療法の変更の特定のケース(セクション4.2を参照)、または未分画ヘパリンが開いた中央カテーテル、静脈または動脈を維持するために必要な用量で投与された場合(セクション4.5を参照)。
以前の脳卒中または一過性脳虚血発作のある患者における抗血小板療法とACSの併用治療(一過性脳虚血発作、TIA)(セクション4.4を参照)。
小児PughBおよびCの肝硬変患者を含む、凝固障害および臨床的に重大な出血リスクに関連する肝障害(セクション5.2を参照)。
妊娠と授乳(セクション4.6を参照)。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
Xareltoの有効性と安全性は、抗血小板薬のアスピリンとクロピドグレル/チクロピジンと組み合わせて研究されました。例えば、他の抗血小板薬による治療。プラスゲルまたはチカグレロルは研究されておらず、推奨されていません。
抗凝固療法を受けている患者の通常の慣行に従った監視は、治療の全期間にわたって推奨されます。
出血のリスク
他の抗凝固剤と同様に、ザレルトを服用している患者は出血の兆候がないか注意深く監視する必要があります。出血のリスクが高い状況では注意して使用することをお勧めします。重度の出血がある場合は、ザレルトの投与を中止する必要があります。
臨床試験では、単剤または二重の抗血小板療法に加えて、リバロキサバンによる長期治療中に、粘膜出血(例、鼻血、歯肉、胃腸および泌尿生殖器の出血)および貧血がより頻繁に報告されました。したがって、適切な臨床監視に加えて、適切と思われる場合は、潜在的な出血を検出するためにヘモグロビン/ヘマトクリットの臨床検査を実施することが重要な場合があります。
以下で詳細に説明する患者のいくつかの亜集団は、出血のリスクが高くなります。したがって、出血のリスクが高いことがわかっている患者にXareltoを二重抗血小板療法と組み合わせて使用することは、アテローム血栓性イベントの予防の観点からの利点と比較検討する必要があります。さらに、そのような患者は発症を注意深く監視する必要があります。治療開始後の出血性合併症および貧血の症状(セクション4.8を参照)。
起源不明のヘモグロビンまたは血圧の低下は、出血性の焦点の探索につながるはずです。
リバロキサバン治療は継続的な曝露モニタリングを必要としませんが、キャリブレーションされた定量的抗第Xa因子アッセイでリバロキサバンレベルを測定することは、リバロキサバン曝露の知識が役立つ可能性がある例外的な状況で役立つ場合があります。緊急手術(セクション5.1および5.2を参照)。
腎機能障害
重度の腎機能障害のある患者(リバロキサバンのクレアチニンクリアランス血漿レベルが大幅に上昇する可能性があり(平均1.6倍)、出血のリスクが高まる可能性があります。クレアチニンクリアランスが15〜29ml /分の患者では、Xareltoを注意して使用する必要があります。クレアチニンクリアランスのある患者への使用をお勧めします
リバロキサバンの血漿中濃度を上昇させる他の医薬品を服用している中等度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス30-49ml /分)の患者では、Xareltoを注意して使用する必要があります(セクション4.5を参照)。
他の薬との相互作用
Xareltoの使用は、全身性アゾール系抗真菌剤(ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾールなど)またはHIVプロテアーゼ阻害剤(リトナビルなど)と同時に治療されている患者には推奨されません。これらの活性物質はCYP3A4の強力な阻害剤です。したがって、リトナビルの血漿濃度を臨床的に適切な程度まで(平均2.6倍)増加させる可能性があり、その結果、出血のリスクが増加する可能性があります(セクション4.5を参照)。
非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、アセチルサリチル酸、抗血小板薬など、止血に影響を与える医薬品を患者が同時に治療している場合は注意が必要です。消化性潰瘍のリスクがある患者には、適切な予防的治療を検討することができます(セクション4.5を参照)。
急性冠症候群の後、XareltoとASA、またはXareltoとASAとクロピドグレル/チクロピジンで治療されている患者は、利益が出血リスクを上回る場合にのみ、NSAIDの併用治療を受ける必要があります。
その他の出血の危険因子
他の抗血栓薬と同様に、リバロキサバンは、次のような出血リスクが高い患者には推奨されません。
•先天性または後天性の出血性疾患
•重度の制御不能な動脈性高血圧
•出血性合併症につながる可能性のある活動性潰瘍を伴わないその他の胃腸疾患(炎症性腸疾患、食道炎、胃炎、胃食道逆流症など)
•血管性網膜症
•気管支拡張症または肺出血の病歴
ACS患者では注意して使用する必要があります。
•ASAのみ、またはASAとクロピドグレルまたはチクロピジンを併用した場合の75歳以上
•体重が少ない(
以前の脳卒中またはTIAの患者
Xarelto 2.5 mgは、以前の脳卒中またはTIAの患者のACSの治療には禁忌です(セクション4.3を参照)。以前に脳卒中またはTIAを患った一部のACS患者が研究されていますが、利用可能な有効性データが限られていることは、これらの患者が治療の恩恵を受けていないことを示しています。
脊髄/硬膜外麻酔または穿刺
脊髄くも膜下麻酔(脊髄/硬膜外麻酔)または脊髄/硬膜外穿刺の場合、血栓塞栓性合併症の予防のために抗血栓剤で治療された患者は、硬膜外または脊髄血腫のリスクがあり、長期または永続的な麻痺を引き起こす可能性があります。このリスクは、術後に硬膜外カテーテルを留置する場合、または止血を変える医薬品を併用する場合に増加する可能性があります。また、外傷性または繰り返しの硬膜外または脊椎穿刺の場合にもリスクが増加する可能性があります。患者は頻繁に監視する必要があります。神経学的変化の兆候と症状(例:下肢のしびれや脱力感、腸または膀胱の機能不全)神経障害がある場合は、即時の診断と治療が必要です。期待される利益と抗凝固療法を受けている患者に存在するリスクとの関係または抗血栓予防のために抗凝固療法が計画されている患者。これらの状況で、ASAのみ、またはASAとクロピドグレルまたはチクロピジンを併用したリバロキサバン2.5mgの使用に関する臨床経験はありません。
リバロキサバンと脊髄くも膜下麻酔または脊髄くも膜下穿刺の併用に伴う出血の潜在的なリスクを軽減するために、リバロキサバンの薬物動態プロファイルを考慮する必要があります。硬膜外カテーテルを配置または除去するか、穿刺を行うことが望ましいです。 。リバロキサバンの抗凝固効果が低いと推定される場合の腰椎穿刺(セクション5.2を参照)。ただし、各患者で十分に低い抗凝固効果を達成するための正確な時間は不明です。
抗血小板薬は、製造元の指示に従って中止する必要があります。
侵襲的手技および手術前後の推奨用量
侵襲的手技または手術が必要な場合は、可能であれば、医師の臨床判断に基づいて、手術の少なくとも12時間前にXarelto 2.5 mgによる治療を中止する必要があります。患者が手術を受ける場合は、待機的手術を行い、抗血小板効果はありません。必要に応じて、抗血小板薬の投与は製造元の指示に従って中止する必要があります。
手順を延期できない場合は、介入の緊急性に関連して出血のリスクの増加を評価する必要があります。
Xareltoによる治療は、侵襲的処置または手術後、臨床状況が許し、医師の評価に基づいて適切な止血が達成されたらすぐに再開する必要があります(セクション5.2を参照)。
高齢者人口
高齢になると出血のリスクが高まる可能性があります(セクション5.2を参照)。
添加剤に関する情報
Xareltoには乳糖が含まれています。ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠損症、またはブドウ糖-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝的問題のある患者は、この薬を服用しないでください。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
CYP3A4およびP-gp阻害剤
リバロキサバンとケトコナゾール(400mgを1日1回)またはリトナビル(600mgを1日2回)を併用すると、平均リバロキサバンAUCが2.6 / 2.5倍に増加し、リバロキサバンの平均Cmaxが1.7 / 1.6倍に増加し、薬力学が大幅に増加しました。効果:これは出血のリスクの増加が原因である可能性があります。したがって、ケトコナゾール、イトラコナゾールなどのアゾール系抗真菌薬、ボリコナゾールとポサコナゾール、またはHIVプロテアーゼ阻害剤による全身併用治療を受けている患者にはXareltoの使用は推奨されません。これらの活性物質は、CYP3A4およびP-gpの強力な阻害剤です(セクション4.4を参照)。
リバロキサバンの代謝経路の1つであるCYP3A4またはP-gpのみを有意に阻害する活性物質は、リバロキサバンの血漿中濃度をそれほど上昇させないと考えられています。たとえば、クラリスロマイシン(500mgを1日2回)は、強力なCYP3A4阻害剤であり、P-gpの弱〜中程度の阻害剤であると考えられ、リバロキサバンの平均AUCが1.5倍に増加し、Cmaxが4倍に増加しました。臨床的に関連があるとは見なされません(腎機能障害のある患者の場合:セクション4.4を参照)。
CYP3A4およびP-gpを適度に阻害するエリスロマイシン(500mgを1日3回)は、リバロキサバンの平均AUCおよび平均Cの1.3倍の増加をもたらしました。この増加は、臨床的に関連があるとは見なされません。
軽度の腎機能障害のある被験者では、エリスロマイシン(500mgを1日3回)は、正常な腎機能のある被験者と比較して、リバロキサバンの平均AUCが平均1.8倍、Cが1.6倍増加しました。中等度の腎機能障害のある被験者では、エリスロマイシンは、正常な腎機能のある被験者と比較して、リバロキサバンの平均AUCの平均2.0倍の増加、およびCの1.6倍の増加を誘発しました。エリスロマイシンの効果は、腎不全の効果に相加的です(セクション4.4を参照)。
CYP3A4の中程度の阻害剤と考えられるフルコナゾール(1日1回400mg)は、リバロキサバンの平均AUCを1.4倍、平均Cを1.3倍増加させました。この増加は、臨床的に関連があるとは見なされません。腎不全:セクション4.4を参照)。
ドロネダロンで利用できる臨床データは限られているため、リバロキサバンとの併用投与は避ける必要があります。
抗凝固剤
エノキサパリン(40mg単回投与)とリバロキサバン(10mg単回投与)の同時投与後、凝固試験(PT、aPTT)に対する他の効果がない場合、抗第Xa因子活性に対する相加効果が観察されました。エノキサパリンは薬物動態を変更していません。リバロキサバンの。
出血のリスクが高まるため、他の抗凝固剤と併用する場合は注意が必要です(セクション4.3および4.4を参照)。
NSAID /抗血小板薬
リバロキサバン(15mg)とナプロキセン(500mg)の併用投与後、臨床的に関連する出血時間の増加は観察されませんでした。ただし、一部の人々はより顕著な薬力学的反応を示す可能性があります。
リバロキサバンおよび500mgアセチルサリチル酸と同時投与した場合、臨床的に有意な薬物動態学的または薬力学的相互作用は観察されませんでした。
クロピドグレル(300mgの負荷用量、続いて75mgの維持用量)は、リバロキサバン(15mg)との薬物動態学的相互作用を示さなかったが、血小板凝集の程度またはP-セレクチンまたはGPIIb / IIIa受容体レベルとは無関係に、出血時間の関連する増加を示した。
患者がNSAID(アセチルサリチル酸を含む)と抗血小板薬を併用して治療されている場合、これらの医薬品は通常出血のリスクを高めるため、注意が必要です(セクション4.4を参照)。
ワルファリン
ビタミンK拮抗薬ワルファリン(INR 2.0〜3.0)からリバロキサバン(20mg)への移行、またはリバロキサバン(20mg)からワルファリン(INR 2.0〜3.0)への移行により、添加剤ではなくプロトロンビン時間/ INR(ネオプラスチン)が増加しました。 (最大12の単一INR値を観察できます)一方、aPTT、第Xa因子活性の阻害、および内因性トロンビン電位(ETP)への影響は相加的でした。
移行期間中のリバロキサバンの薬力学的効果が必要な場合は、ワルファリンの影響を受けないため、抗第Xa因子、PiCT、およびHeptest活性のテストを使用できます。ワルファリンの最終投与後4日目に、すべてのテスト( PT、aPTT、Xa活性の阻害、ETPを含む)は、リバロキサバンの効果のみを反映しています。
移行期間中のワルファリンの薬力学的効果をテストすることが望まれる場合、INRはリバロキサバンのトラフ濃度(Cvalle)(前回のリバロキサバン摂取の24時間後)で使用できます。リバロキサバン。
ワルファリンとリバロキサバンの間に薬物動態学的相互作用は観察されませんでした。
CYP3A4インデューサー
リバロキサバンと強力なCYP3A4誘導剤リファンピシンの併用投与により、リファンピシンの平均AUCが約50%低下し、薬力学的効果も並行して低下しました。リバロキサバンと他の強力なCYP3A4誘導剤(例:フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバーブ)の併用。ジョンの麦汁(オトギリソウ))リバロキサバンの血漿中濃度を低下させる可能性があります。したがって、血栓症の兆候と症状について患者を注意深く監視しない限り、強力なCYP3A4誘導剤の併用投与は避ける必要があります。
その他の併用療法
リバロキサバンとミダゾラム(CYP3A4基質)、ジゴキシン(P-gp基質)、アトルバスタチン(CYP3A4とP-gp基質)またはオメプラゾール(プロトンポンプの阻害剤)の同時投与では、臨床的に有意な薬物動態学的または薬物力学的相互作用は観察されませんでした。リバロキサバンは、CYP3A4などのCYPの主要なアイソフォームを阻害または誘導しません。
食品との臨床的に関連する相互作用は観察されませんでした(セクション4.2を参照)。
実験室パラメータ
凝固パラメーター(PT、aPTT、HepTestなど)は、リバロキサバンの作用機序により予想通りに変化します(セクション5.1を参照)。
04.6妊娠と授乳
妊娠
妊婦におけるXareltoの安全性と有効性は確立されていません。動物実験では生殖毒性が示されています(セクション5.3を参照)。潜在的な生殖毒性、固有の出血リスク、およびリバロキサバンが胎盤を通過する証拠については、Xareltoは妊娠中は禁忌です(を参照)。セクション4.3)。
出産の可能性のある女性は、リバロキサバンで治療されている間は妊娠を避ける必要があります。
えさの時間
母乳育児中の女性におけるXareltoの安全性と有効性は確立されていません。動物データによると、リバロキサバンは母乳に排泄されるため、Xareltoは授乳中は禁忌です(セクション4.3を参照)。母乳育児を中止するか、治療を中止/中止するかを決定する必要があります。
受胎能力
リバロキサバンを使用して、男性と女性の出産への影響を調べる特定の研究は行われていません。ラットの雄と雌の出生性試験では影響は観察されなかった(セクション5.3を参照)。
04.7機械の運転および使用能力への影響
Xareltoは、機械の運転および使用能力にわずかな影響を及ぼします。失神(頻度:まれ)やめまい(頻度:一般)などの副作用が報告されています(セクション4.8を参照)。これらが発生した患者。副作用はすべきではありません。機械を運転または操作します。
04.8望ましくない影響
安全性プロファイルの要約
リバロキサバンの安全性は、リバロキサバンに曝露された32,625人の患者を対象とした11の第III相試験で決定されました(表1を参照)。
表1:第III相試験における試験された患者数、最大1日量および治療期間
*リバロキサバンの少なくとも1回の投与にさらされた患者
リバロキサバン治療を受けた患者で最も一般的に報告された副作用は出血でした(以下のセクション4.4および「特定の副作用の説明」を参照)。最も一般的に報告された出血(≥4%)は、鼻血(5.9%)と消化管出血(4.2%)でした。
合計で、治療に関連する有害事象は、リバロキサバンの少なくとも1回の投与に曝露された患者の約67%で観察されました。患者の約22%が、治験責任医師による治療に関連すると考えられる有害事象を経験しました。10mgのXareltoで治療され、股関節または膝関節置換術を受けた患者、および医学的理由で入院した患者では、出血イベントがそれぞれ6.8%および12.6%の患者で発生し、貧血がそれぞれ5.9%および2.1%の患者で発生しました。出血イベントは、15mgのXareltoで1日2回、続いて20mgで1日1回、DVTまたはPEの治療で、または20mgで1日1回、DVTおよびPEの再発を予防する患者で発生しました。患者の約27.8%で、貧血が約2.2で発生しました。患者の割合。脳卒中および全身性塞栓症の予防のために治療された患者では、あらゆるタイプまたは程度の出血が100患者年あたり28の頻度で報告され、貧血が100患者年あたり2.5の頻度で報告されています。急性冠症候群(ACS)後のアテローム血栓性イベントの予防のために治療され、あらゆる重症度の出血が100患者年あたり22の頻度で報告され、貧血は100患者年あたり1.4の頻度で報告されました。
副作用の表
Xareltoで観察された副作用は、以下の表2にリストされており、システム器官(MedDRAによる)および頻度によって分類されています。
周波数は次のように定義されます。
非常に一般的(≥1/ 10)
一般的(≥1/ 100、
珍しい(≥1/ 1,000、
まれ(≥1/ 10,000、
非常にまれな (
不明(利用可能なデータから頻度を推定することはできません)。
表2:第III相試験で患者に報告されたすべての治療関連の副作用
選択的股関節または膝関節置換手術を受けている成人患者の静脈血栓塞栓症(VTE)の予防で観察された
Bは、DVTおよびPEの治療、および女性に非常に一般的な再発の予防で観察されました。
ACS後の患者のアテローム血栓性イベントの予防においてまれであると観察されたC(経皮的冠動脈インターベンション後)
特定の副作用の説明
その薬理学的作用機序により、ザレルトの使用は、出血後貧血につながる可能性のある、任意の組織または臓器における顕性または潜在性出血のリスクの増加と関連している可能性があります。兆候、症状、重症度(致命的な結果を含む)は、出血や貧血の場所と程度または程度によって異なります(セクション4.9出血の管理を参照)。臨床試験では、リバロキサバンによる長期治療中のVKAによる治療と比較して、粘膜出血(例、鼻血、歯肉、胃腸および泌尿生殖器の出血)および貧血がより頻繁に報告されました。潜在的な出血を検出するためにヘモグロビン/ヘマトクリットの臨床検査を実施するのが適切です。出血のリスクは、特定の患者カテゴリーで増加する可能性があります。重度の制御不能な動脈性高血圧症の患者および/または止血に影響を与える併用治療を受けている患者(セクション4.4の出血性リスクを参照)。月経はより長い強度および/または持続時間である可能性があります。出血性合併症は、脱力感、青白さ、めまい、頭痛、または起源不明の腫れ、呼吸困難、原因不明のショック。場合によっては、貧血の結果として、胸部の痛みや胸膜血管などの心臓虚血の症状が観察されています。
コンパートメント症候群や低灌流による腎機能障害などの重度の出血の既知の合併症がXareltoで報告されています。したがって、抗凝固療法を受けている患者の状態を評価する際には、出血の可能性を考慮する必要があります。
備考 市販後
以下の副作用は、Xareltoの使用に一時的に関連して市販後に報告されています。経験で報告されたこれらの副作用の頻度 市販後 見積もることはできません。
免疫系障害:血管性浮腫およびアレルギー性浮腫(プールされた第III相試験では、これらのイベントはまれでした(≥1/ 1,000、
肝胆道障害:胆汁うっ滞、肝炎(肝細胞傷害を含む)(プールされた第III相試験では、これらのイベントはまれでした(≥1/ 10,000、
血液およびリンパ系障害:血小板減少症(プールされた第III相試験では、これらのイベントはまれでした(≥1/ 1,000、
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスク比を継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、イタリア薬局を通じて疑わしい副作用を報告するよう求められます。 、ウェブサイト:http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili。
04.9過剰摂取
出血性合併症やその他の副作用を伴わずに600mgまでの過剰摂取のまれなケースが報告されています。吸収が制限されているため、50mg以上のリバロキサバンの治療量を超える用量で平均血漿曝露をさらに増加させることなく、天井効果が期待されます。
リバロキサバンの薬力学的効果に拮抗することができる利用可能な特定の解毒剤はありません。
リバロキサバンの過剰摂取の場合、活性炭の使用は吸収を減らすと考えられるかもしれません。
出血の管理
リバロキサバンで治療された患者に出血性合併症が発生した場合は、必要に応じて、その後のリバロキサバンの投与を延期するか、治療を中止する必要があります。リバロキサバンの半減期は約5〜13時間です(セクション5.2を参照)。患者の管理は、出血の重症度と場所に基づいて個別化する必要があります。必要に応じて、機械的圧迫(例えば、重度の鼻血の場合)、出血制御手順を伴う外科的止血、体液回復および血行力学的サポート、血液製剤の投与(赤血球または新鮮凍結血漿の濃縮、関連する貧血または凝固障害に応じて)または血小板。
記載されている方法で出血を制御できない場合は、プロトロンビン複合体濃縮物(PCC)、活性化プロトロンビン複合体濃縮物(APCC)、組換え因子VIIa(r-FVIIa)など、抗凝固作用を逆転させる特定の凝固促進剤。
しかし、これまでのところ、リバロキサバンで治療された被験者にこれらの製品を使用した臨床経験は非常に限られています。推奨事項は、限られた前臨床データにも基づいています。組換え因子VIIaの反復投与を考慮し、出血の改善に基づいて用量を調整する必要があります。局所的な利用可能性に基づいて、大出血の場合は凝固の専門家に相談する必要があります(セクション5.1を参照)。
硫酸プロタミンとビタミンKは、リバロキサバンの抗凝固作用に影響を与えるとは考えられていません。リバロキサバンで治療された被験者のトラネキサム酸の経験は限られていますが、アミノカプロン酸とアプロチニンの経験はありません。リバロキサバンで治療された被験者における全身止血剤デスモプレシンの可能な利益または経験の科学的根拠はありません。リバロキサバンは血漿タンパク結合が高いため、透析可能である可能性は低いです。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ:直接第Xa因子阻害剤、ATCコード:B01AF01
作用機序
リバロキサバンは、Xa因子の直接的かつ高度に選択的な阻害剤であり、経口バイオアベイラビリティを備えています。第Xa因子の阻害は、凝固カスケードの内因性および外因性経路を破壊し、トロンビン形成と血栓発生の両方を阻害します。リバロキサバンはトロンビン(活性化第II因子)を阻害せず、血小板に影響を与えることは示されていません。
薬力学的効果
ヒトでは、第Xa因子活性の用量依存的阻害が観察されました。ネオプラスチンで試験した場合、プロトロンビン時間(PT)は用量依存的にリバロキサバンの影響を受け、血漿中濃度と密接な相関関係があります(r値は0.98)他の試薬では異なる結果が得られます。INR(国際標準化比)はクマリンに対してのみ較正および検証されており、他の抗凝固剤には使用できないため、PTは秒単位で表す必要があります。
健康な成人被験者(n = 22)におけるリバロキサバンの薬力学的効果に拮抗する可能性を調査する臨床薬理学研究では、2つの異なるタイプのPCC、3つの要因で1つのPCCの単回投与(50 IU / kg)の効果(要因II、IXおよびX)および4因子PCC(因子II、VII、IXおよびX)。 3因子PCCは、4因子PCCで見られた約3.5秒の減少と比較して、30分以内にネオプラスチンで平均PT値を約1.0秒減少させました。対照的に、3因子PCCは、4因子PCCよりも内因性トロンビン生成の変化に拮抗するという全体的な効果がより大きく、より迅速でした(セクション4.9を参照)。
活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)とHepTestは用量依存的に増加しました。ただし、リバロキサバンの薬力学的効果を決定するために推奨されていません。リバロキサバンによる治療中、臨床診療では凝固パラメーターのモニタリングは必要ありません。ただし、臨床的に必要な場合、リバロキサバンのレベルは、適切に較正された定量的抗factorXaテストによって測定できます(セクション5.2を参照)。
臨床効果と安全性
リバロキサバン臨床プログラムは、最近のACS(ST上昇型心筋梗塞)患者の心血管(CV)死、心筋梗塞、または脳卒中の予防におけるXareltoの有効性を実証するために作成されました。梗塞、STEMI]、ST上昇型心筋梗塞[非ST上昇型心筋梗塞、NSTEMI]または不安定なアンギナ[不安定なアンギナ、UA])。極めて重要な二重盲検試験ATLAS SCA 2 TIMI 51では、15,526人の患者が1:1:1の比率で3人のうちの1人にランダム化されました。治療群:Xarelto 2.5 mgを1日2回経口投与、5 mgを1日2回経口投与、またはプラセボを1日2回経口投与、ASA単独またはASAとチエノピリジン(クロピドグレルまたはチクロピジン)の併用投与。真性糖尿病または以前の心筋梗塞のいずれかがあります。治療期間の中央値は13か月で、最大治療期間は約3年でした。患者の93.2%がASAとチエノピリジンを併用し、6.8%がASAのみを投与されました。二重抗血小板療法で治療された患者のうち、98.8%がクロピドグレルを投与され、0.9%がチクロピジンを投与され、0.3%がプラスグレルを投与されました。患者は、入院後24時間以内および最大7日(平均4。7日)にXareltoの初回投与を受けましたが、血行再建術を含むACSイベントの安定化後できるだけ早く、その時点で非経口抗凝固療法を受けました。一時停止されます。
両方のリバロキサバンレジメン、2.5mgを1日2回および5mgを1日2回、標準的な抗血小板治療に加えてCVイベントの発生率をさらに低減するのに効果的でした.2.5mgレジメンを1日2回投与すると死亡率が低下し、低用量:したがって、リバロキサバン2.5 mgを1日2回、アセチルサリチル酸(ASA)単独、またはASAとチエノピリジン(クロピドグレルまたはチクロピジン)と併用して、心臓バイオマーカーが上昇したACS後の成人患者のアテローム血栓性イベントの予防に推奨されます。
プラセボと比較して、Xareltoは、CV死、心筋梗塞、または脳卒中の主要な複合エンドポイントを大幅に減少させました。効果は、CV死と心筋梗塞の減少によって決定され、短時間で一貫した治療で現れました。治療期間を通して効果的でした。それ自体(表3および図1を参照)。最初の副次的評価項目(何らかの原因による死亡、心筋梗塞または脳卒中)も大幅に減少しました。「さらに遡及的分析により、プラセボと比較してステント血栓症の発生率が名目上有意に減少したことが示されました。 (表3を参照)。一次安全性転帰(非CABG TIMIの主要な出血イベント)の発生率は、プラセボを投与された患者と比較して、ザレルトで治療された患者で高かった(表5を参照)。致命的な出血イベント、静脈内イノトロピック剤による治療を必要とする低血圧、および持続性出血の手術。
表4は、経皮的冠動脈インターベンション(PCI)を受けている患者の有効性の結果を示しています。このサブグループの患者の安全性の結果は、全体的な安全性の結果と同等でした。
バイオマーカー(トロポニンまたはCK-MB)が上昇し、脳卒中/ TIAの既往のない患者は、研究対象集団の80%を占めました。この患者集団の結果も、全体的な有効性と安全性の結果と一致していました。
b)対。プラセボ;ログランク p値 *統計的に優れている**名目上有意
b)対。プラセボ;ログランク p値 **名目上重要
a)治療中の安全目的で評価可能な集団
b)対。プラセボ;ログランク p値
* 統計学的に重要な
小児人口
欧州医薬品庁は、血栓塞栓性イベントの治療において、小児集団の1つまたは複数のサブセットでXareltoを使用した試験結果を提出する義務を延期しました。欧州医薬品庁は、血栓塞栓性イベントの予防において、小児集団のすべてのサブセットでXareltoを使用した試験結果を提出する義務を放棄しました(小児の使用に関する情報については、セクション4.2を参照してください)。
05.2薬物動態特性
吸収
リバロキサバンは急速に吸収され、錠剤を服用してから2〜4時間後にピーク濃度(Cmax)が発生します。
リバロキサバンの経口吸収はほぼ完了しており、空腹時や食物摂取に関係なく、2.5mgおよび10mgの錠剤の経口バイオアベイラビリティは高い(80-100%)。食物と一緒に摂取しても、2.5mgおよび10mgの用量でリバロキサバンAUCまたはCmaxに影響を与えません。リバロキサバン2.5mgおよび10mgの錠剤は、食物の有無にかかわらず服用できます。
リバロキサバンの薬物動態は、1日1回約15mgまでほぼ直線的です。より高い用量では、吸収は溶解によって制限され、用量が増加するにつれて生物学的利用能および吸収速度が低下します。この側面は、食後よりも絶食状態でより顕著です。リバロキサバンの薬物動態の変動は中程度であり、個人間の変動(CV%)は30%から40%の範囲です。
リバロキサバンの吸収は消化管の放出部位に依存します。リバロキサバンの顆粒が近位小腸に放出されると、錠剤と比較してAUCとCmaxが29%と56%減少することが報告されています。リバロキサバンが遠位小腸または上行結腸に放出されると、曝露はさらに減少します。したがって、リバロキサバンの吸収により胃の遠位にリバロキサバンを投与することは避けなければならず、したがって曝露が減少する可能性があります。
バイオアベイラビリティ(AUCおよびCmax)は、錠剤全体と比較して、リンゴピューレと混合または水に再懸濁し、強制経口投与後に液体ミールを投与した粉砕錠剤として経口投与した20mgのリバロキサバンと同等でした。リバロキサバンの予測可能で用量に比例した薬物動態プロファイルを考慮すると、この研究で得られたバイオアベイラビリティの結果は、低用量のリバロキサバンにも当てはまる可能性があります。
分布
ヒトでは、血漿タンパク結合は高く、約92%〜95%に達します。結合の主成分は血清アルブミンです。分布容積は中程度で、Vssは約50リットルです。
生体内変化と排泄
リバロキサバンの投与量の約2/3が代謝分解を受けます。その後、半分は腎臓で排泄され、残りの半分は糞便経路で排泄されます。投与量の残りの3分の1は、主に活発な腎分泌によって、尿中の未変化の有効成分として腎臓から直接排泄されます。
リバロキサバンは、CYP3A4、CYP2J2を介して、CYPとは独立したメカニズムによって代謝されます。モルホリノン基の酸化分解とアミド結合の加水分解が生体内変化の主な部位です。得られたデータに基づく 試験管内で、リバロキサバンは、輸送タンパク質P-gp(P糖タンパク質)およびBcrp(乳癌耐性タンパク質)の基質です。
未変化のリバロキサバンは、ヒト血漿中に存在する主要な化合物であり、重要または活性な循環代謝物は検出されません。全身クリアランスが約10l / hであるため、リバロキサバンはクリアランスの低い物質として説明できます。 1mgの静脈内投与後の排泄半減期は約4.5時間です。経口投与後の排泄は吸収速度によって制限されます。血漿からのリバロキサバンの除去は、若い被験者では5〜9時間、高齢者では11〜13時間の終末半減期で起こります。
特別な人口
セックス
男性患者と女性患者の間で薬物動態と薬力学に臨床的に有意な差はありませんでした。
高齢者人口
高齢患者では若い患者よりも高い血漿濃度が観察され、平均AUC値は主に(見かけの)総クリアランスと腎クリアランスの減少により約1.5倍高くなりました。用量調整は必要ありません。
重量カテゴリ
極端な体重(120kg)は、リバロキサバンの血漿濃度に「減少した」影響しか与えませんでした(25%未満)。用量調整は必要ありません。
民族間の違い
リバロキサバンの薬物動態および薬力学に関して、白人、アフリカ系アメリカ人、ヒスパニック、日本人、または中国人の患者間で、臨床的に関連する民族間の違いは観察されませんでした。
肝機能障害
軽度の肝機能障害を伴う肝硬変患者(チャイルドピューAとして分類)では、リバロキサバンの薬物動態のわずかな変化(リバロキサバンAUCの平均1.2倍の増加)のみが観察され、健康な対照群とほぼ同等でした。中等度の肝機能障害を伴う肝硬変(チャイルドピューB)として分類されたリバロキサバンの平均AUCは、健康なボランティアと比較して2.3倍有意に増加しました。非結合AUCは2.6倍に増加しました。これらの患者は、中等度の腎機能障害のある患者と同様に、リバロキサバンの腎排泄も減少しました。重度の肝機能障害のある患者のデータはありません。
第Xa因子活性の阻害は、健康なボランティアと比較して中等度の肝機能障害のある患者で2.6倍増加しました。 PT延長も2.1倍に増加しました。中等度の肝機能障害のある患者はリバロキサバンに対してより感受性が高く、濃度とPTの間のPK / PD相関線の傾きが増加しました。
Xareltoは、Child Pugh BおよびCの肝硬変患者を含む、凝固障害および臨床的に関連する出血リスクに関連する肝疾患の患者には禁忌です(セクション4.3を参照)。
腎機能障害
クレアチニンクリアランス測定に基づいて、腎機能の低下に関連するリバロキサバン曝露の増加がありました。軽度(クレアチニンクリアランス50-80ml /分)、中等度(クレアチニンクリアランス30-49ml /分)および重度(クレアチニンクリアランス15- 29ml /分)、リバロキサバン血漿濃度(AUC)はそれぞれ1.4、1.5、1.6倍に増加しました。対応する薬力学的効果の増加はより顕著でした。軽度、中等度、重度の腎機能障害のある被験者では、Xa因子活性の全体的な阻害は健康なボランティアと比較して、それぞれ1.5倍、1.9倍、2.0倍に増加しました。同様に、PTはそれぞれ1.3倍、2.2倍、2.4倍に増加しました。クレアチニンクリアランスのある患者のデータはありません。
血漿タンパク結合が高いため、リバロキサバンは透析可能ではないと予想されます。
クレアチニンクリアランスのある患者への使用は推奨されません
患者の薬物動態データ
ACS患者のアテローム血栓性イベントの予防のためにリバロキサバン2.5mgを1日2回投与された患者では、投与後2〜4時間および約12時間後の幾何平均濃度(予測範囲90%)(これらはおおよその最大および最小濃度を表します)摂取範囲)は、それぞれ47(13-123)および9.2(4.4-18)mcg / lでした。
薬物動態/薬力学的関係
リバロキサバンの血漿中濃度とさまざまなFDエンドポイント(第Xa因子阻害、PT、aPTT、HepTest)との薬物動態/薬力学(FC / FD)の関係を、広範囲の用量(5〜30mgを1日2回)投与後に評価しました。リバロキサバン濃度と第Xa因子活性の関係は、Emaxモデルによって最もよく説明されます。PTの場合、線形回帰モデルは一般にデータを最もよく説明します。使用する試薬によって、傾きは大きく異なります。PTにネオプラスチンを使用した場合、ベースラインPTは約13秒、傾きは約3〜4秒/(100mcg / l)でした。フェーズIIおよびIIIでのFC / FDの分析結果は、健康な被験者で得られたデータと同等です。
小児人口
18歳までの子供と青年の安全性と有効性は検証されていません。
05.3前臨床安全性データ
非臨床データは、安全性薬理学、単回投与毒性、光毒性、遺伝子毒性、発がん性および若年性毒性の従来の研究に基づくヒトへの特別な危険性を明らかにしていません。
反復投与毒性試験で観察された影響は、主にリバロキサバンの過剰な薬力学的活性によるものでした。ラットでは、臨床的に適切な曝露レベルでIgGおよびIgAの血漿レベルの上昇が観察されました。
ラットでは、雄または雌の出生への影響は観察されなかった。動物実験では、リバロキサバンの薬理作用機序に関連する生殖毒性(出血性合併症など)が示されています。臨床的に適切な血漿濃度では、胚-胎児毒性(移植後の喪失、遅延/進行性骨化)が観察されています。複数の軽い肝臓スポット。 )、一般的な奇形および胎盤異常の発生率の増加ラットの出生前および出生後の研究では、母体毒性用量で子孫の生存率の低下が観察された。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
タブレットのコア
微結晶性セルロース
クロスカルメロースナトリウム
乳糖一水和物
ヒプロメロース
ラウリル硫酸ナトリウム
ステアリン酸マグネシウム
コーティングフィルム
Macrogol 3350
ヒプロメロース
二酸化チタン(E 171)
黄色の酸化鉄(E 172)
06.2非互換性
関係ありません。
06.3有効期間
3年
06.4保管に関する特別な注意事項
この薬は特別な保管条件を必要としません。
06.5即時包装の性質および包装の内容
14、28、30、56、60、98、168、または196のフィルムコーティング錠のカートン内のPP /アルミニウムブリスター、または10x1または100x1のカートン内の穴あき単位用量ブリスター、または100のフィルムコーティング錠を含むマルチパック(10パックの10x1)。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用および取り扱いに関する指示
廃棄に関する特別な指示はありません。
07.0マーケティング承認保持者
バイエルファーマAG
13342ベルリン
ドイツ
08.0マーケティング承認番号
14錠ブリスター(PP / alu)EU / 1/08/472/025 038744254 / E
28錠ブリスター(PP / alu)EU / 1/08/472/026 038744266 / E
56錠ブリスター(PP / alu)EU / 1/08/472/027 038744278 / E
60錠ブリスター(PP / alu)EU / 1/08/472/028 038744280 / E
98錠ブリスター(PP / alu)EU / 1/08/472/029 038744292 / E
168錠ブリスター(PP / alu)EU / 1/08/472/030 038744304 / E
196錠ブリスター(PP / alu)EU / 1/08/472/031 038744316 / E
10 x 1錠ブリスター(PP / alu)EU / 1/08/472/032 038744328 / E
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30錠ブリスター(PP / alu)EU / 1/08/472/035
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日:2008年9月30日
最新の更新日:2013年5月22日
10.0本文の改訂日
05/2015