有効成分:ソフォスブビル
ソバルディ400mgフィルムコーティング錠
なぜソバルディが使われるのですか?それはなんのためですか?
ソバルディには、18歳以上の成人のC型肝炎ウイルス感染症の治療に使用される有効成分ソフォスブビルが含まれています。
C型肝炎はウイルスによって引き起こされる肝臓感染症です。この薬は、体内のC型肝炎ウイルスの量を減らし、一定期間後に血液からウイルスを取り除くことによって機能します。
ソバルディはそれだけでは効果がないため、常に他の薬と一緒に服用する必要があります。
それは通常一緒に取られます:
- リバビリン、または
- ペグインターフェロンアルファとリバビリン
ソバルディと一緒に服用する他の薬のパッケージリーフレットも読むことが非常に重要です。
薬について質問がある場合は、医師または薬剤師に相談してください。
Sovaldiを使用すべきでない場合の禁忌
ソバルディを服用しないでください
- ソフォスブビルまたはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがある場合
- これが当てはまる場合は、すぐに医師に伝えてください。
使用上の注意ソバルディを服用する前に知っておくべきこと
ソバルディは常に他の薬と一緒に服用する必要があります(上記のセクション1を参照)。次の場合は、この薬を服用する前に医師または薬剤師に相談してください。
- C型肝炎以外の肝臓の問題がある場合、たとえば、肝移植を待っている場合
- あなたの医者があなたをより綿密に監視したいかもしれないので、あなたはB型肝炎にかかっています
- 腎臓に問題があります。重度の腎臓の問題がある場合、または重度の腎臓の問題のある患者におけるソバルディの効果が十分に研究されていないため、腎臓透析を受けている場合は、医師または薬剤師に相談してください。
血液分析
医師は、ソバルディによる治療前、治療中、治療後に特定の血液検査を実施します。このようにして、医師は次のことができます。
- ソバルディと一緒に服用すべき他の薬とその期間を決定します。
- 治療が効果的であり、C型肝炎ウイルスがなくなったことを確認します。
子供と青年
18歳未満の子供や青年にこの薬を与えないでください。子供と青年におけるソバルディの使用はまだ研究されていません。
相互作用どの薬物または食品がソバルディ効果を変更できるか
薬草や処方箋なしで入手した薬など、他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。
特に、次の薬のいずれかを服用している場合は、ソバルディを服用しないでください。
- リファンピシン(結核などの感染症の治療に使用される抗生物質);
- セントジョンズワート(セイヨウオトギリソウ、うつ病の治療に使用される薬草);
- カルバマゼピンとフェニトイン(てんかんの治療と発作の予防に使用される薬)は、これらの薬がソバルディの有効性を低下させる可能性があるためです。
ご不明な点がございましたら、医師または薬剤師にご相談ください。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠と避妊
リバビリンと一緒にソバルディを使用するため、妊娠を避ける必要があります。リバビリンは胎児に非常に有害である可能性があります。妊娠の可能性がある場合は、あなたとあなたのパートナーは性行為に特別な注意を払う必要があります。
- ソバルディは通常、リバビリンと一緒に使用されます。リバビリンは胎児に害を及ぼす可能性があります。したがって、あなた(またはあなたのパートナー)が治療中に妊娠しないようにすることが非常に重要です。
- あなたまたはあなたのパートナーは、治療中および治療後に効果的な避妊を使用する必要があります。リバビリンの添付文書の「妊娠」のセクションを注意深く読むことが非常に重要です。どの避妊法があなたに適しているかを医師に尋ねてください。
- あなたまたはあなたのパートナーがソバルディによる治療中またはその後の数ヶ月で妊娠した場合は、すぐに医師に連絡する必要があります。
えさの時間
Sovaldiで治療されている間は授乳しないでください。ソバルディの有効成分であるソフォスブビルが母乳に移行するかどうかは不明です。
機械の運転と使用
ソバルディを他の薬と一緒にC型肝炎感染症の治療に服用している間、患者は倦怠感、めまい、かすみ目、注意力の低下を経験しました。これらの副作用のいずれかが発生した場合は、ツールや機械を運転したり使用したりしないでください。
投与量、投与方法および投与時間ソバルディの使用方法:薬
常に医師の指示どおりに服用してください。疑わしい場合は、医師または薬剤師に相談してください。
推奨用量
推奨用量は、食物と一緒に、1日1回1錠です。あなたの医者はあなたにソバルディをどれくらいの期間取るかを教えてくれます。
非常に苦いので、噛んだり、壊したり、つぶしたりせずに、錠剤全体を飲み込んでください。錠剤を飲み込むのが難しい場合は、医師または薬剤師に伝えてください。
ソバルディは常にC型肝炎の治療に使用される他の薬と一緒に服用する必要があります。
ソバルディを服用してから2時間以内に嘔吐した場合は、別の錠剤を服用してください。 2時間の服用後に嘔吐した場合は、指定された時間に次の服用まで別の錠剤を服用しないでください。
過剰摂取ソバルディを飲みすぎた場合の対処方法
必要以上にソバルディを服用した場合
誤って推奨量よりも多い量を服用した場合は、すぐに医師または最寄りの救急科に相談してください。服用したものを簡単に説明できるように、錠剤が入ったボトルを持っていきます。
ソバルディを取るのを忘れた場合
この薬の服用を忘れないことが重要です。
飲み忘れた場合:
- また、通常ソバルディを服用してから18時間以内に気付いた場合は、できるだけ早くタブレットを服用する必要があります。その後、通常の時間に次の服用をしてください。
- また、通常ソバルディを服用してから18時間以上経過した場合は、通常の時間に次の服用を待ってください。2回服用しないでください(2回の服用が近接している)。
ソバルディの服用をやめないでください
医師の指示がない限り、この薬の服用を中止しないでください。 C型肝炎ウイルス感染と戦う機会を薬に与えるために、治療全体を完了することは非常に重要です。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師または薬剤師に相談してください。
副作用ソバルディの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。ソバルディをリバビリンまたはペグインターフェロンアルファとリバビリンと一緒に服用すると、次の副作用の1つまたは複数が発生する可能性があります。
非常に一般的な副作用
(10人に1人以上に影響を与える可能性があります)
- 発熱、悪寒、インフルエンザ様症状
- 下痢、吐き気、嘔吐
- 睡眠障害(不眠症)
- 疲れやイライラを感じる
- 頭痛
- 発疹、かゆみ
- 食欲減少
- めまいがする
- 筋肉痛や痛み、関節痛
- 息切れ、咳血液検査は以下を示すかもしれません:
- 赤血球数が少ない(貧血);兆候には、疲労感、頭痛、運動中の息切れなどがあります。
- 白血球数が少ない(好中球減少症);兆候には、発熱や悪寒、喉の痛みや口内炎による感染症の増加が含まれる場合があります
- 血小板数が少ない
- 肝臓の変化(血中のビリルビンと呼ばれる物質の量が多いことで示されます)
一般的な副作用
(10人に1人まで影響する可能性があります)
- 気分の変化、落ち込んだ気分、不安感、興奮感
- ぼやけた視界
- 重度の頭痛(片頭痛)、記憶喪失、集中力の喪失
- 減量
- 運動中の息切れ
- 腹痛、便秘、口渇、消化不良、胃酸逆流症
- 脱毛と薄毛
- 乾燥肌
- 背中の痛み、筋肉のけいれん
- 胸の痛み、脱力感
- 風邪(鼻咽頭炎)
- 副作用のいずれかが深刻になった場合は、医師に伝えてください。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。付録Vに記載されている国の報告システムを介して直接副作用を報告することもできます。副作用を報告することにより、この薬の安全性に関するより多くの情報を提供するのに役立ちます。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
{EXP}以降のボトルとカートンに記載されている有効期限後は、この薬を使用しないでください。有効期限はその月の最終日を指します。
この薬は特別な保管条件を必要としません。
廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
ソバルディに含まれるもの
- 有効成分はソフォスブビルです。各フィルムコーティング錠には、400mgのソフォスブビルが含まれています。
- 他のコンポーネントは
- タブレットのコア:マンニトール、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状無水シリカ、ステアリン酸マグネシウム。
- コーティングフィルム: ポリビニルアルコール、二酸化チタン、マクロゴール3350、タルク、黄色酸化鉄。
Sovaldiの外観とパックの内容の説明
フィルムコーティング錠は、片面に「GSI」、もう片面に「7977」がデボス加工された黄色のカプセル型錠剤です。
各ボトルにはシリカゲル乾燥剤が含まれており、錠剤を保護するためにボトル内に残しておく必要があります。シリカゲル乾燥剤は別の小袋または容器に含まれているため、飲み込まないでください。
次のパックサイズが利用可能です:28個のフィルムコーティング錠の1本と84個(28個の3本のボトル)のフィルムコーティング錠を含む外側のカートン。すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
ソースパッケージリーフレット:AIFA(イタリア医薬品庁)。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA(イタリア医薬品庁)のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
フィルムでコーティングされたSOVALDI400MG錠
▼追加の監視の対象となる医薬品。これにより、新しい安全情報を迅速に特定できます。医療専門家は、疑わしい副作用を報告するように求められます。副作用を報告する方法については、セクション4.8を参照してください。
02.0定性的および定量的組成
各フィルムコーティング錠には、400mgのソフォスブビルが含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
フィルムコーティング錠。
カプセル型の黄色いフィルムコーティング錠、サイズ20 mm x 9 mm、片面に「GSI」、反対面に「7977」のデボス加工。
04.0臨床情報
04.1治療適応
ソバルディは、C型慢性肝炎の治療のために他の薬と組み合わせて適応されます(慢性C型肝炎、CHC)成人(セクション4.2、4.4および5.1を参照)。
C型肝炎ウイルス(HCV)遺伝子型の比放射能については、セクション4.4および5.1を参照してください。
04.2投与の形態と方法
ソバルディ治療は、CHC患者の管理に経験のある医師が開始および監視する必要があります。
投与量
推奨用量は、食物と一緒に摂取するために1日1回経口で1錠の400 mg錠です(セクション5.2を参照)。
ソバルディは他の薬と組み合わせて使用する必要があります。ソバルディ単剤療法は推奨されません(セクション5.1を参照)。ソバルディと組み合わせて使用される医薬品については、製品特性の要約も参照してください。ソバルディと一緒に投与することが推奨される医薬品と併用療法の治療期間を表1に示します。
表1:ソバルディと一緒に投与する推奨医薬品と併用療法の治療期間
*ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に同時感染した患者を含みます。
a以前に治療を受けた遺伝子型1HCV感染患者については、ソバルディ、リバビリン、ペグインターフェロンアルファの組み合わせに関するデータはありません(セクション4.4を参照)。
b治療期間を12週間を超えて24週間まで延長することを検討する必要があります。特に、インターフェロンベースの治療に対する低い反応率に歴史的に関連する1つ以上の要因(例:進行性線維症/肝硬変、基礎ウイルス濃度の上昇)を伴うサブグループについては、考慮が必要です。 、黒人の民族性、非CC IL28B遺伝子型、ペグインターフェロンアルファおよびリバビリン療法に対する以前の反応の欠如)。
c特別な患者集団:肝移植を待っている患者を参照してください。
ソバルディと組み合わせて使用されるリバビリンの用量は、体重に基づいています(経口では、食物と一緒に2つの用量に分けられます。
他のHCV直接作用型抗ウイルス薬との併用投与については、セクション4.4を参照してください。
用量変更
ソバルディの減量は推奨されません。
ソフォスブビルをペグインターフェロンアルファと組み合わせて使用し、患者がこの薬に関連する可能性のある重篤な副作用を経験した場合は、ペグインターフェロンアルファの投与量を減らすか、投与を中止する必要があります。ペグインターフェロンアルファ投与の減量および/または中止の詳細については、ペグインターフェロンアルファの製品特性の概要を参照してください。
患者がリバビリンに関連する可能性のある重篤な副作用を経験した場合、副作用が解消するか軽度になるまで、必要に応じてリバビリンの投与量を変更するか、投与を中止する必要があります。表2は、患者のヘモグロビン濃度と心機能に基づいた用量変更と用量中断に関するアドバイスを提供します。
表2:ソバルディと組み合わせて投与した場合のリバビリンの用量変更に関するアドバイス
検査室の異常または臨床症状のためにリバビリンが中止された後、リバビリンを1日あたり600 mgで再開し、その後1日あたり800 mgに増量する試みが行われる場合がありますが、リバビリンの投与量を1日あたりに増量することをお勧めします。元の値(1日あたり1,000 mg〜1,200 mg)。
投与中止
ソバルディと組み合わせて使用される他の医薬品による治療が永久に中止された場合、ソバルディの投与も中止されなければなりません(セクション4.4を参照)。
特別な患者集団
高齢者
高齢患者の用量調整は保証されていません(セクション5.2を参照)。
腎機能障害
軽度または中等度の腎機能障害のある患者のソバルディでは、用量調整は必要ありません。ソバルディの安全性と適切な投与量は、重度の腎機能障害のある患者では確立されていません(推定糸球体濾過率[推定糸球体濾過率、 eGFR] 2)または末期腎疾患(末期腎臓病、ESRD)血液透析が必要です(セクション5.2を参照)。
肝機能障害
軽度、中等度、または重度の肝機能障害(Child-Pugh-Turcotte [CPT]クラスA、B、またはC)の患者では、Sovaldiの用量調整は必要ありません(セクション5.2を参照)。非代償性肝硬変患者におけるソバルディの安全性と有効性は確立されていません。
肝移植を待っている患者
肝移植を待っている患者へのソバルディ投与の期間は、個々の患者の潜在的な利益とリスクの評価に基づいて決定する必要があります(セクション5.1を参照)。
肝移植レシピエント
肝移植レシピエントでは、リバビリンと組み合わせたソバルディが24週間推奨されます。リバビリン400mgの開始用量を経口投与し、2回に分けて食物と一緒に投与することをお勧めします。リバビリンの開始用量が十分に許容される場合、用量は1日あたり最大1,000〜1,200mgまで徐々に増やすことができます(75kg未満の患者では1,000mg、75kg未満の患者では1,200mg、体重が75kg未満の患者)から75kg)。リバビリンの開始用量が十分に許容されない場合は、ヘモグロビンレベルに基づいて臨床的に示されるように用量を減らす必要があります(セクション5.1を参照)。
小児人口
18歳未満の小児および青年におけるソバルディの安全性と有効性はまだ確立されていません。データはありません。
投与方法
フィルムコーティング錠は経口用です。患者は錠剤全体を飲み込むように指示されるべきです。有効成分は苦味がありますので、フィルムコーティング錠は噛んだりつぶしたりしないでください。錠剤は食物と一緒に服用する必要があります(セクション5.2を参照)。
新しい錠剤を服用してから2時間以内に嘔吐した場合は、患者に通知する必要があります。服用後2時間以上嘔吐した場合は、追加の服用は必要ありません。これらの推奨事項は、ソフォスブビルとGS-331007の吸収動態に基づいており、投与量の大部分が投与後2時間以内に吸収されることを示唆しています。
服用し忘れて、通常の摂取時間から18時間以内にこれが発生した場合、患者はできるだけ早く錠剤を服用するようにアドバイスされるべきです。その後、通常の時間に次の服用を行う必要があります.18時間以上経過した場合は、通常の時間に次の服用を待つように患者にアドバイスする必要があります。患者は2回服用しないようにアドバイスされるべきです。
04.3禁忌
活性物質またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
一般的な警告
ソバルディは単剤療法として示されておらず、C型肝炎ウイルス感染の治療のために他の医薬品と組み合わせて処方する必要があります。ソバルディと組み合わせて使用される他の医薬品による治療を永久に中止する場合は、ソバルディの投与も中断する必要があります(を参照)セクション4.2)。 Sovaldiによる治療を開始する前に、共同処方された医薬品の製品特性の概要を参照してください。
重度の徐脈と心臓ブロック
ソバルディをダクリンザとアミオダロンと併用し、心拍数を低下させる他の薬剤の有無にかかわらず、重度の徐脈と心臓ブロックの症例が観察されています。メカニズムは確立されていません。
アミオダロンの併用は、ソフォスブビルと直接作用型抗ウイルス薬(DAA)の臨床開発によって制限されています。したがって、症例は致命的となる可能性があるため、Sovaldi + Daklinzaアミオダロンで治療された患者では、代替の抗不整脈療法が利用できない場合にのみ使用する必要があります。 。
アミオダロンの併用が必要であると考えられる場合は、ソバルディ+ダクリンザ療法の開始時に患者を注意深く監視することをお勧めします。徐脈性不整脈のリスクが高いと特定された患者は、適切な臨床設定で48時間継続的に監視する必要があります。
アミオダロンの半減期が長いため、過去数か月間にアミオダロン治療を中止し、ダクリンザと組み合わせたソバルディによる治療を開始する必要がある患者に対しても、適切なモニタリングを想定する必要があります。
心拍数を低下させる他の薬剤の有無にかかわらず、アミオダロンと組み合わせてソバルディ+ダクリンザで治療されたすべての患者は、徐脈および心臓ブロックの症状についても警告され、それらが現れた場合は緊急の医師の診察を受けるようにアドバイスされるべきです。
以前に治療を受けた遺伝子型1、4、5、6のHCV感染患者
Sovaldiは、遺伝子型1、4、5、および6のHCV感染症の以前に治療を受けた患者を対象とした第3相試験では研究されていません。したがって、この集団における最適な治療期間は確立されていません(セクション4.2および5.1も参照)。
これらの患者を治療し、ソフォスブビル、ペグインターフェロンアルファおよびリバビリンによる治療期間を12週間を超えて24週間まで延長することを検討する必要があります。特に、インターフェロンベースの治療に対する反応率が低いことに歴史的に関連する1つ以上の要因があるサブグループの場合はそうです。 (進行した線維症/肝硬変、基礎ウイルス濃度の上昇、黒人の民族性、非CC IL28B遺伝子型)。
遺伝子型5または6のHCV感染症の患者の治療
遺伝子型5および6のHCV感染症の患者におけるソバルディの使用を支持する臨床データは非常に限られています(セクション5.1を参照)。
遺伝子型1、4、5、6のHCV感染に対するインターフェロンフリー療法
遺伝子型1、4、5、および6のHCV感染患者に対するインターフェロンフリーのソバルディレジメンは、第3相試験では評価されていません(セクション5.1を参照)。最適なレジメンと治療期間は確立されていません。これらのレジメンは、インターフェロン療法に不耐性または不適格であり、緊急に治療する必要がある患者にのみ使用する必要があります。
HCVに対して直接作用する他の抗ウイルス剤と組み合わせた投与
ソバルディは、入手可能なデータに基づいて利益がリスクを上回ると考えられる場合にのみ、他の直接作用型抗ウイルス医薬品と組み合わせて投与する必要があります。テラプレビルまたはボセプレビルと組み合わせたソバルディの投与を支持するデータはありません。このような同時投与は推奨されません(セクション4.5も参照)。
妊娠とリバビリンの併用
ソバルディをリバビリンまたはペグインターフェロンアルファ/リバビリンと組み合わせて使用する場合、出産の可能性のある女性またはその男性パートナーは、リバビリンの製品特性の要約で推奨されている治療中および治療後の期間に効果的な避妊を使用する必要があります。詳細については、リバビリンの製品特性の概要を参照してください。
強力なP-gpインダクターと一緒に使用
腸内のP糖タンパク質(P-gp)の強力な誘導物質である薬(例:リファンピシン、セントジョンズワート [セイヨウオトギリソウ]、カルバマゼピンおよびフェニトイン)は、ソフォスブビルの血漿中濃度を大幅に低下させる可能性があり、その結果、ソバルディの治療効果が低下します。これらの医薬品は、Sovaldiと一緒に使用してはなりません(セクション4.5を参照)。
腎機能障害
ソバルディの安全性は、重度の腎機能障害(eGFR 2)または血液透析を必要とするESRDの被験者では確立されていません。適切な用量も確立されていません。ソバルディをリバビリンまたはペグインターフェロンアルファ/リバビリンと組み合わせて使用する場合は、クレアチニンクリアランス(CrCl)患者に対するリバビリンの製品特性の要約
HCV / HBV(B型肝炎ウイルス)の同時感染
HCV / HBVの重複感染患者におけるSovaldiの使用に関するデータはありません。
小児人口
Sovaldiは、18歳未満の子供や青年への使用は推奨されていません。これは、この集団では安全性と有効性が確立されていないためです。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
ソフォスブビルはヌクレオチドプロドラッグです。ソバルディの経口投与後、ソフォスブビルは急速に吸収され、広範な肝臓初回通過代謝および広範な腸代謝を受けます。カルボキシルエステラーゼ1などの酵素によって触媒されるプロドラッグの細胞内加水分解切断およびヌクレオチドキナーゼによって触媒されるリン酸化の連続ステップにより、薬理学的に活性なヌクレオシドウリジンの三リン酸類似体が形成されます。主な循環不活性代謝物であるGS-薬物への全身曝露の90%以上に関与する331007は、活性代謝物の形成への連続的かつ並行した経路を介して形成されます。親分子であるソフォスブビルは、全身の薬物曝露の約4%を占めます(セクション5.2を参照)。臨床薬理学研究では、ソフォスブビルとGS-331007の両方が薬物動態分析のためにモニターされました。
ソフォスブビルは、薬物トランスポーターP-gpおよび乳がん耐性タンパク質(乳がん耐性タンパク質、BCRP)、GS-331007とは対照的。腸内のP-gpの強力な誘導物質である医薬品(例:リファンピシン、セントジョンズワート、カルバマゼピン、フェニトイン)は、ソフォスブビルの血漿濃度を低下させ、ソバルディの治療効果を低下させる可能性があるため、 Sovaldi(セクション4.4を参照)P-gpおよび/またはBCRPを阻害する医薬品と組み合わせたSovaldiの投与は、GS-331007の血漿濃度を増加させることなく、ソフォスブビルの血漿濃度を増加させる可能性があります。したがって、Sovaldiは阻害剤と組み合わせて投与できます。ソフォスブビルおよびGS-331007はP-gpおよびBCRPの阻害剤ではないため、これらのトランスポーターの基質である薬物への曝露の増加は予想されません。
ソフォスブビルの細胞内代謝活性化は、加水分解酵素およびヌクレオチドリン酸化経路によって媒介されます。これらは一般に親和性が低く、容量が高いため、同時投与される医薬品による影響はほとんどありません(セクション5.2を参照)。
その他の相互作用
ソバルディと同時投与可能な医薬品との薬物相互作用を表3にまとめています(信頼区間(信頼区間、CI)最小二乗法の幾何平均の比率の90%(幾何学的最小二乗平均、GLSM)は、確立された等価限界の「↔」内にとどまるか、「↑」より上または「↓」より下でした)。表は網羅的ではありません。
表3:ソバルディと他の医薬品との相互作用
NA =利用不可/関連なし
ソフォスブビルあり/なしで投与された薬物動態の平均比(90%CI)、および同時投与された薬剤あり/なしのソフォスブビルとGS-331007の平均比。影響なし= 1.00
bすべての相互作用研究は健康なボランティアで実施されました
c履歴管理に基づく比較
dAtriplaとして管理
e生物学的等価限界80%-125%
f等価限界70%-143%
腸内のP-gpの強力な誘導物質である医薬品(リファンピシン、セントジョンズワート、カルバマゼピン、フェニトイン)は、ソフォスブビルの血漿濃度を大幅に低下させ、治療効果を低下させる可能性があります。このため、ソフォスブビルを併用しないでください。 -P-gpの既知の誘導物質とともに投与されます。
04.6妊娠と授乳
出産可能年齢の女性/男性と女性の避妊
ソバルディをリバビリンまたはペグインターフェロンアルファ/リバビリンと組み合わせて使用する場合、女性患者および男性患者のパートナーの妊娠を避けるために細心の注意を払う必要があります。リバビリンに暴露されたすべての動物種で、重大な催奇形性および/または殺胚効果が実証されている(セクション4.4を参照)。出産の可能性のある女性またはその男性のパートナーは、リバビリンの製品特性の要約で推奨されているように、治療中および治療後の期間に効果的な避妊を使用する必要があります。詳細については、リバビリンの製品特性の概要を参照してください。
妊娠
妊婦におけるソフォスブビルの使用に関するデータは存在しないか、限られています(300未満の暴露妊娠)。
動物実験では、生殖毒性に関して直接的または間接的な有害な影響は示されていません。試験した最高用量のラットとウサギでは、胎児の発育への影響は観察されなかった。しかし、推奨される臨床用量でのヒトのばく露と比較して、ラットのソフォスブビルで達成されたばく露マージンを正確に推定することはできなかった(セクション5.3を参照)。
予防措置として、妊娠中のソバルディの使用は避けることが望ましいです。
ただし、リバビリンをソフォスブビルと組み合わせて使用する場合、妊娠中のリバビリンの使用に関連する禁忌が適用されます(リバビリンの製品特性の要約も参照)。
えさの時間
ソフォスブビルとその代謝物が母乳に排泄されるかどうかは不明です。
動物で利用可能な薬物動態データは、乳汁中の代謝物の排泄を示しています(詳細はセクション5.3を参照)。
新生児/乳児へのリスクを排除することはできません。したがって、母乳育児中はソバルディを使用しないでください。
受胎能力
ソバルディが人間の出産に及ぼす影響に関するデータはありません。動物実験では、出産に有害な影響は示されていません。
04.7機械の運転および使用能力への影響
Sovaldiは、機械を運転または使用する能力に中程度の影響を及ぼします。ペグインターフェロンアルファおよびリバビリンと組み合わせたソフォスブビルによる治療中に、倦怠感、注意力の乱れ、めまい、およびかすみ目が報告されていることを患者に通知する必要があります(セクション4.8を参照)。
04.8望ましくない影響
安全性プロファイルの要約
リバビリンまたはペグインターフェロンアルファとリバビリンと組み合わせたソフォスブビルによる治療中に、最も頻繁に報告された副作用は、リバビリンとペグインターフェロンアルファによる治療の予想される安全性プロファイルと一致し、副作用の頻度や重症度は増加しませんでした。
副作用の評価は、5つの第3相臨床試験(管理されているものと管理されていないものの両方)からのプールされたデータに基づいています。
副作用により治療を永久に中止した被験者の割合は、プラセボを投与された被験者で1.4%、ソフォスブビル+リバビリンを12週間投与された被験者で0.5%、ソフォスブビル+リバビリンを16週間投与された被験者で0%、11.1%でした。ペグインターフェロンアルファ+リバビリンを24週間投与された被験者では2.4%、ソフォスブビル+ペグインターフェロンアルファ+リバビリンを12週間投与された被験者では2.4%。
副作用の表
ソバルディは主に、ペグインターフェロンアルファの有無にかかわらず、リバビリンと組み合わせて研究されてきました。この状況では、ソフォスブビルに対する特定の副作用は見られませんでした。ソフォスブビルとリバビリン、またはソフォスブビル、リバビリンとペグインターフェロンアルファを投与されている被験者で最も頻繁に報告されている副作用は、倦怠感、頭痛、悪心、不眠症です。
以下の副作用は、ソフォスブビルをリバビリンと組み合わせて、またはペグインターフェロンアルファとリバビリンと組み合わせて報告されています(表4)。副作用は、システム器官および頻度別に以下にリストされています。頻度は次のように定義されます:非常に一般的(≥1/ 10)、一般的(≥1/ 100、
表4:ソフォスブビルとリバビリンまたはペグインターフェロンアルファとリバビリンの併用で報告された副作用。
SOF =ソフォスブビル;
b RBV =リバビリン;
c PEG =ペグインターフェロンアルファ
その他の特定の集団
HIV / HCVの重複感染
HCV / HIV同時感染者におけるソフォスブビルとリバビリンの安全性プロファイルは、第3相臨床試験でソフォスブビルとリバビリンで治療されたHCV単感染者で観察されたものと同様でした(セクション5.1を参照)。
肝移植を待っている患者
肝移植前のHCV感染被験者におけるソフォスブビルとリバビリンの安全性プロファイルは、第3相臨床試験でソフォスブビルとリバビリンで治療された被験者で観察されたものと同様でした(セクション5.1を参照)。
肝移植レシピエント
慢性C型肝炎の肝移植レシピエントにおけるソフォスブビルとリバビリンの安全性プロファイルは、第3相臨床試験でソフォスブビルとリバビリンで治療された被験者で観察されたものと同様でした(セクション5.1を参照)。研究0126では、治療中のヘモグロビンの減少は非常に一般的であり、被験者の32.5%(13/40)がヘモグロビンをエポエチンおよび/または血液製剤に減少させました。 5人の被験者(12.5%)で、有害事象のために治験薬が差し控えられ、変更され、または中止されました。
選択された副作用の説明
心不整脈
ソバルディをダクリンザと併用し、アミオダロンおよび/または心拍数を低下させる他の薬剤と併用すると、重度の徐脈および心臓ブロックの症例が観察されています(セクション4.4および4.5を参照)。
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。
イタリア医薬品庁 ウェブサイト:https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9過剰摂取
ソフォスブビルの記録された最高用量は、59人の健康な被験者に投与された1,200mgの単回の治療上用量でした。この試験では、この用量レベルで副作用は観察されず、副作用は、プラセボおよびソフォスブビル400mg治療群で報告されたものと頻度および重症度が類似していた。高用量の影響は知られていない。
ソバルディの過剰摂取に対する特定の解毒剤はありません。過剰摂取の場合、患者は毒性の兆候がないか監視する必要があります。ソバルディの過剰摂取の治療は、バイタルサインのモニタリングや患者の臨床状態の観察などの一般的な支援策で構成されています。主要な循環代謝物GS-331007は、血液透析によって正常に除去できます(53%の抽出率)。4時間の血液透析が除去されました18投与量の%。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ:直接作用する抗ウイルス薬。
ATCコード:J05AX15。
作用機序
ソフォスブビルは、ウイルス複製に不可欠なHCV NS5BRNA依存性RNAポリメラーゼの汎遺伝子型阻害剤です。ソフォスブビルは、細胞内代謝の対象となるヌクレオチドプロドラッグであり、NS5BポリメラーゼによってHCV RNAに組み込まれ、鎖ターミネーターとして機能する、薬理学的に活性なウリジン類似体三リン酸(GS-461203)を生じます。生化学的試験では、GS-461203はHCV遺伝子型1b、2a、3a、および4aの組換えNS5Bのポリメラーゼ活性を50%の阻害濃度値で阻害しました(阻害濃度、IC50)0.7〜2.6mcM。 GS-461203(ソフォスブビルの活性代謝物)は、ヒトDNAおよびRNAポリメラーゼの阻害剤でも、ミトコンドリアRNAポリメラーゼの阻害剤でもありません。
抗ウイルス活性
HCVレプリコンで実施されたテストでは、有効濃度値(有効濃度、EC50)遺伝子型1a、1b、2a、3aおよび4aの全レプリコンに対するソフォスブビルのEC50値はそれぞれ0.04、0.11、0.05、0.05および0.04 mcMであり、NS5B遺伝子型2b、5aまたは6aをコードするキメラレプリコン1bに対するソフォスブビルのEC50値は範囲内でした。 0.014〜0.015mcM。臨床分離株のNS5B配列をコードするキメラレプリコンに対するソフォスブビル平均±SDEC50は、遺伝子型1a(n = 67)で0.068±0.024 mcM、遺伝子型1b(n = 29)で0.11±0.029 mcM、0.035±0.018でした。遺伝子型2(n = 15)の場合はmcM、遺伝子型3a(n = 106)の場合は0.085±0.034 mcM。これらのテストでは、抗ウイルス活性 試験管内で あまり一般的ではない遺伝子型4、5、および6に対するソフォスブビルの効果は、遺伝子型1、2、および3で観察されたものと同様でした。
40%のヒト血清の存在は、ソフォスブビルの抗HCV活性に影響を与えませんでした。
抵抗
細胞培養において
ソフォスブビルに対する感受性が低下したHCVレプリコンが、1b、2a、2b、3a、4a、5a、および6aを含むいくつかの遺伝子型の細胞培養で選択されました。ソフォスブビルに対する感受性の低下は、試験したすべてのレプリコン遺伝子型における一次NS5B置換S282Tと関連していた.8遺伝子型のレプリコンにおけるS282T置換の部位特異的変異誘発は、ソフォスブビルに対する感受性を2〜18倍低下させ、ウイルス複製能力を89〜低下させた。と比較して99% 野生型 対応します。生化学的分析では、S282T置換を発現する遺伝子型1b、2a、3a、および4aの組換えNS5Bポリメラーゼは、GS-461203に対する感受性の低下を示しました。 野生型 特派員。
臨床試験中
第3相試験でソフォスブビルを投与された991人の被験者のプール分析では、ウイルス学的失敗または治験薬の早期中止、およびHCVレベルがあったために226人の被験者が耐性分析に適格でした。RNA> 1,000 IU / mL。ベースライン後NS5Bシーケンスは、226人の被験者のうち225人で利用可能であり、これらの被験者のうち221人で大量のシーケンスデータが取得されました(ディープシーケンス)(テストカットオフ1%)。ソフォスブビルへの耐性に関連するS282T置換は、大規模シーケンシングまたは集団シーケンシングによってこれらの被験者のいずれにも検出されませんでした。NS5BS282T置換は、第2相試験で単剤療法としてソバルディを投与された1人の被験者でのみ検出されました。この被験者は、ベースラインでHCV S282Tが1%未満であり、治療の4週間後にS282T置換(> 99%)を発症し、ソフォスブビルのEC50値が13.5倍変化し、ウイルス複製能力が低下しました。 S282Tの交換はに戻っています 野生型 次の8週間で、治療後12週間の大規模なシーケンスでは検出できなくなりました。
フェーズ3の臨床試験では、2つのNS5B置換、L159FおよびV321Aが、治療後に再発した多数の遺伝子型3HCV感染被験者からのサンプルで検出されました。これらの置換を行った分離株のソフォスブビルまたはリバビリンに対する表現型の感受性に変化はありませんでした。 S282RおよびL320Fの置換は、治療に対して部分的な反応を示す移植レシピエントにおける大規模な配列決定による治療中にも検出されました。これらの所見の臨床的意義は不明です。
ベースラインHCV多型が治療結果に及ぼす影響
フェーズ3の研究に含まれる1,292人の被験者では、ベースラインNS5Bシーケンスが母集団シーケンスによって取得され、S282T置換は利用可能なベースラインシーケンスのどの被験者にも見つかりませんでした。治療結果に対するベースライン多型の影響を決定するための分析では、HCVNS5Bの変異体の存在と治療結果との間に統計的に有意な関連は観察されませんでした。
交差耐性
ソフォスブビル耐性に関連するS282T置換を発現するHCVレプリコンは、他のクラスの抗HCV薬に完全に感受性でした。ソフォスブビルは、他のヌクレオシド阻害剤に対する耐性に関連するNS5B置換L159FおよびL320Fに対して活性を維持しました。ソフォスブビルは、NS5B非ヌクレオシド阻害剤、NS3プロテアーゼ阻害剤、NS5A阻害剤など、異なる作用機序を持つ他の直接作用型抗ウイルス薬への耐性関連置換に対して完全に活性でした。
臨床効果と安全性
ソフォスブビルの有効性は、遺伝子型1〜6の慢性C型肝炎の合計1,568人の被験者を対象とした5つの第3相試験で決定されました。ペグインターフェロンアルファ2aとリバビリンおよび他の4つの研究は、遺伝子型2または3の慢性C型肝炎の被験者を対象に、リバビリンと組み合わせて実施されました。 、以前の治療またはインターフェロンベースの治療を受ける能力に関係なく、以前にインターフェロンベースのレジメンで治療された被験者に1人、すべての被験者に1人。これらの研究に含まれる患者は、肝硬変を含む肝疾患を補償しました。ソフォスブビルは、 1日1回400mgの用量。リバビリンの用量aは、体重に基づいて1日あたり1,000〜1,200 mgであり、2回に分けて投与され、ペグインターフェロンアルファ2aの投与量は、該当する場合、1週間あたり180mcgでした。各研究において、治療期間は事前に決定されており、被験者のHCV RNAレベルに依存していません(応答に依存するアルゴリズムはありません)。
血漿HCVRNA値は、高純度システムで使用されるCOBAS TaqMan HCVテスト(バージョン2.0)を使用した臨床試験で測定されました。テストには定量化の下限がありました(定量下限、LLOQ)25 IU / mL。すべての研究において、持続的なウイルス学的反応(持続的なウイルス学的反応、SVR)は、HCV治癒率を決定するための主要評価項目であり、治療終了後12週間のLLOQを下回るHCV RNAレベルとして定義されました(SVR12)。
遺伝子型1、4、5、6のC型慢性肝炎患者を対象とした臨床試験
治療歴のない被験者-ニュートリノ(研究110)
NEUTRINOは、遺伝子型1、4、5、または6のHCV感染症の治療歴のない被験者を対象に、ソフォスブビルとペグインターフェロンアルファ2aおよびリバビリンを組み合わせた12週間の治療を評価する非盲検シングルアーム試験でした。
治療を受けた被験者(n = 327)の年齢の中央値は54歳(範囲:19〜70歳)でした。被験者の64%は男性、79%は白人、17%は黒人、14%はヒスパニック系またはラテンアメリカ系、平均体格でした。マスインデックスは29kg / m2(範囲:18〜56 kg / m2)でした。 78%のベースラインHCVRNAレベルが6log10 IU / mLを超えていました。 17%が肝硬変でした。 89%が遺伝子型1 HCV、11%が遺伝子型4、5、または6 HCVでした。表5は、ソフォスブビル+ペグインターフェロンアルファ+リバビリン治療群の奏効率を示しています。
表5:ニュートリノ研究における奏効率
再発の分母はHCVRNAを持つ被験者の数です
b「その他」には、SVR12を達成せず、ウイルス学的失敗基準を満たさなかった(例えば、フォローアップに失敗した)被験者が含まれます。
選択したサブグループの回答率を表6に示します。
表6:ニュートリノの選択されたサブグループのSVR12パーセンテージ
SVR12率は、ベースラインでIL28B C / C対立遺伝子[94/95(99%)]および非C / C(C / TまたはT / T)対立遺伝子[202/232(87%)]の被験者で同様に上昇しました。
遺伝子型4のHCV感染症の27/28人の患者がSVR12を達成した。この研究では、1人の遺伝子型5HCV感染被験者と6人の遺伝子型6HCV感染被験者すべてがSVR12を達成しました。
遺伝子型2および3のC型慢性肝炎患者を対象とした臨床試験
治療歴のない成人-FISSION(研究1231)
FISSIONは、HCV遺伝子型2または3の未治療の被験者を対象に、ソフォスブビルとリバビリンによる12週間の治療と、ペグインターフェロンアルファ2aとリバビリンによる24週間の治療を比較した、無作為化されたオープンラベルのアクティブコントロール試験でした。ソフォスブビル+リバビリンおよびペグインターフェロンアルファ2a +リバビリン群で使用されたリバビリンの量は、それぞれ、体重に基づいて1,000〜1,200 mg /日、体重に関係なく800 mg /日でした。被験者は1:1でランダム化され、肝硬変によって層別化されました(存在 対 不在)、HCV遺伝子型(2 対 3)およびベースラインHCV RNAレベル(≥6log10IU/ mLに対して)。遺伝子型2または3のHCVの被験者は、約1:3の比率で登録されました。
治療を受けた被験者(n = 499)の年齢の中央値は50歳(範囲:19〜77)で、被験者の66%が男性、87%が白人、3%が黒でした。 14%はヒスパニック系またはラテンアメリカ系でした。平均ボディマス指数は28kg / m2(範囲:17〜52 kg / m2)、57%はベースラインHCVRNAレベルが6log10 IU / mLを超え、20%は肝硬変、72%は遺伝子型3HCVでした。ソフォスブビル+リバビリンおよびペグインターフェロンアルファ+リバビリン治療群の奏効率。
表7:FISSION研究の回答率
有効性分析には、組換え遺伝子型2 / 1HCV感染症の3人の被験者が含まれます。
b再発の分母は、HCVRNAを有する被験者の数です。
c「その他」には、SVR12を達成せず、ウイルス学的失敗基準を満たさなかった(例えば、フォローアップに失敗した)被験者が含まれます。
ソフォスブビル+リバビリンとペグインターフェロンアルファ+リバビリン治療群間の全体的なSVR12パーセンテージの差は、0.3%(95%信頼区間:-7.5%から8.0%)であり、この研究は事前定義された非劣性基準を満たしていました。
ベースラインで肝硬変を患っている被験者の奏効率をHCV遺伝子型別に表8に示します。
表8:FISSION研究における肝硬変および遺伝子型別のSVR12率
遺伝子型3に。有効性分析には、組換え遺伝子型2 / 1HCV感染症の3人の被験者が含まれます。
インターフェロン治療に不耐性、不適格、または不本意な成人-POSITRON(研究107)
POSITRONは、ソフォスブビルとリバビリン(n = 207)による12週間の治療を、不耐性、不適格、またはインターフェロンによる治療に同意しないプラセボ(n = 71)と比較して評価した、ランダム化二重盲検プラセボ対照試験でした。被験者は3:1の比率で無作為化され、肝硬変によって層別化されました(存在 対 不在)。
治療を受けた被験者(n = 278)の年齢の中央値は54歳(範囲:21〜75)で、被験者の54%が男性、91%が白人、5%が黒人、11%がヒスパニック系またはラテンアメリカ系でした。平均体重指数は28kg / m2(範囲:18〜53 kg / m2)、70%はベースラインHCVRNAレベルが6log10 IU / mLを超え、16%は肝硬変、49%は遺伝子型3HCVでした。インターフェロンによる治療に不耐性、不適格、または同意しない被験者は、それぞれ9%、44%、および47%でした。ほとんどの被験者は、「HCV」の治療を受けたことがありませんでした(81.3%)。表9は、ソフォスブビル+リバビリンおよびプラセボ治療群の奏効率を示しています。
表9:POSITRON研究の回答率
再発の分母はHCVRNAを持つ被験者の数です
b「その他」には、SVR12を達成せず、ウイルス学的失敗基準を満たさなかった(例えば、フォローアップに失敗した)被験者が含まれます。
ソフォスブビル+リバビリン群のSVR12の割合は、プラセボと比較して統計的に有意でした(p
表10は、不適格、不耐性、同意のない被験者における肝硬変およびインターフェロンによる治療に基づく遺伝子型に応じたサブグループ分析を報告しています。
表10:POSITRON研究で遺伝子型が選択されたサブグループごとのSVR12の割合
以前に治療された成人-FUSION(研究108)
FUSIONは、以前のインターフェロンベースの治療でSVRを達成しなかった被験者(再発または非応答者)を対象に、ソフォスブビルとリバビリンによる12週間または16週間の治療を評価するランダム化二重盲検試験でした。被験者は1:1の比率でランダム化され、肝硬変によって層別化されました(存在 対 不在)およびHCV遺伝子型(2 対 3).
治療を受けた被験者(n = 201)の年齢の中央値は56歳(範囲:24〜70歳)でした。被験者の70%が男性、87%が白人、3%が黒人でした。 9%はヒスパニックまたはラテンアメリカ系でした。平均体重指数は29kg / m2(範囲:19〜44 kg / m2)、73%はベースラインHCVRNAレベルが6log10 IU / mLを超え、34%は肝硬変、63%はHCV遺伝子型3、75%はHCV遺伝子型3でした。表11は、12週間および16週間のソフォスブビル+リバビリン治療群の奏効率を示しています。
表11:FUSION研究の回答率
有効性分析には、組換え遺伝子型2 / 1HCV感染症の6人の被験者が含まれます。
b再発の分母は、HCVRNAを有する被験者の数です。
c「その他」には、SVR12を達成せず、ウイルス学的失敗基準を満たさなかった(例えば、フォローアップに失敗した)被験者が含まれます。
表12は、肝硬変および以前の抗HCV治療への反応に関する遺伝子型別のサブグループ分析を報告しています。
表12:FUSION研究で遺伝子型が選択されたサブグループごとのSVR12の割合
治療歴のない成人および以前に治療を受けた成人-VALENCE(研究133)
VALENCEは、治療歴のない被験者または以前のインターフェロンベースの治療でSVRを達成しなかった被験者(補償された被験者を含む)における遺伝子型2または3HCV感染の治療のためにソフォスブビルを体重ベースのリバビリンと組み合わせて評価する第3相試験でした。肝硬変。この研究では、ソフォスブビルとリバビリンをプラセボと12週間直接比較しました。しかし、新たなデータに基づくと、研究は盲目的に実施されなくなり、HCV遺伝子型2のすべての被験者は引き続きソフォスブビルとリバビリンを投与されました。 HCV遺伝子型3の被験者の治療は24週間に延長されましたが、HCV遺伝子型3の被験者11人は変更時にソフォスブビルとリバビリンによる12週間の治療をすでに完了していました。
治療を受けた被験者(n = 419)の年齢の中央値は51歳(範囲:19〜74)、被験者の60%は男性、肥満度指数の中央値は25 kg / m2(範囲:17〜44 kg / m2)でした。平均ベースラインHCVRNAレベルは6.4log10 IU / mLでした。 21%が肝硬変でした。 78%が遺伝子型3のHCVでした。 65%はすでに再発を報告していました。表13は、12週間および24週間のソフォスブビル+リバビリン治療群の奏効率を示しています。
プラセボを投与された被験者はいずれもSVR12を達成しなかったため、表には含まれていませんでした。
表13:VALENCE研究の回答率
再発の分母はHCVRNAを持つ被験者の数です
b「その他」には、SVR12を達成せず、ウイルス学的失敗基準を満たさなかった(例えば、フォローアップに失敗した)被験者が含まれます。
表14は、肝硬変および以前の抗HCV治療への曝露に関する遺伝子型別のサブグループ分析を報告しています。
表14:VALENCE研究で遺伝子型が選択されたサブグループごとのSVR12の割合
SVR12-SVR24の一致
リバビリンまたはリバビリンおよびペグ化インターフェロンと組み合わせたソフォスブビルによる治療後のSVR12とSVR24(治療終了後24週間のSVR)の一致は、99%の陽性予測値と99%の陰性予測値を示しています。
特別な集団における臨床的有効性と安全性
HCV / HIVの重複感染のある患者-PHOTON-1(研究123)
ソフォスブビルは、非盲検臨床試験で評価され、遺伝子型1、2、または3の慢性C型肝炎で、HIV-1に同時感染した被験者におけるソフォスブビルとリバビリンによる12週間または24週間の治療の臨床効果と安全性が決定されました。遺伝子型2および3の被験者は治療歴がないか、以前に治療を受けていましたが、遺伝子型1の被験者は治療歴がありませんでした。治療期間は、遺伝子型2または3 HCV感染の治療歴のない被験者では12週間、遺伝子型3 HCV感染の以前に治療を受けた被験者、およびHCV感染被験者では24週間でした。遺伝子型1。被験者は400mgのソフォスブビルと体重に基づいて毎日リバビリン(75kg未満の被験者の場合は1,000mg、75kg以上の被験者の場合は1,200mg)。被験者は抗レトロウイルス療法を受けておらず、CD4 +細胞数が500細胞/ mm3を超えているか、HIV-1およびCD4 +細胞数が200細胞/ mm3を超えてウイルス学的に抑制されていました。患者の95%は、研究登録時に抗レトロウイルス療法を受けていました。予備のSVR12データは210人の被験者について利用可能です。
表15は、遺伝子型別および以前の抗HCV治療への曝露別の奏効率を示しています。
表15:PHOTON-1試験の奏効率
再発の分母はHCVRNAを持つ被験者の数です
b「その他」には、SVR12を達成せず、ウイルス学的失敗基準を満たさなかった(例えば、フォローアップに失敗した)被験者が含まれます。
表16は、肝硬変に関する遺伝子型別のサブグループ分析を示しています。
表16:PHOTON-1研究における遺伝子型選択サブグループ別のSVR12パーセンテージ
NT =ナイーブな治療; PT =以前に処理された。
肝移植を待っている患者-2025年研究
ソフォスブビルは、移植前に投与されたソフォスブビルとリバビリンの安全性と有効性を判断し、移植後のHCVの再感染を防ぐために、肝移植を待っているHCV感染者を対象に研究されています。 -移植ウイルス学的反応(移植後のウイルス学的反応、pTVR、HCV RNA 表17:HCVRNAを有する被験者における移植後のウイルス学的反応 a評価できる対象は、定義上、予備分析時に指定された観察間隔に達した対象です。 b pTVR:移植後のウイルス学的反応(HCV RNA
プロトコルによると、24週間後に治療を中止した患者では、再発率は11/15でした。 肝移植レシピエント-研究0126 ソフォスブビルは、慢性C型肝炎の肝移植レシピエントにおけるソフォスブビルとリバビリンによる24週間の治療の安全性と有効性を決定するために、オープンラベル臨床試験で研究されました。適格な被験者は18歳以上で、肝移植を受けていました6スクリーニングの150か月前まで。被験者はスクリーニング時にHCVRNAが104IU / mL以上であり、移植前に慢性HCV感染の証拠が記録されていました。リバビリンの開始用量は400 mgで、1日2回に分けられました。被験者がヘモグロビンレベルを維持した場合12 g / dL、リバビリンの投与量は、体重に基づいた適切な投与量に達するまで、2、4週目、および最大4週間の間隔で増加しました(体重75kg未満の被験者では1日あたり1,000mg、被験者では1日あたり1,200 mg体重75kg以上)リバビリンの投与量の中央値は、1セプタあたり1日600mgから800mgでした。たてがみ4-24。 40人の被験者が登録され(33人が遺伝子型1 HCV感染、6人が遺伝子型3 HCV感染、1人が遺伝子型4 HCV感染)、そのうち35人は以前のインターフェロンベースの治療に失敗し、16人は肝硬変に苦しんでいた。 40人の被験者のうち28人(70%)がSVR12を達成しました:遺伝子型1 HCV感染で22/33(73%)、遺伝子型3で6/6(100%)、HCV遺伝子型に感染した0/1 HCV感染(0%) 4. SVR12を達成したすべての被験者は、SVR24およびSVR48を達成しました。 治療レジメンと治療期間による結果の概要、研究間の比較 次の表(表18から表21)は、臨床医が個々の患者に最適なレジメンを決定するのに役立つ、フェーズ2およびフェーズ3の研究からの投与データを示しています。 表18:治療レジメンと治療期間による結果、遺伝子型1HCV感染の研究間の比較 n = SVR12応答のある被験者の数。 N =グループあたりの被験者の総数。 a以前に治療を受けたHCV遺伝子型1感染症の患者については、ソフォスブビル、ペグインターフェロンアルファ、リバビリンの併用に関するデータはありません。これらの患者を治療し、ソフォスブビル、ペグインターフェロンアルファ、リバビリンによる治療期間を12週間を超えて延長することを検討する必要があります。特に、インターフェロンベースの治療に対する低い反応率に歴史的に関連する1つ以上の要因(ペグインターフェロンアルファおよびリバビリン療法に対する反応の以前の欠如、線維症/進行性肝硬変、基礎ウイルス濃度の上昇、黒人の民族性、非CCIL28B遺伝子型)。 b探索的または第2相試験。被験者数が少なく、SVR率は患者の選択によって影響を受ける可能性があるため、結果は慎重に解釈する必要があります。 c両方の研究からの要約データ。 表19:治療レジメンと治療期間による結果、遺伝子型2HCV感染の研究間の比較 n = SVR12応答のある被験者の数。 N =グループあたりの被験者の総数。 これらのデータは暫定的なものです。 b探索的または第2相試験。被験者数が少なく、SVR率は患者の選択によって影響を受ける可能性があるため、結果は慎重に解釈する必要があります。 ELECTRON試験(N = 11)では、ペグインターフェロンアルファとソフォスブビル+リバビリンの併用による治療期間は4〜12週間でした。 cこれら2つの研究では、すべての患者が肝硬変ではありませんでした。 表20:治療レジメンと治療期間による結果、遺伝子型3HCV感染の研究間の比較 n = SVR12応答のある被験者の数。 N =グループあたりの被験者の総数。 これらのデータは暫定的なものです。 b探索的または第2相試験。被験者数が少なく、SVR率は患者の選択によって影響を受ける可能性があるため、結果は慎重に解釈する必要があります。 ELECTRON試験(N = 11)では、ペグインターフェロンアルファとソフォスブビル+リバビリンの併用による治療期間は4〜12週間でした。 NS。これらの2つの研究では、すべての患者が肝硬変ではありませんでした。 表21:治療レジメンと治療期間による結果、遺伝子型4、5、または6HCV感染の研究の比較 n = SVR12応答のある被験者の数。 N =グループあたりの被験者の総数。 小児人口 欧州医薬品庁は、C型慢性肝炎の治療のために小児集団の1つまたは複数のサブセットでソフォスブビルを使用した試験結果を提出する義務を延期しました(小児の使用に関する情報についてはセクション4.2を参照)。 ソフォスブビルは、広範囲に代謝されるヌクレオチドプロドラッグです。活性代謝物は肝細胞で形成され、血漿では観察されません。主要(> 90%)代謝物であるGS-331007は不活性であり、活性代謝物の形成への連続的かつ並行した経路を介して形成されます。 吸収 ソフォスブビルと主要な循環代謝物GS-331007の薬物動態特性は、健康な成人被験者と慢性C型肝炎の被験者で測定されました。経口投与後、ソフォスブビルは急速に吸収され、用量レベルに関係なく、投与後約0.5〜2時間でピーク血漿濃度が観察されました。 GS-331007のピーク血漿中濃度は投与2〜4時間後に観察された。遺伝子型1〜6のHCV感染被験者(n = 986)の母集団薬物動態分析に基づくと、ソフォスブビルとGS-331007の定常状態AUC0-24は1,010ng•h / mLおよび7,200ng•h / mLでした。健康な被験者(n = 284)と比較して、ソフォスブビルとGS-331007のAUC0-24は、HCV感染被験者でそれぞれ57%高く39%低かった。 食物摂取の影響 空腹時と比較して、標準化された高脂肪食と一緒にソフォスブビルを単回投与すると、ソフォスブビルの吸収速度が遅くなりました。ソフォスブビルの吸収の程度は約1.8倍に増加し、ピーク濃度への影響は限定的でした。GS-331007への曝露高脂肪食の存在下では変化しなかった。 分布 ソフォスブビルは、有機陰イオン輸送ポリペプチドである肝取り込みトランスポーターの基質ではありません(有機アニオン輸送ポリペプチド、OATP)1B1または1B3および有機カチオントランスポーター(有機カチオントランスポーター、OCT)1。活発な尿細管分泌の影響を受けますが、GS-331007は有機アニオントランスポーターなどの腎トランスポーターの基質ではありません(有機陰イオン輸送体、OAT)1または3、OCT2、MRP2、P-gp、BCRPまたはMATE1。ソフォスブビルおよびGS-331007は、薬物トランスポーターP-gp、BCRP、MRP2、BSEP、OATP1B1、OATP1B3、およびOCT1の阻害剤ではありません。 GS-331007は、OAT1、OCT2、およびMATE1の阻害剤ではありません。 ソフォスブビルは約85%がヒト血漿タンパク質に結合しています(データ exvivo)および結合は、1 mcg / mLから20mcg / mLの範囲の薬物濃度とは無関係です。ヒト血漿中のGS-331007のタンパク質結合は最小限でした。健康な被験者に[14C]-ソフォスブビルを400mg単回投与した後、 14C放射能の血液対血漿比は約0.7でした。 生体内変化 ソフォスブビルは肝臓で広範囲に代謝され、薬理学的に活性なヌクレオシド類似体三リン酸GS-461203を形成します。代謝活性化経路には、ヒト酵素カテプシンA(CatA)またはカルボキシルエステラーゼ1(CES1)によって触媒されるカルボキシルエステル残基の連続加水分解が含まれます。 HINT1タンパク質によるホスホルアミデートの切断(ヒスチジントライアドヌクレオチド結合タンパク質1)続いて、ピリミジンヌクレオチド生合成経路によるリン酸化。脱リン酸化はヌクレオシド代謝物GS-331007の形成を誘導しますが、これは効果的に再リン酸化することができず、抗HCV活性を持っていません。 試験管内で。ソフォスブビルおよびGS-331007は、酵素UGT1A1またはCYP3A4、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、およびCYP2D6の基質または阻害剤ではありません。 [14C]-ソフォスブビルの単回400mg経口投与後、ソフォスブビルとGS-331007は、それぞれ、薬物関連の全身曝露の約4%と> 90%(ソフォスブビルとその代謝物の重量調整AUCの合計)の原因でした。 )。 排除 [14C]-ソフォスブビルの単回400mg経口投与後、平均総投与量回収率は92%を超え、尿中、糞便中、および呼気中の回収率はそれぞれ約80%、14%、および2.5%でした。尿中に回収されたソフォスブビルの投与量のほとんどはGS-331007(78%)でしたが、3.5%はソフォスブビルとして回収されました。これらのデータは、腎クリアランスがGS-331007の主要な排泄経路であり、高い割合で活発に分泌されることを示しています。ソフォスブビルとGS-331007の終末半減期の中央値はそれぞれ0.4時間と27時間でした。 直線性/非線形性 ソフォスブビルとその主要代謝物であるGS-331007の用量直線性は、絶食した健康な被験者で測定されました。ソフォスブビルとGS-331007のAUCは、200mgから400mgの範囲でほぼ用量に比例します。 特定の集団における薬物動態特性 性別と民族性 ソフォスブビルとGS-331007については、性別や民族性による臨床的に関連のある薬物動態の違いは見られませんでした。 高齢者 HCV感染被験者の母集団薬物動態分析は、分析された年齢層(19-75歳)において、年齢がソフォスブビルおよびGS-331007曝露に臨床的に関連する影響を及ぼさなかったことを示した。ソフォスブビルを使用して実施された臨床試験には、65歳以上の65人の被験者が含まれていました。 65歳以上の被験者で観察された奏効率は、すべての治療群の若い被験者の奏効率と同様でした。 腎機能障害 ソフォスブビルの薬物動態は、軽度(eGFR≥50および2)、中等度(eGFR≥30および2)および重度(eGFR 2)の腎機能障害を伴うHCV陰性被験者、およびESRDを有し、単回投与後の血液透析が必要な被験者で研究されました。ソフォスブビルのmg。腎機能が正常な被験者(eGFR> 80 mL / min / 1.73 m2)と比較して、ソフォスブビルAUC0-infは、軽度の腎機能障害でそれぞれ61%、107%、171%高かった。 GS-331007は55%、88%、451%高かった。 ESRDの被験者では、腎機能が正常な被験者と比較して、ソフォスブビルのAUC0-infは、血液透析の1時間前にソフォスブビルを投与した場合に28%高く、血液透析の1時間後にソフォスブビルを投与した場合に60%高かった。 ESRDの被験者におけるGS-331007のAUC0-infを確実に決定するため。ただし、データは、血液透析の1時間前または1時間後にソバルディを投与した場合、健康な被験者と比較して、ESRDの被験者ではGS-331007への曝露がそれぞれ少なくとも10倍および20倍高いことを示しています。 血液透析により、主要な循環代謝物GS-331007を正常に除去(抽出率53%)することができます。 4時間の「血液透析」により、投与量の約18%が除去されました。軽度または中等度の腎機能障害のある患者では、用量調整は必要ありません。重度の腎機能障害またはESRDの患者では、Sovaldiの安全性は確立されていません(セクション4.4を参照)。 )。 肝機能障害 ソフォスブビルの薬物動態は、HCV感染および中等度または重度の肝機能障害(CPTクラスBおよびC)の患者に400mgのソフォスブビルを7日間投与した後に研究されました。肝機能が正常な被験者と比較して、ソフォスブビルAUC0-24は中等度および重度の肝機能障害でそれぞれ126%および143%高く、GS-331007 AUC0-24は18%および9%より高かった。 HCV感染被験者における集団薬物動態分析は、肝硬変がソフォスブビルおよびGS-331007曝露に臨床的に関連する影響を及ぼさなかったことを示した。軽度、中等度、または重度の肝機能障害のある患者には、用量調整は推奨されません(セクション4.2を参照)。 小児人口 小児患者におけるソフォスブビルとGS-331007の薬物動態は確立されていません(セクション4.2を参照)。 薬物動態(どちら)/薬力学(どちら)の関係 迅速なウイルス学的反応の観点からの有効性は、GS-331007と同様にソフォスブビルへの曝露と相関することが示されています。ただし、これらのエンティティは、400 mgの治療用量での有効性の一般的な代理マーカー(SVR12)であることが示されていません。 ラットと犬を対象とした反復投与毒性試験では、高用量の1:1ジアステレオ異性体混合物が、肝臓(犬)と心臓(ラット)に悪影響を及ぼし、胃腸反応(犬)を引き起こしました。ソフォスブビルへの曝露は、おそらくエステラーゼ活性が高いため、げっ歯類の研究では検出できませんでした。しかし、有害用量での主要代謝物GS-331007への暴露は、400 mgソフォスブビルでの臨床暴露よりも29倍(ラット)および123倍(犬)高かった。慢性毒性試験では、臨床暴露の9倍(ラット)および27倍(犬)の暴露で肝臓および心臓の所見は観察されなかった。 ソフォスブビルは一連の試験で遺伝子毒性がありませんでした 試験管内で また インビボ 細菌の変異原性、ヒト末梢血リンパ球による染色体異常、マウス小核試験など インビボ. マウスとラットの発がん性試験では、マウスで600 mg / kg /日、ラットで750 mg / kg /日までの用量で投与されたソフォスブビルの発がん性は示されていません。これらの研究におけるGS-331007への曝露は、400 mgのソフォスブビルでの臨床曝露よりも最大30倍(マウス)および15倍(ラット)高かった。 ソフォスブビルは、ラットの胚-胎児の生存率または出生性に影響を与えず、ラットおよびウサギの発生試験では催奇形性はありませんでした。ラットでは、子孫の行動、生殖または発育に対する悪影響は報告されていません。ウサギの研究では、ソフォスブビルの曝露は予想される臨床曝露の9倍でした。ソフォスブビルへの暴露はラットの研究では決定できなかったが、主要なヒト代謝物に基づく暴露マージンは、400 mgのソフォスブビルでの臨床暴露の8〜28倍の範囲であった。 ソフォスブビル由来の物質は、妊娠ラットの胎盤を越えて授乳中のラットの乳汁に移されました。 タブレットのコア マンニトール(E421) 微結晶性セルロース(E460(i)) クロスカルメロースナトリウム コロイダル無水シリカ(E551) ステアリン酸マグネシウム(E470b) コーティングフィルム ポリビニルアルコール(E1203) 二酸化チタン(E171) Macrogol 3350(E1521) タルク(E553b) 黄色の酸化鉄(E172) 関係ありません。 3年。 この薬は特別な保管条件を必要としません。 Sovaldiタブレットは、チャイルドレジスタンスクロージャー付きの高密度ポリエチレン(HDPE)ボトルで提供され、シリカゲル乾燥剤とポリエステルスパイラルを備えた28個のフィルムコーティング錠が含まれています。 次のパックサイズが利用可能です:28個のフィルムコーティング錠の1本を含む外側のカートンと84個(28個の3本のボトル)のフィルムコーティング錠を含む外側のカートン。 すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。 未使用の薬やこの薬に由来する廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。 ギリアドサイエンシズインターナショナルリミテッド。 ケンブリッジ CB21 6GT イギリス EU / 1/13/894/001 043196017 EU / 1/13/894/002 043196029 最初の承認日:2014年1月16日 10/2015
移植後12週目(pTVR)b
評価可能な被験者におけるウイルス学的反応 23/37 (62%)
患者集団(研究番号/名前) スキーム/期間 サブグループ SVR12のパーセンテージ(n / N) 治療ナイーブ(ニュートリノ) SOF + PEG + RBV12週間 グローバル 90% (262/292) 遺伝子型1a 92% (206/225) 遺伝子型1b 83% (55/66) 肝硬変ではない 93% (253/273) 肝硬変 80% (43/54) 治療歴のないHIVの同時感染(PHOTON-1) SOF + RBV24週間 グローバル 76% (87/114) 遺伝子型1a 82% (74/90) 遺伝子型1b 54% (13/24) 肝硬変ではない 77% (84/109) 肝硬変 60% (3/5) 未治療の治療(QUANTUMbe 11-1-0258b) SOF + RBV24週間 Globalec 65% (104/159) 遺伝子型1ac 69% (84/121) 遺伝子型1bc 53% (20/38) サーロティックではない 68% (100/148)
Cirroticic 36% (4/11)
患者集団(研究番号/名前) スキーム/期間 サブグループ SVR12のパーセンテージ(n / N) 治療ナイーブ(FISSION) SOF + RBV12週間 グローバル 95% (69/73) 肝硬変ではない 97% (59/61) 肝硬変 83% (10/12) 不耐性、不適格、またはインターフェロンによる治療を望まない(POSITRON) SOF + RBV12週間 グローバル 93% (101/109) 肝硬変ではない 92% (85/92) 肝硬変 94% (16/17) 以前に処理された(FUSION) SOF + RBV12週間 グローバル 82% (32/39) 肝硬変ではない 90% (26/29) 肝硬変 60% (6/10) ナイーブな治療(VALENCE) SOF + RBV12週間 グローバル 97% (31/32) 肝硬変ではない 97% (29/30) 肝硬変 100% (2/2) 以前に処理された(VALENCE) SOF + RBV12週間 グローバル 90% (37/41) 肝硬変ではない 91% (30/33) 肝硬変 88% (7/8) 以前に処理された(FUSION) SOF + RBV16週間 グローバル 89% (31/35) 肝硬変ではない 92% (24/26) 肝硬変 78% (7/9) 治療歴のないHIVの同時感染(PHOTON-1) SOF + RBV12週間 グローバル 88% (23/26) 肝硬変ではない 88% (22/25) 肝硬変 100% (1/1) 以前に治療され、HIVが重複感染した(PHOTON-1) SOF + RBV24週間 Globalea 93% (14/15) 肝硬変ではない 92% (12/13) Cirroticia 100% (2/2) 未治療(ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV12週間 グローバル 96%(25/26)c 以前に処理された(LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV12週間 グローバル 96% (22/23) 肝硬変ではない 100% (9/9)
肝硬変 93% (13/14)
患者集団(研究番号/名前) スキーム/期間 サブグループ SVR12のパーセンテージ(n / N) 治療ナイーブ(FISSION) SOF + RBV12週間 グローバル 56% (102/183) 肝硬変ではない 61% (89/145) 肝硬変 34% (13/38) 不耐性、不適格、またはインターフェロンによる治療を望まない(POSITRON) SOF + RBV12週間 グローバル 61% (60/98) 肝硬変ではない 68% (57/84) 肝硬変 21% (3/14) 以前に処理された(FUSION) SOF + RBV12週間 グローバル 30% (19/64) 肝硬変ではない 37% (14/38) 肝硬変 19% (5/26) 以前に処理された(FUSION) SOF + RBV16週間 グローバル 62% (39/63) 肝硬変ではない 63% (25/40) 肝硬変 61% (14/23) ナイーブな治療(VALENCE) SOF + RBV24週間 グローバル 93% (98/105) 肝硬変ではない 94% (86/92) 肝硬変 92% (12/13) 以前に処理された(VALENCE) SOF + RBV24週間 グローバル 77% (112/145) 肝硬変ではない 85% (85/100) 肝硬変 60% (27/45) 治療歴のないHIVの同時感染(PHOTON-1) SOF + RBV12週間 グローバル 67% (28/42) 肝硬変ではない 67% (24/36) 肝硬変 67% (4/6) 以前に治療され、HIVが重複感染した(PHOTON-1) SOF + RBV24週間 Globalea 92% (12/13) 肝硬変ではない 100% (8/8) Cirroticia 80% (4/5) 未治療(ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV12週間 Globalec 97% (38/39) 以前に処理された(LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV12週間 グローバル 83% (20/24) 肝硬変ではない 83% (10/12)
肝硬変 83% (10/12)
患者集団(研究番号/名前) スキーム/期間 サブグループ SVR12のパーセンテージ(n / N) 治療ナイーブ(ニュートリノ) SOF + PEG + RBV12週間 グローバル 97% (34/35) 肝硬変ではない 100% (33/33)
肝硬変 50% (1/2)
05.2薬物動態特性
05.3前臨床安全性データ
06.0医薬品情報
06.1添加剤
06.2非互換性
06.3有効期間
06.4保管に関する特別な注意事項
06.5即時包装の性質および包装の内容
06.6使用および取り扱いに関する指示
07.0マーケティング承認保持者
08.0マーケティング承認番号
09.0最初の承認または承認の更新の日付
10.0本文の改訂日
11.0無線薬の場合、内部放射線量測定に関する完全なデータ
12.0ラジオドラッグの場合、一時的な準備と品質管理に関する追加の詳細な指示