有効成分：アセノクマロール
SINTROM 1mg錠
SINTROM 4mg錠
適応症Sintromが使用されるのはなぜですか？それはなんのためですか？
シントロムは、抗血栓薬の薬物療法グループであるビタミンK拮抗薬に属する薬です。
シントロムは血栓塞栓性疾患の治療と予防に適応されます。
Sintromを使用すべきでない場合の禁忌
- 活性物質、関連するクマリン誘導体、またはいずれかの賦形剤に対する過敏症;
- 妊娠
- 避妊手段を使用していない出産の可能性のある女性（セクション4.6「出産、妊娠および授乳」を参照）。
- 治療を順守しないリスクが高い、非協力的で監督されていない患者
シントロムはまた、出血のリスクが可能な臨床的利益よりも大きいすべての病状で禁忌です。たとえば、次のようになります。
- 出血性素因および/または血液の悪液質;
- 中枢神経系手術の直前または直後、ならびに眼科手術および広範囲の組織曝露を伴う外傷性手術。
- 消化性潰瘍または胃腸管、泌尿生殖器または呼吸器系の出血の存在下、ならびに脳血管出血、急性心膜炎および心嚢液貯留、および細菌性心内膜炎の場合;
- 重度の高血圧;
- 重度の肝不全（「投与量、投与方法および投与時間」を参照）。
- 重度の腎不全（「投与量、投与方法および投与時間」を参照）。
- 肺、前立腺、子宮などの手術後などの線維素溶解活性の増加。および急性膵炎;
- 停滞による肝臓を伴う重度の循環虚脱。
オトギリソウ製剤は、血漿レベルの低下とアセノクマロールの治療効果の低下のリスクがあるため、アセノクマロールを含む薬と併用しないでください（「相互作用」を参照）。
使用上の注意シントロムを服用する前に知っておくべきこと
授乳中のシントロムの投与には注意が必要です（「出産、妊娠、授乳」を参照）。
肝不全
軽度から中等度の肝不全の患者では、凝固因子の合成も損なわれる可能性があるため、または根本的な血小板機能障害がある可能性があるため、注意が必要です（「投与量、投与方法および投与時間」も参照）。重度の肝不全の患者への使用は禁忌です（「禁忌」を参照）。
腎不全
腎機能障害の存在下で代謝物が蓄積する可能性があるため、軽度から中等度の腎不全の患者には注意が必要です（「投与量、投与方法および投与時間」も参照）。重度の腎不全の患者への使用は禁忌です（「禁忌」を参照）。
心不全
重度の心不全の場合、肝うっ血の場合に凝固因子の活性化またはガンマカルボキシル化が減少する可能性があるため、投与スケジュールを減らし、頻繁な検査を採用する必要があります（「Atの用量、方法および時間」も参照）。ただし、報酬段階では、投与量を増やす必要がある場合があります。
血液の病気
アセノクマロールの投与は組織壊死に関連しているため、プロテインCまたはプロテインSの欠乏が既知または疑われる患者には、特に注意を払う必要があります（「望ましくない影響」を参照）。
小児人口
小児集団で適切かつ十分に管理された研究は行われておらず、この集団での最適な用量、安全性、および有効性は不明です。
高齢者での使用
高齢患者（65歳以上）では、特別な注意を払い、プロトロンビン時間とINRをより頻繁に監視することをお勧めします（「投与量、投与方法、投与時間」も参照）。
状態や病気がシントロムのタンパク質結合を低下させる可能性がある場合は、綿密な医学的監視が必要です。たとえば、甲状腺中毒症、腫瘍、腎臓病、感染症、炎症などです。
胃腸吸収の障害は、シントロムの抗凝固効果を変える可能性があります。
抗凝固剤による治療中、筋肉内注射は血腫を引き起こす可能性があるため、禁忌です。一方、静脈内および皮下注射は、そのような合併症を引き起こしません。
診断、歯科および外科手術の継続的な治療
特定の歯科または外科的診断手順（血管造影、腰椎穿刺）では、「SINTROMによる治療の中断または用量変更が必要になる場合があります。SINTROMによる治療を中止することのリスクと利点は、たとえ短期間であっても考慮する必要があります。L」INRは直ちに決定する必要があります。各手順の前に。低侵襲手術を受けている患者で、そのような手術の前、最中、または直後に抗凝固療法を行う必要がある場合、INRを治療範囲の最低レベルに保つためにSINTROMの投与量を調整することで、安全に維持を維持できます。」抗凝固。
シントロムによる治療中は、事故が発生した場合に抗凝固療法が進行中であることを警告するカードを患者が携帯することをお勧めします。
薬理遺伝学
特にCYP2C9およびVKORC1タンパク質をコードする遺伝子に関連する遺伝的多様性は、望ましい臨床効果を得るために必要なアセノクマロールの用量に大きな影響を与える可能性があります。これらの多型との関連がわかっている場合は、細心の注意を払う必要があります（5.2項も参照）。
相互作用どの薬や食品がシントロムの効果を変えることができるか
最近、処方箋のない薬でも、他の薬を服用したことがある場合は、医師または薬剤師に伝えてください。
クマリンと他の薬の間には多くの可能な相互作用があります。このような相互作用に関与するメカニズムには、酵素代謝システムの吸収、阻害、または誘導の障害、およびプロトロンビン複合体因子のガンマカルボキシル化に必要なビタミンKの利用可能性の低下が含まれます。メカニズム。すべての相互作用が重要であるとは限りませんが、各療法は相互作用のリスクを伴う可能性があります。したがって、シントロムと組み合わせて初めて薬を使用する場合、または併用する場合は、注意深い監視と頻繁な凝固検査（通常は週に2回）が必要です。薬は中止されました。
併用が推奨されない相互作用
アセノクマロールに対する他の薬の効果
次の薬は、アセノクマロールの抗凝固効果を増強し、および/または止血を変化させ、したがって出血のリスクを高めます。
- 抗凝固剤（迅速な抗凝固が必要な状況でのヘパリンの使用に関しては、「投与量、投与方法および投与時間」を参照してください。
- 抗血小板剤
- 血栓溶解剤
- 非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）
- セロトニン再取り込み阻害薬
したがって、これらの物質に関連するシントロムの使用は推奨されません。これらの薬剤と組み合わせて使用する場合は、凝固検査をより頻繁に実行する必要があります。
考慮すべき相互作用
次の薬は、アセノクマロールの抗凝固効果を強化する可能性があります。
アロプリノール、アナボリックステロイド、アンドロゲン、制酸剤（アミオダロン、キニジン、プロパフェノンなど）、抗菌剤（クリンダマイシン、ペニシリン、第2世代および第3世代セファロスポリン、クロラムフェニコール、マクロリド、フルオロキノロン、ネオマイシン、テトラサイクリン酸など） 、グルカゴン、イミダゾール誘導体（例、メトロニダゾール、および局所投与された場合でもミコナゾール）、パラセタモール、スタチン、コトリモキサゾール（=スルファメトキサゾール+トリメトプリム）を含むスルホンアミド、スルホニル尿素（トルブタミドおよびクロラムフェニコールなど）、ホルモン、タモキシフェン、トラマドール、プロトンポンプ阻害剤、運動促進剤（シサプリド、制酸剤（水酸化マグネシウム）およびビロキサジン、5-フルオロウラシルおよび類似体、ビタミンE、コルチコステロイド（デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニソンなど）。
広域抗生物質は、ビタミンKを生成する腸内細菌叢を減らすことにより、アセノクマロールの効果を高めることができます。
次の薬は、アセノクマロールの抗凝固効果を低下させる可能性があります。
アミノグルテチミド、抗腫瘍薬（アザチオプリン、6-メルカプトプリン）、バルビツレート、カルバマゼピン、コレスチラミン（セクション4.9を参照）、HIVプロテアーゼ阻害剤、グリセオフルビン、経口避妊薬、リファンピシンおよびチアジド利尿薬、ボセンタン。肝機能障害に苦しんでいる、アルコール消費を制限する必要があります。
他の薬に対するアセノクマロールの効果
ヒダントイン誘導体（フェニトインなど）との併用治療では、ヒダントインの血清中濃度が上昇する場合があります。スルホニル尿素誘導体との併用治療では、これらの薬剤の血糖降下作用が高まる場合があります。
CYP450との相互作用
一部のCYP450アイソザイムはアセノクマロールの代謝に関与しています。
- CYP2C9阻害剤は、アセノクマロールへの曝露を増加させることにより、アセノクマロールの効果（INRの増加）を高める可能性があります。
- CYP2C9、2C19、および/または3A4の誘導物質は、アセノクマロール曝露を減少させることにより、アセノクマロールの効果（INRの減少）を減少させる可能性があります。
ビタミンKが豊富な食事成分。
ビタミンKが豊富な食事成分は、アセノクマロールの効果に拮抗する可能性があります。一部のハーブ製剤は、単独で摂取すると出血を引き起こす可能性があり（ニンニクやイチョウ葉など）、抗凝固剤、抗血小板剤、および/または線維素溶解剤を含む可能性があります。これらの効果は、SINTROMの抗凝固効果に追加されることが期待されます。逆に、いくつかのハーブ製品は、SINTROMの効果を低下させる可能性があります（例えば、コエンザイムQ10、セントジョンズワート、高麗人参）。一部のハーブ製剤や食品は、CYP450との相互作用を通じてSINTROMと相互作用する可能性があります（例、エキナセア、グレープフルーツジュース、銀杏、ハイドラスト、セントジョンズワート）。
ハーブの準備が開始または停止された場合は、INRをさらに測定して、患者の反応を監視する必要があります。
凝固に影響を与える可能性のあるいくつかのハーブ製剤を参考のために以下にリストしますが、このリストは網羅的であると見なされるべきではありません。多くのハーブ製剤には、いくつかの一般名と学名があります。ハーブ製剤の最も広く知られている一般名を以下に示します。
aクマリンを含み、抗血小板特性を持ち、ビタミンKの含有量の可能性があるため凝固特性を持っている可能性があります。
bクマリンとサリチル酸塩が含まれています。
cクマリンを含み、線維素溶解特性を持っています。
dクマリンを含み、抗血小板作用があります。
e抗血小板作用と線維素溶解作用があります。
セントジョンズワート（セイヨウオトギリソウ）
アセノクマロールの治療効果は、セントジョンズワート（セイヨウオトギリソウ）に基づく製剤の同時投与によって低下する可能性があります。これは、これらの製剤による薬物代謝に関与する酵素の誘導によるものであり、したがって投与してはなりません。アセノクマロールと併用。誘導効果は、セイヨウオトギリソウ製品による治療を停止した後、少なくとも2週間持続する可能性があります。患者がアセノクマロールと一緒にHypericumperforatum製品を服用している場合は、INR値を監視し、後者による治療を中止する必要があります。Hypericum perforatumを停止すると増加する可能性があるため、INR値を注意深く監視してください。アセノクマロールの投与量を調整する必要があるかもしれません。
警告次のことを知っておくことが重要です。
出産、妊娠、授乳
薬を服用する前に、医師または薬剤師にアドバイスを求めてください。
妊娠
シントロムは、他のクマリン誘導体と同様に、胚の先天性奇形と関連している可能性があるため、妊娠中の女性（「禁忌」を参照）または妊娠する可能性のある女性には禁忌です。妊娠可能年齢の女性は、治療中に効果的な避妊措置を講じる必要があります。シントロムと。
えさの時間
シントロムは母乳に移行しますが、量は少なく限られています。母乳育児の決定は慎重に検討する必要があり、女性に母乳育児を勧める前に、凝固検査と乳児のビタミンK状態の評価を含めることができます。 Sintromで治療されている母乳育児中の女性は、推奨されるPT / INR値を超えないように注意深く監視する必要があります。母乳育児をするときは、予防のために新生児に週に1mgのビタミンK1を与える必要があります。
受胎能力
Sintromの使用と人間の出生への影響に関する利用可能なデータはありません。
機械を運転して使用する能力への影響
シントロムは、機械の運転や使用に影響を与えることは知られていませんが、怪我の事故が発生した場合に救助者に知らせるために、患者は現在の抗凝固療法の証明書を携帯することをお勧めします。
いくつかの成分に関する重要な情報
シントロムには乳糖が含まれています。一部の糖分に不耐性があると医師から言われた場合は、この医薬品を服用する前に医師に連絡してください。
投与量と使用方法シントロムの使用方法：投与量
症状をコントロールするために必要な最短の治療期間で最低有効量を使用することにより、望ましくない影響を最小限に抑えることができます（「使用上の注意」を参照）。
投与量
一般集団抗凝固剤に対する感受性は患者ごとに異なり、治療の過程で変動することもあります。
したがって、定期的なプロトロンビン時間（PT）/国際感度比（INR）分析を実行し、これらの分析によって提供された結果に基づいて投与量を調整することが不可欠です。これが不可能な場合は、Sintromを使用しないでください。
1日量は常に単回投与として処方する必要があります。また、「使用上の注意」と「相互作用」を比較して、さまざまな臨床状態に投与量を適応させます。
Sintromは、1mgおよび4mgの錠剤の形で入手できます。低用量の摂取には、投与量のより高い精度を可能にする1mgの錠剤を使用することをお勧めします。
初期投与量
シントロムの投与量は個別化する必要があります。
シントロムの通常の開始用量は、治療開始前のPT / INR値が正常範囲内にある場合、負荷用量なしで2 mg /日から4mg /日の間です。治療は、負荷用量で開始することもできます。通常、初日は6 mg、2日目は4mgです。
PT / INR値が最初は正常範囲外である場合は、注意して治療を開始する必要があります。
高齢患者（65歳以上）、肝疾患または肝うっ血を伴う重度の心不全の患者、または栄養不良の患者は、治療開始時および維持期間中に低用量を必要とする場合があります（「使用上の注意」を参照）。
Sintromの2回目または3回目の投与から開始し、凝固状態が目標範囲内で安定するまで、PT / INR測定を毎日実行する必要があります。その後、PT / INRの結果の安定性に基づいて、テストの間隔を延長することができます。ラボテスト用のサンプルは、常に1日の同じ時間に採取することをお勧めします。
維持療法と凝固分析
維持量は患者ごとに異なり、PT / INR値に基づいてその適切性を個別にチェックする必要があります。 PT / INR値は、定期的に、つまり少なくとも月に1回は取得する必要があります。
維持量は通常、個々の患者、基礎疾患、臨床的適応症、および望ましい抗凝固強度に基づいて、1〜8mg /日の間に配置されます。
臨床的適応に基づいて、最適な抗凝固強度または目標範囲は通常、2.0から3.5の間のINR値で見られます（表1を参照）。個々のケースでは、4.5までのより高いINR値が必要になる場合があります。
表1-経口抗凝固療法に推奨されるINR *
*ビタミンK依存性凝固因子VII、X、およびIIの減少を反映するプロトンビン時間（PT）は、PTテストに使用されるトロンボプラスチンの応答性に依存します。世界保健機関の国際参照製剤と比較したそれぞれの局所トロンボプラスチンの応答能力は、国際感度指数（ISI）として表されます。
PTを標準化するために、国際感度指標（INR）が導入されました。 INRは、患者の抗凝固血漿のPTと正常血漿のPTの比率であり、同じテストシステムで同じトロンボプラスチンを使用して、国際感度指数で定義された値で累乗されます。
治療の中止
Sintromによる治療は、通常、薬剤の漸減を必要とせずに中止することができます。ただし、非常にまれなケースや一部の高リスク患者（心筋梗塞後など）では、「リバウンド凝固亢進」が発生する可能性があることが観察されています。このような患者では、抗凝固療法の中止は段階的に行う必要があります。
逃した用量
シントロムの抗凝固作用は24時間以上持続します。予定された時間に処方されたシントロムの服用を忘れた場合は、同じ日にできるだけ早く服用する必要があります。患者は服用しないでください。逃した用量を補うために1日量を2倍にすることによって逃した用量ですが、あなたはあなたの医者に連絡するべきです。
ヘパリン療法からの転換
迅速な抗凝固療法が必要な臨床状況では、シントロムの抗凝固効果がすぐには得られないため、ヘパリンによる初期治療が望ましいです。シントロムへの変換は、ヘパリン療法と同時に開始される場合もあれば、臨床状況に応じて延期される場合もあります。継続的な抗凝固療法を確実にするために、 Sintromを開始してから少なくとも4日間は全量ヘパリン療法を継続し、INRが少なくとも2日間連続して目標範囲内になるまでヘパリン療法を継続することをお勧めします。移行段階では、抗凝固療法を綿密に監視する必要があります。
歯科治療および手術中の治療
シントロムで治療され、外科的または侵襲的処置を受けている患者は、凝固状態を綿密に監視する必要があります。特定の条件下で、例えば、局所止血手順の効果的な使用を可能にするために手術部位が制限され、アクセス可能である場合、出血のリスクなしに継続的な抗凝固中にマイナーな歯科および外科的手順を実行することができる。 Sintromを中止する決定は、たとえ短期間であっても、個々のリスクと利点を慎重に検討する必要があります。たとえばヘパリンを用いた抗凝固剤架橋療法の導入は、血栓塞栓症と出血の予想されるリスクを慎重に検討することに基づいている必要があります。
特別な人口
腎不全
出血のリスクが高いため、重度の腎不全の患者にはシントロムの使用は禁忌です。軽度から中等度の腎機能障害のある患者では、注意が必要です（「禁忌」および「使用上の注意」も参照）。
肝不全
出血のリスクが高いため、重度の肝機能障害のある患者にはシントロムの使用は禁忌です。軽度から中等度の肝機能障害のある患者では、注意が必要です（「禁忌」および「使用上の注意」も参照）。
小児人口
小児での使用に関する管理された臨床試験からの情報は不十分です。18歳未満の小児および青年におけるSINTROMの安全性と有効性は確立されていません。
高齢者（65歳以上）
高齢の患者に使用するには、初期用量と維持用量を低くする必要がある場合があります。特別な注意を払い、プロトロンビン時間とINRをより頻繁に監視することをお勧めします（「使用上の注意」も参照）。
投与方法
1日量は常に1日の同じ時間に服用する必要があります。錠剤はコップ一杯の水で丸ごと飲み込む必要があります。
過剰摂取シントロムを飲みすぎた場合の対処方法
単回投与は、たとえ非常に高用量であっても、一般に危険ではありませんが、過剰摂取の臨床症状は、治療に必要な量よりも高い1日量を長期間使用しているときに発生する可能性があります。
徴候と症状
経口抗凝固薬に対する個々の患者の感受性、過剰摂取の程度、および治療期間は、効果の発現と重症度に影響を与えます。
さまざまな臓器の出血は、臨床像の最も重要な症状です。それらは、皮膚出血（80％）、血尿（52％）、エピスタキシス、吐血、胃腸出血、膣出血、関節出血、血腫、歯肉出血の形をとることがあります。
その他の症状には、頻脈、低血圧、失血による循環障害、吐き気、嘔吐、下痢、腹痛などがあります。
臨床検査では、非常に高いPT / INR値、再石灰化またはプロトロンビン時間の顕著な延長、および因子II、VII、IX、およびXのガンマカルボキシル化の変化が明らかになっています。
処理
トコンのシロップ、活性炭に加えた胃洗浄、コレスチラミンの投与の必要性や望ましさについては議論の余地があります。出血のリスクと比較したこれらの治療の利点は、各患者で比較検討する必要があります。
緊急および支援措置
重度の出血の場合、INRの任意のレベルで、新鮮な全血または凍結血漿濃縮物、プロトロンビン複合体濃縮物、またはビタミンK1を補充した組換え因子VIIaを投与することにより、凝固因子を正常値に戻すことができます。
解毒剤
ビタミンK1（フィトメナジオン）は、3〜5時間以内にビタミンK依存性凝固因子の肝臓のガンマカルボキシル化に対するシントロムの阻害効果に拮抗することができます。
短い鼻血や小さな孤立性血腫など、臨床的に重要でない出血（INR <4.5）の場合、一時的な投与量の削減またはシントロムの投与量の省略で十分なことがよくあります。
出血が少ない高INR（INR 4.5-9）の場合、特に出血のリスクが高い患者では、シントロムの1回または2回の投与を省略し、1〜2.5mgのビタミンK1を経口投与します。
出血が有意でない高INR（INR> 9）の場合は、シントロム療法を中止し、2.5〜5mgのビタミンK1を経口投与します。中等度から重度の出血の場合、INRが目標範囲内にあるときにシントロムを再投与することができます。
誤ってシントロムを過剰に摂取/摂取した場合は、すぐに医師に通知するか、最寄りの病院に行ってください。
Sintromの使用について質問がある場合は、医師または薬剤師に尋ねてください
副作用シントロムの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、シントロムは副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
副作用（表2）は、MedDRAのシステム臓器クラスごとにリストされています。各システム臓器クラス内では、副作用は頻度によってランク付けされ、最も頻繁な反応が最初になります。各頻度グループ内では、副作用は重症度の高い順に示されます。さらに、各副作用について、対応する頻度カテゴリーも次の規則（CIOMS III）を使用して提供されます。非常に一般的（≥1/ 10）。一般的（≥1/ 100- <1/10）、非一般的（≥1/ 1,000- <1/100）;まれ（≥1/ 10,000- <1 / 1,000）;非常にまれ（<1 / 10,000）、不明（入手可能なデータから推定できない）。
出血
体のさまざまな部分での出血は、シントロムで最も頻繁に報告されている合併症であり、投与量、患者の年齢、および基礎疾患の性質に関連しています（治療期間ではありません）。
表2
*通常プロテインCまたはそのプロテインS補因子の先天性欠損症に関連する
パッケージリーフレットに含まれている指示に準拠することで、望ましくない影響のリスクを軽減できます。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。望ましくない影響は、www.agenziafarmaco.gov.it / it / responsabiliの全国報告システムを介して直接報告することもできます。副作用を報告することにより、この薬の安全性に関する詳細情報を提供することができます。
有効期限と保持
有効期限：パッケージに印刷されている有効期限を確認してください。
有効期限は、正しく保管された無傷のパッケージに入った製品を指します。
警告：パッケージに記載されている有効期限が切れた後は、薬を使用しないでください。
薬は廃水や家庭ごみとして処分しないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
組成および剤形
シントロム1mg錠
各錠剤に含まれるもの：有効成分：1mgのアセノクマロール。賦形剤：無水コロイドシリカ;ヒプロメロース;乳糖一水和物;ステアリン酸マグネシウム;コーンスターチ;タルク。
シントロム4mg錠
各錠剤に含まれるもの：有効成分：4mgのアセノクマロール。賦形剤：無水コロイドシリカ;乳糖一水和物;ステアリン酸マグネシウム;コーンスターチ;アルファ化トウモロコシ澱粉。
剤形と内容
シントロム1mg錠：20錠および100錠。シントロム4mg錠：四分円錠20錠。
ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
SINTROMタブレット
02.0定性的および定量的組成
有効成分：ラセミ混合物としての3- [α-（4-ニトロフェニル）-β-アセチル-エチル] -4-ヒドロキシクマリン（=アセノクマロール）。アセノクマロールは4-ヒドロキシクマリンの誘導体です。
既知の効果を持つ賦形剤：乳糖一水和物
添加剤のリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
1mg錠
白、丸い、平らな、わずかに斜めのエッジ、片側にエンボス加工されたCG文字、反対側にエンボス加工されたAA文字。
4mg錠
白、丸い、平らな、わずかに斜めのエッジ、片側にエンボス加工されたCG文字、各文字盤にエンボス加工された文字Aと反対側にクロス彫刻。
04.0臨床情報
04.1治療適応
血栓塞栓性疾患の治療と予防。
04.2投与の形態と方法
投与量
一般人口
抗凝固剤に対する感受性は患者ごとに異なり、治療の過程で変動することもあります。
したがって、定期的なプロトロンビン時間（PT）/国際感度比（INR）分析を実行し、これらの分析によって提供された結果に基づいて投与量を調整することが不可欠です。これが不可能な場合は、Sintromを使用しないでください。
1日量は常に単回投与として処方する必要があります。
さまざまな臨床状態への投与量の調整については、セクション4.4および4.5を参照してください。
Sintromは、1mgおよび4mgの錠剤の形で入手できます。低用量の摂取には、投与量のより高い精度を可能にする1mgの錠剤を使用することをお勧めします。
初期投与量
シントロムの投与量は個別化する必要があります。
シントロムの通常の開始用量は、治療開始前のPT / INR値が正常範囲内にある場合、負荷用量なしで2 mg /日から4mg /日の間です。治療は、負荷用量で開始することもできます。通常、初日は6 mg、2日目は4mgです。
初期のPT / INR値が正常範囲外の場合は、注意して治療を開始する必要があります。
高齢患者（65歳以上）、肝疾患または肝うっ血を伴う重度の心不全の患者、または栄養失調の患者は、治療開始時および維持期間中に低用量を必要とする場合があります（セクション4.4を参照）。
Sintromの2回目または3回目の投与から開始し、凝固状態が目標範囲内で安定するまで、PT / INR測定を毎日実行する必要があります。その後、PT / INRの結果の安定性に基づいて、テストの間隔を延長することができます。ラボテスト用のサンプルは、常に1日の同じ時間に採取することをお勧めします。
維持療法と凝固分析
維持量は患者ごとに異なり、PT / INR値に基づいてその適切性を個別にチェックする必要があります。 PT / INR値は、定期的に、つまり少なくとも月に1回は取得する必要があります。
維持量は通常、個々の患者、基礎疾患、臨床的適応症、および望ましい抗凝固強度に基づいて、1〜8mg /日の間に配置されます。
臨床的適応に基づいて、最適な抗凝固強度または目標範囲は通常、2.0から3.5の間のINR値で見られます（表1を参照）。個々のケースでは、4.5までのより高いINR値が必要になる場合があります。
表1-経口抗凝固療法に推奨されるINR *
*ビタミンK依存性凝固因子VII、X、およびIIの減少を反映するプロトンビン時間（PT）は、PTテストに使用されるトロンボプラスチンの応答性に依存します。世界保健機関の国際参照製剤と比較したそれぞれの局所トロンボプラスチンの応答能力は、国際感度指数（ISI）として表されます。
PTを標準化するために、国際感度指標（INR）が導入されました。 INRは、患者の抗凝固血漿のPTと正常血漿のPTの比率であり、同じテストシステムで同じトロンボプラスチンを使用して、国際感度指数で定義された値で累乗されます。
治療の中止
Sintromによる治療は、通常、薬剤の漸減を必要とせずに中止することができます。
ただし、非常にまれなケースや一部の高リスク患者（心筋梗塞後など）では、「リバウンド凝固亢進」が発生する可能性があることが観察されています。このような患者では、抗凝固療法の中止は段階的に行う必要があります。
逃した用量
シントロムの抗凝固作用は24時間以上持続します。予定された時間に処方されたシントロムの服用を忘れた場合は、同じ日にできるだけ早く服用する必要があります。患者は服用しないでください。逃した用量を補うために1日量を2倍にすることによって逃した用量ですが、あなたはあなたの医者に連絡するべきです。
ヘパリン療法からの転換
迅速な抗凝固療法が必要な臨床状況では、シントロムの抗凝固効果がすぐには得られないため、ヘパリンによる初期治療が望ましいです。シントロムへの変換は、ヘパリン療法と同時に開始される場合もあれば、臨床状況に応じて延期される場合もあります。継続的な抗凝固療法を確実にするために、 Sintromを開始してから少なくとも4日間は全量ヘパリン療法を継続し、INRが少なくとも2日間連続して目標範囲内になるまでヘパリン療法を継続することをお勧めします。移行段階では、抗凝固療法を綿密に監視する必要があります。
歯科治療および手術中の治療
シントロムで治療され、外科的または侵襲的処置を受けている患者は、凝固状態を綿密に監視する必要があります。特定の条件下で、例えば、局所止血手順の効果的な使用を可能にするために手術部位が制限され、アクセス可能である場合、出血のリスクなしに継続的な抗凝固中にマイナーな歯科および外科的手順を実行することができる。 Sintromを中止する決定は、たとえ短期間であっても、個々のリスクと利点を慎重に検討する必要があります。セラピーの紹介
ブリッジング（たとえばヘパリンによる）は、血栓塞栓症と出血の予想されるリスクを慎重に検討することに基づいている必要があります。
特別な人口
腎不全
出血のリスクが高いため、重度の腎不全の患者にはシントロムの使用は禁忌です。軽度から中等度の腎機能障害のある患者では、注意が必要です（セクション4.3、4.4、および5.1を参照）。
肝不全
出血のリスクが高いため、重度の肝機能障害のある患者にはシントロムの使用は禁忌です。軽度から中等度の肝機能障害のある患者では、注意が必要です（セクション4.3、4.4、および5.1を参照）。
小児人口
小児での使用に関する管理された臨床試験からの情報は不十分です。
18歳未満の小児および青年におけるSINTROMの安全性と有効性は確立されていません。
高齢者（65歳以上）
高齢の患者に使用するには、初期用量と維持用量を低くする必要がある場合があります。特別な注意を払い、プロトロンビン時間とINRをより頻繁に監視することをお勧めします（セクション4.4を参照）。
投与方法
1日量は常に1日の同じ時間に服用する必要があります。錠剤はコップ一杯の水で丸ごと飲み込む必要があります。
04.3禁忌
•セクション6.1に記載されている、活性物質、関連するクマリン誘導体、またはいずれかの賦形剤に対する過敏症。
•妊娠。
•避妊手段を使用していない出産の可能性のある女性（セクション4.6「出産、妊娠、授乳」を参照）。
•協力することができず、監督されておらず、治療を順守しないリスクが高い患者
シントロムはまた、出血のリスクが可能な臨床的利益よりも大きいすべての病状で禁忌です。たとえば、次のようになります。
•出血性素因および/または血液の悪液質。
•中枢神経系手術の直前または直後、ならびに眼科手術および広範囲の組織曝露を伴う外傷性手術。
•消化性潰瘍または胃腸管、泌尿生殖器または呼吸器系の出血の存在下、ならびに脳血管出血、急性心膜炎および心嚢液貯留、および細菌性心内膜炎の場合。
•重度の高血圧;
•重度の肝不全（セクション4.2「投与の形態と方法」を参照）。
•重度の腎不全（セクション4.2「投与の形態と方法」を参照）。
•肺、前立腺、子宮、および急性膵炎の手術後などの線維素溶解活性の増加。
•肝うっ血を伴う重度の循環虚脱。
Hypericum perforatum製剤は、血漿レベルの低下とアセノクマロールの治療効果の低下のリスクがあるため、アセノクマロールを含む医薬品と併用しないでください（セクション4.5を参照）。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
授乳中のシントロムの投与には注意が必要です（セクション4.6を参照）。
肝不全
軽度から中等度の肝機能障害のある患者では、凝固因子の合成も損なわれる可能性があるため、または根本的な血小板機能障害がある可能性があるため、注意が必要です（セクション4.2および5.1も参照）。重度の肝機能障害のある患者への使用は禁忌です（セクション4.3を参照）。
腎不全
腎機能障害の存在下で代謝物が蓄積する可能性があるため、軽度から中等度の腎機能障害のある患者には注意が必要です（セクション4.2および5.1を参照）。重度の腎機能障害のある患者への使用は禁忌です（セクション4.3を参照）。
心不全
重度の心不全の場合、肝うっ血の場合に凝固因子の活性化またはガンマカルボキシル化が減少する可能性があるため、投与スケジュールを減らし、頻繁に検査室でモニタリングする必要があります（セクション4.2を参照）。投与量を増やすために必要な場合があります。
血液疾患
アセノクマロールの投与は組織壊死に関連しているため、プロテインCまたはプロテインSの欠乏が既知または疑われる患者には、特に注意を払う必要があります（セクション4.8を参照）。
小児人口
小児集団で適切かつ十分に管理された研究は行われておらず、この集団での最適な用量、安全性、および有効性は不明です。
高齢者での使用
高齢患者（65歳以上）では、特別な注意を払い、プロトロンビン時間とINRをより頻繁に監視することをお勧めします（セクション4.2を参照）。
甲状腺中毒症、癌、腎臓病、感染症、炎症など、状態や病気がシントロムのタンパク質結合を低下させる可能性がある場合は、綿密な医学的監視が必要です。
胃腸吸収の障害は、シントロムの抗凝固効果を変える可能性があります。
抗凝固剤による治療中、筋肉内注射は血腫を引き起こす可能性があるため、禁忌です。静脈内および皮下注射は、そのような合併症を引き起こしません。
診断、歯科および外科手術の継続的な治療
特定の歯科または外科的診断手順（血管造影、腰椎穿刺）では、「SINTROMによる治療の中断または用量変更が必要になる場合があります。SINTROMによる治療を中止することのリスクと利点は、たとえ短期間であっても考慮する必要があります。L」INRは直ちに決定する必要があります。各手順の前に。低侵襲手術を受けている患者で、そのような手術の前、最中、または直後に抗凝固療法を行う必要がある場合、INRを治療範囲の最低レベルに保つためにSINTROMの投与量を調整することで、安全に維持を維持できます。」抗凝固。
シントロムによる治療中は、事故が発生した場合に抗凝固療法が進行中であることを警告するカードを患者が携帯することをお勧めします。
薬理遺伝学
特にCYP2C9およびVKORC1タンパク質をコードする遺伝子に関連する遺伝的多様性は、望ましい臨床効果を得るために必要なアセノクマロールの用量に大きな影響を与える可能性があります。これらの多型との関連がわかっている場合は、細心の注意を払う必要があります（5.2項も参照）。
いくつかの成分に関する重要な情報
シントロムには乳糖が含まれています。ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠損症、またはブドウ糖-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝的問題のある患者は、この薬を服用しないでください。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
クマリンと他の薬の間には多くの可能な相互作用があります。このような相互作用に関与するメカニズムには、酵素代謝システム（主にCYP2C9、セクション5も参照）の吸収、阻害、または誘導の障害、およびプロトロンビン複合体因子のガンマカルボキシル化に必要なビタミンKの利用可能性の低下が含まれます。一部の薬は複数のメカニズムと相互作用する可能性があることに注意してください。すべての相互作用が重要であるとは限りませんが、各療法は相互作用のリスクを伴う可能性があります。初めてシントロムと組み合わせて、または併用薬が中止された場合。
併用が推奨されない相互作用
アセノクマロールに対する他の薬の効果
次の薬は、アセノクマロールの抗凝固効果を増強し、および/または止血を変化させ、したがって出血のリスクを高めます。
•抗凝固剤（迅速な抗凝固が必要な状況でのヘパリンの使用に関しては、セクション4.2を参照）
•抗血小板剤
•血栓溶解剤
•非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）
•セロトニン再取り込み阻害薬
したがって、これらの物質に関連するシントロムの使用は推奨されません。これらの薬剤と組み合わせて使用する場合は、凝固検査をより頻繁に実行する必要があります。
考慮すべき相互作用
次の薬は、アセノクマロールの抗凝固効果を強化する可能性があります。
アロプリノール、アナボリックステロイド、アンドロゲン、制酸剤（アミオダロン、キニジン、プロパフェノンなど）、抗菌剤（クリンダマイシン、ペニシリン、第2世代および第3世代セファロスポリン、クロラムフェニコール、マクロリド、フルオロキノロン、ネオマイシン、テトラサイクリン、エタシラムなど） 、イミダゾール誘導体（例、メトロニダゾール、および局所投与された場合はミコナゾール）、パラセタモール、スタチン、コトリモキサゾール（=スルファメトキサゾール+トリメトプリム）を含むスルホンアミド、スルホニル尿素（トルブタミドおよびクロラムフェニコールなど）、ホルモン）、タモキシフェン、トラマドール、プロトンポンプ阻害剤、運動促進剤（シサプリド、制酸剤（水酸化マグネシウム）およびビロキサジン、5-フルオロウラシルおよび類似体、ビタミンE、コルチコステロイド（デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニソンなど）。
広域抗生物質は、ビタミンKを生成する腸内細菌叢を減らすことにより、アセノクマロールの効果を高めることができます。
次の薬はアセノクマロールの抗凝固効果を低下させる可能性があります：アミノグルテチミド、抗腫瘍薬（アザチオプリン、6-メルカプトプリン）、バルビツレート、カルバマゼピン、コレスチラミン（セクション4.9を参照）、HIVプロテアーゼ阻害剤、グリセオフルビン、経口避妊薬、タンピシン利尿薬、ボセンタン。
相互作用の重症度も最初の症状も予測できないため、シントロムを服用している患者、特に肝機能障害のある患者は、アルコールの使用を制限する必要があります。
他の薬に対するアセノクマロールの効果
ヒダントイン誘導体（フェニトインなど）との併用治療中に、ヒダントインの血清濃度が上昇する可能性があります。
スルホニル尿素誘導体との併用治療中に、これらの薬剤の血糖降下作用が増加する可能性があります。
CYP450との相互作用
一部のCYP450アイソザイムはアセノクマロールの代謝に関与しています。
•CYP2C9阻害剤は、アセノクマロールへの曝露を増加させることにより、アセノクマロールの効果（INRの増加）を高める可能性があります。
•CYP2C9、2C19、および/または3A4の誘導物質は、アセノクマロール曝露を減少させることにより、アセノクマロールの効果を減少させる（INRを低下させる）可能性があります。
ビタミンKが豊富な食事成分。
ビタミンKが豊富な食事成分は、アセノクマロールの効果に拮抗する可能性があります。
一部のハーブ製剤（ニンニクやイチョウ葉など）は、単独で服用すると出血を引き起こす可能性があり、抗凝固、抗血小板、および/または線維素溶解の特性がある場合があります。これらの効果は、SINTROMの抗凝固効果に追加されると予想されます。 SINTROMの効果を低下させる可能性があります（例：コエンザイムQ10、セントジョンズワート、ジンセン）。一部のハーブ製剤および食品は、CYP450との相互作用を通じてSINTROMと相互作用する可能性があります（たとえば、エキナセア、グレープフルーツジュース、銀杏、ハイドラスト、セントジョンズワート）。 。
ハーブの準備が開始または停止された場合は、INRをさらに測定して、患者の反応を監視する必要があります。
凝固に影響を与える可能性のあるいくつかのハーブ製剤を参考のために以下にリストしますが、このリストは網羅的であると見なされるべきではありません。多くのハーブ製剤には、いくつかの一般名と学名があります。ハーブ製剤の最も広く知られている一般名を以下に示します。
aクマリンを含み、抗血小板特性を持ち、ビタミンKの含有量の可能性があるため凝固特性を持っている可能性があります。
bクマリンとサリチル酸塩が含まれています。
cクマリンを含み、線維素溶解特性を持っています。
dクマリンを含み、抗血小板作用があります。
e抗血小板作用と線維素溶解作用があります。
セントジョンズワート（セイヨウオトギリソウ）
アセノクマロールの治療効果は、セントジョンズワート（セイヨウオトギリソウ）に基づく製剤の同時投与によって低下する可能性があります。これは、これらの製剤による薬物代謝に関与する酵素の誘導によるものであり、したがって投与してはなりません。アセノクマロールと併用。誘導効果は、セイヨウオトギリソウ製品による治療を停止した後、少なくとも2週間持続する可能性があります。
患者がアセノクマロールと一緒にHypericumperforatum製品を服用している場合は、INR値を監視し、後者による治療を中止する必要があります。
Hypericum perforatumを停止すると増加する可能性があるため、INR値を注意深く監視してください。アセノクマロールの投与量を調整する必要があるかもしれません。
04.6妊娠と授乳
妊娠
シントロムは、他のクマリン誘導体と同様に、胚の先天性奇形に関連している可能性があるため、妊娠中の女性（セクション4.3を参照）または妊娠する可能性のある女性には禁忌です。出産の可能性のある女性は、シントロム治療中に効果的な避妊手段を使用する必要があります。
妊娠
シントロムは母乳に移行しますが、量には限りがあります。母乳育児の決定は慎重に検討する必要があり、女性に母乳育児を勧める前に、凝固検査と乳児のビタミンK状態の評価を含めることができます。 Sintromで治療されている母乳育児中の女性は、推奨されるPT / INR値を超えないように注意深く監視する必要があります。
母乳育児をするときは、予防のために新生児に週に1mgのビタミンK1を与える必要があります。
受胎能力
Sintromの使用と人間の出生への影響に関する利用可能なデータはありません。
04.7機械の運転および使用能力への影響
シントロムは、機械の運転や使用に影響を与えることは知られていませんが、怪我の事故が発生した場合に救助者に知らせるために、患者は現在の抗凝固療法の証明書を携帯することをお勧めします。
04.8望ましくない影響
副作用（表2）は、MedDRAのシステム臓器クラスごとにリストされています。各システム臓器クラス内では、副作用は頻度によってランク付けされ、最も頻繁な反応が最初になります。各頻度グループ内では、副作用は重症度の高い順に示されます。さらに、各副作用について、対応する頻度カテゴリーも次の規則（CIOMS III）を使用して提供されます。非常に一般的：（≥1/ 10）;一般的（≥1/ 100-
出血
体のさまざまな部分での出血は、シントロムで最も頻繁に報告される合併症であり、用量、患者の年齢、および基礎疾患の性質に関連しています（治療期間ではありません）。
表2
*通常プロテインCまたはそのプロテインS補因子の先天性欠損症に関連する
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。 //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse "。
04.9過剰摂取
単回投与は、たとえ非常に高用量であっても、一般に危険ではありませんが、過剰摂取の臨床症状は、治療に必要な量よりも高い1日量を長期間使用しているときに発生する可能性があります。
徴候と症状
経口抗凝固薬に対する個々の患者の感受性、過剰摂取の程度、および治療期間は、効果の発現と重症度に影響を与えます。
さまざまな臓器の出血は、臨床像の最も重要な症状です。それらは、皮膚出血（80％）、血尿（52％）、エピスタキシス、吐血、胃腸出血、膣出血、関節出血、血腫、歯肉出血の形をとることがあります。
その他の症状には、頻脈、低血圧、失血による循環障害、吐き気、嘔吐、下痢、腹痛などがあります。
臨床検査では、非常に高いPT / INR値、再石灰化またはプロトロンビン時間の顕著な延長、および因子II、VII、IX、およびXのガンマカルボキシル化の変化が明らかになっています。
処理
トコンのシロップ、活性炭に加えた胃洗浄、コレスチラミンの投与の必要性や望ましさについては議論の余地があります。出血のリスクと比較したこれらの治療の利点は、各患者で比較検討する必要があります。
緊急および支援措置
重度の出血の場合、INRの任意のレベルで、新鮮な全血または凍結血漿濃縮物、プロトロンビン複合体濃縮物、またはビタミンK1を補充した組換え因子VIIaを投与することにより、凝固因子を正常値に戻すことができます。
解毒剤
ビタミンK1（フィトメナジオン）は、3〜5時間以内にビタミンK依存性凝固因子の肝臓のガンマカルボキシル化に対するシントロムの阻害効果に拮抗することができます。
臨床的に重要でない出血の場合（INR
出血が少ない高INR（INR 4.5-9）の場合、特に出血のリスクが高い患者では、シントロムの1回または2回の投与を省略し、1〜2.5mgのビタミンK1を経口投与します。
出血が有意でない高INR（INR> 9）の場合は、シントロム療法を中止し、2.5〜5mgのビタミンK1を経口投与します。
重大な出血の証拠がある場合（INRの任意のレベルで）、シントロム療法を中止し、5〜10 mgのビタミンK1を非常にゆっくりと（1 mg /分を超えない速度で）静脈内注射します。出血の場合、INRが接頭辞の範囲内にあるときにシントロムを再投与することができます。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ：抗血栓薬。ビタミンK拮抗薬。
ATCコード：B01AA07
シントロムの有効成分であるアセノクマロールは、クマリン誘導体であり、ビタミンK拮抗薬として作用します。ビタミンK拮抗薬は、ビタミンKエポキシレダクターゼの阻害を通じて抗凝固効果を生み出し、その結果、凝固因子II（プロトロンビン）、VII、IX、およびXの両端近くの異なる部位にある特定のグルタミン酸分子のガンマカルボキシル化が減少します。このガンマカルボキシル化は、前述の凝固因子とカルシウムイオンとの相互作用と重要な関係があります。この反応がないと、血液凝固を開始できません。
初期投与量に基づいて、アセノクマロールは約36〜72時間以内にPT / INRの延長を引き起こします。治療を中止すると、PT / INRは通常数日後に正常に戻ります。
05.2薬物動態特性
吸収
R（+）とS（-）の光学エナンチオマーのラセミ混合物であるアセノクマロールは経口で急速に吸収されます;用量の少なくとも60％が全身で利用可能になります.10mgの単回投与後、0.3±のピーク血漿濃度が達成されます1〜3時間以内に0.05μg/ mLピーク血漿濃度および血中濃度曲線下面積（AUC）は、8〜16mgの範囲で用量に比例します。
個々の患者間の血漿濃度は、用量、血漿アセノクマロール濃度、および測定可能なプロトロンビンレベルの間に相関関係を確立できないように変化します。
分布
投与量の大部分は血液の血漿画分に分配され、98.7％が血漿タンパク質、主にアルブミンに結合します。見かけの分布容積は、0.16〜0.18 L / kg / l "R（+）エナンチオマーおよび0.22-です。 S（-）エナンチオマーの場合は0.34 L / kg。
アセノクマロールは母乳に移行しますが、ごく少量であり、一般的な分析方法では検出できません。また、胎盤関門を通過します（セクション4.6を参照）。
生体内変化/代謝
アセノクマロールは広範囲に代謝されます。両方のアセノクマロールエナンチオマーの6-および7-ヒドロキシレートが主要代謝物であり、シトクロムP450 2C9がこれら4つの代謝物の形成の主要な触媒です。CYP1A2およびCYP2C19は、代謝に関与する他の酵素です。 -アセノクマロールケトン基の還元により、2つの異なるアルコール代謝物が形成されます。ニトロ基の還元によりアミノ代謝物が得られます。これらの代謝物はすべて、ヒトでは薬理学的に不活性ですが、動物モデルでは活性があります。 CYP2C9に関連する変動性は、アセノクマロールに対する薬力学的反応の個人間変動性の14％を占めています。
排除
アセノクマロールは8〜11時間の半減期で血漿から排除されます。経口投与後の見かけの血漿クリアランスは約3.65 L / hです。有意に高い抗凝固活性を有するR（+）エナンチオマーの総血漿クリアランスは低くなります。 S（-）エナンチオマーよりも。
用量の0.12〜0.18％のみが尿中に変化せずに排泄されます.1週間の代謝物と変化しない活性物質の累積排泄は、尿中の用量の60％、糞便中の用量の29％に相当します。
特別な人口
高齢者患者
ある研究では、アセノクマロールの血漿中濃度が高い（特定のプロトロンビンレベルを生成した）ことが、若い患者よりも同じ1日量を投与した70歳以上の患者で見られました。
腎不全
腎不全におけるアセノクマロールの臨床薬物動態に関する情報はありません。アセノクマロールの尿中排泄に基づいて、腎機能障害の場合の代謝物の蓄積の可能性を排除することはできません。したがって、アセノクマロールの使用は重度の腎不全の患者には禁忌であり、軽度から中等度の腎不全の患者には注意が必要です（セクション4.2、4.3、および4.4を参照）。
肝不全
肝不全におけるアセノクマロールの臨床薬物動態に関する情報はありません。アセノクマロールの代謝と酵素活性の低下の可能性に基づいて、CYP2C9、CYP1A2、CYP3A4のクリアランスが低下する可能性が高いため、患者へのアセノクマロールの使用は禁じられています。重度の肝機能障害がある場合は、軽度から中等度の肝機能障害のある患者に注意を払う必要があります（セクション4.2、4.3、および4.4を参照）。
民族性
CYP2C9酵素システムは多型的に発現し、その頻度は集団によって異なります。白人では、CYP2C9 * 2とCYP2C9 * 3の発生頻度はそれぞれ12％と8％です。これらのCYP2C9対立遺伝子の1つ以上の変異を持つ患者はS-が減少しています。アセノクマロールクリアランスアフリカの患者では、CYP2C9 * 2とCYP2C9 * 3は、白人よりも対立遺伝子頻度がそれぞれ1〜4％と0.5〜2.3％低くなっています。日本人の対立遺伝子頻度は0.1％と1〜6％と低くなっています。それぞれCYP2C9 * 2およびCYP2C9 * 3の場合。
アセノクマロールの維持量は、遺伝子型によって異なります。
CYP2C9遺伝子型に基づく詳細な平均および中央値の維持用量情報を以下の表に示します。
表3-CYP2C9遺伝子型に応じたアセノクマロールの維持量
05.3前臨床安全性データ
毒性
アセノクマロールは、単回経口および/または静脈内投与後、マウス、ラット、ウサギで軽度の毒性を示し、犬では高い急性経口毒性を示しました。
反復投与試験では、肝臓がアセノクマロールを含むクマリン誘導体の毒性の主要な標的臓器でした。これらの物質の薬理学的に過剰な投与は出血を引き起こす可能性があります。
生殖毒性と催奇形性
アセノクマロールを用いた動物実験は行われていません。しかし、ビタミンK依存性凝固因子に対する胎盤および経胎盤の干渉は、動物とヒトの両方の新生児に胚または胎児の奇形と出血を引き起こす可能性があります（セクション4.6を参照）。
突然変異誘発
ラット肝細胞でのDNA修復試験を含む、細菌または哺乳動物細胞株で実施されたin vitro試験では、アセノクマロールとその代謝物は変異原性効果を誘発しませんでした。ヒトリンパ球でのin vitro試験では、軽度の変異原性活性が示されました。ただし、この実験では、有効なアセノクマロール濃度が188以上および250 mcg / ml以上（それぞれ代謝活性化の存在下および非存在下）は、薬物投与後のヒト血漿で測定された濃度の500〜1000倍でした。
発がん
動物の発がん性試験は、アセノクマロールでは実施されていません。クマリンは、マウスの肺腫瘍と良性肝腫瘍、ラットの肝腫瘍と良性腎腫瘍の発生率の増加を誘発しました。ラットの肝腫瘍とマウスの腫瘍は、種特異的な代謝経路に関連していることが知られています。これらの種。
ラットにおけるクマリンおよびその誘導体の肝毒性は酵素誘導に関連しており、クマリンおよび/またはその代謝物の生体内変化はこのげっ歯類種の特徴であることが知られています。雄マウスで観察された腎臓腫瘍は、種特異的な影響であると考えられています。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
シントロム1mg錠：無水コロイドシリカ;ヒプロメロース;乳糖一水和物;ステアリン酸マグネシウム;コーンスターチ;タルク。
シントロム4mg錠：無水コロイドシリカ;乳糖一水和物;ステアリン酸マグネシウム;コーンスターチ;アルファ化トウモロコシ澱粉。
06.2非互換性
特別な指示はありません。
06.3有効期間
シントロム1mg錠： 3年
シントロム4mg錠： 5年
06.4保管に関する特別な注意事項
この薬は特別な保管条件を必要としません。
06.5即時包装の性質および包装の内容
無毒の不透明なPVC（またはPVC / PE / PVDC）ブリスター
シントロム1mg錠：20錠と100錠
シントロム4mg錠：四分円錠20錠
06.6使用および取り扱いに関する指示
特別な指示はありません
07.0マーケティング承認保持者
ノバルティスファーマS.p.A.
Largo Umberto Boccioni、1-21040 Origgio（VA）
08.0マーケティング承認番号
シントロム1mg錠 -20錠-A.I.C。：011782024
シントロム1mg錠 -100錠-A.I.C。：011782036
シントロム4mg錠 -20錠-A.I.C。：011782012
09.0最初の承認または承認の更新の日付
シントロム1mg錠 承認：1994年10月31日更新：2010年6月1日
シントロム4mg錠 承認：6.11.1956更新：2010年6月1日
10.0本文の改訂日
2015年2月のAIFA決定
