有効成分：デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール
口腔粘膜用Sativexスプレー
なぜSativexが使用されているのですか？それはなんのためですか？
Sativexとは
Sativexは、カンナビノイドと呼ばれる大麻抽出物を含む経口スプレーです。
Sativexは何に使用されますか
Sativexは、多発性硬化症（MS）で使用され、「痙性」とも呼ばれる筋肉のこわばりの症状を緩和します。痙性とは、通常の筋緊張が高まり、筋肉が硬くなったり硬くなったりすることを意味します。これは、筋肉の動きが通常よりも難しいことを意味します。
Sativexは、他の薬で筋肉のこわばりが改善されていない場合に使用されます。
Sativexによる4週間のトライアル
Sativex治療を処方できるのは専門医だけです。
- Sativex療法を開始する前に、専門家があなたの筋肉のこわばりの重症度を評価します。他の治療法がどれほど効果的に機能したかを評価します。
- その後、Sativexによる治験治療が4週間開始されます。その後、スペシャリストは別の評価を実行して、Sativexが筋肉のこわばりを改善したかどうかを確認します。
- これらの4週間後に、痙性に関連する症状の有意な改善が達成されたことを証明した場合にのみ、Sativexによる治療を継続することができます。
Sativexを使用すべきでない場合の禁忌
Sativexを使用しないでください：
- 大麻抽出物またはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがある場合（セクション6に記載）。
- あなたまたは直接の親戚が統合失調症、精神病または他の重大な精神障害などの精神的問題を抱えている場合;これには、多発性硬化症に関連するうつ病は含まれません。
- 授乳中の場合。
上記のいずれかに該当する場合は、この薬を服用しないでください。疑わしい場合は、Sativexを使用する前に医師または薬剤師に相談してください。
使用上の注意Sativexを服用する前に知っておくべきこと
Sativexを使用する前に、医師または薬剤師に相談してください。
- 妊娠中または妊娠を予定している場合。男性であろうと女性であろうと、この薬を服用するときは効果的な避妊を使用する必要があります（以下の「妊娠、授乳、避妊（男性と女性）」も参照）
- 18歳未満の場合
- てんかんを患っている場合、または定期的に発作（発作）に苦しんでいる場合
- 肝臓や腎臓に問題がある
- 狭心症などの重度の心不全がある場合、以前に心筋梗塞を起こしたことがある場合、制御不能な高血圧症がある場合、または心拍数に問題がある場合
- 高齢者の場合、特に温かい食べ物や飲み物の準備などの日常的な活動を行うのが難しい場合
- 過去に薬物や薬物を乱用したことがある場合。
上記のいずれかに当てはまる場合（または確信が持てない場合）は、Sativexを使用する前に医師または薬剤師に相談してください。
スポーツ活動を行う人のために：治療の必要なしに薬物を使用することはドーピングを構成し、いずれにせよ陽性のアンチドーピングテストを決定することができます。
相互作用どのような薬や食品がSativexの効果を変える可能性があるか
他の薬とSativex
他の薬を使用している、最近使用した、または使用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。 Sativexは他のいくつかの薬の働きに影響を与える可能性があるため、他のいくつかの薬はSativexの働きに影響を与える可能性があります。
特に、次の薬を服用している、または服用したことがあるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。
- 不安を軽減する薬（鎮静剤）または睡眠を良くする薬（催眠薬）。これらの薬は、Sativexの副作用を増加させ、転倒やその他の事故のリスクを高める可能性があります。
- バクロフェンやジアゼパムなどの筋肉をリラックスさせる薬。これらの薬と一緒にSativexを服用すると、転倒のリスクが高まる可能性があります。
上記のいずれかのイベントが当てはまると思われる場合は、Sativexを使用する前に医師または薬剤師にご相談ください。他の医師の診察を受けたり、入院している場合は、服用しているすべての薬について教えてください。
食べ物、飲み物、アルコールを含むSativex
- 一般的に、Sativexを服用するとき、特に治療の開始時や用量を変更するときは、アルコール飲料を避ける必要があります。Sativexを服用しているときにアルコールを飲む場合は、Sativexをアルコールと一緒に使用すると効果が高まる可能性があることに注意してください。転倒やその他の事故のリスクを高める可能性があります。
- Sativexは食事の有無にかかわらず摂取できます（ただし、最初に次のセクション3「Sativexの使用方法」をお読みください）。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠、母乳育児、避妊（男性と女性）
- 妊娠中または授乳中の方、妊娠中または出産予定の方は、この薬を使用する前に医師または薬剤師に相談してください。
- Sativexは、医師が特に推奨しない限り、妊娠中は使用しないでください。
- この薬を服用している女性と男性の両方が、信頼できる避妊方法を使用する必要があります。治療を中止した後、少なくとも3ヶ月間それを使用し続けます。
- 授乳中はSativexを服用しないでください。
妊娠中または授乳中の方は、薬を服用する前に必ず医師に相談してください。
機械の運転と使用
- Sativexの服用を開始するときは、安定した1日量を服用するまで、運転したり、機械を使用したりしないでください。
- ナビキシモルスは、眠気やめまいを引き起こし、判断力や専門的な仕事の遂行に影響を与える可能性があります。また、まれに一時的な意識喪失が報告されています。
- Sativexを安定した用量で服用することに慣れたら、Sativexが眠気やめまいなどの影響を引き起こし、これらのタスクを実行する能力に影響を与える可能性がある場合は、機械を運転または操作しないでください。確信が持てない場合は、機械を運転または操作しないでください。 。。
Sativexで海外旅行
海外に行く前に、合法的にこの薬を携帯できるかどうかを確認してください。これは通過国にも当てはまります。
- Sativexは規制薬物であり、その法的地位は国によって異なります。
- 一部の国では、Sativexを服用しているときに運転することは違法である可能性があります。
Sativexにはエタノールとプロピレングリコールが含まれています
- Sativexには約50％のv / vエタノール（アルコール）が含まれています。 1回の投与量あたり最大40mg。大多数の患者（12スプレー）の最大1日量に存在するアルコールの量は、小さじ2杯（10 ml）のビールと小さじ1杯（5 ml）のワインに含まれる量とほぼ同じです。
この薬は、アルコール依存症に苦しむ人々にとって危険な場合があります。
- Sativexには、刺激を引き起こす可能性のあるプロピレングリコールが含まれています。
投与量、投与方法および投与時間Sativexの使用方法：Posology
常にこのリーフレットの指示またはあなたの医者があなたに言ったこととまったく同じようにこの薬を使用してください。疑わしい場合は、医師または薬剤師に相談してください。
Sativexは、口の中、口の壁、または舌の下でのみ使用してください。
- あなたは食物の有無にかかわらずSativexを取ることができます。ただし、Sativexを食物と一緒に摂取すると、体の摂取量に影響を与える可能性があります。可能であれば、毎回同じ効果を得るには、食物に関して毎回同じ方法でSativexを摂取するようにしてください。
スプレーボトルを開けて使用する準備ができました
- スプレーボトルを冷蔵庫から取り出します（セクション5のSativexの保管に関する重要な情報を参照してください）。
- 箱の中のステッカーの1つにボトルを開けた日付を書いてください。日付を確認できるようにボトルにステッカーを貼ってください。6週間（42日）以上開封した後はスプレーを使用しないでください。
- 使用前にスプレーボトルを静かに振ってください。
- 保護キャップを取り外します。
- スプレーボトルを親指と中指の間に持ち、人差し指をノズルに置きます。
- ボトルを直立させてから、ペーパータオルに2〜3回スプレーして、非常に細かいスプレーができるようにします。これらのスプレーはポンプをプライミングし、ポンプが適切に機能していることを確認します。
- これでスプレーを使用する準備が整いました。新しいスプレーボトルを開くまで、ポンプを再度プライミングする必要はありません。
スプレーの使い方
- スプレーボトルを親指と中指の間に持ち、人差し指をノズルに置きます。
- スプレーを口の中に向けるために、それを直立させてください。ノズルを舌の下または口の壁に向けます。スプレーを使用するたびに、局所的な不快感を避けるために、スプレーを口の別の場所に向けます。
- ノズルをしっかりと押してください。少量のスプレーしか受けていないと思われる場合でも、一度に複数のスプレーを使用しないでください。
- 保護キャップをボトルに戻します。
誤って目に入った場合は、できるだけ早く水洗いしてください。
- スプレーを吸い込まないでください。
- 子供やペットの前でスプレーしないでください。
- 直火や熱源の近くでスプレーを使用しないでください。
使用するスプレーの量を決定します
毎日必要なスプレーの数はあなた次第です。副作用を最小限に抑えながら、筋肉のこわばりを最大限に緩和するには、スプレーの数を変える必要があります。
- Sativexの使用を開始するときは、自分に最も適したパフの数が見つかるまで、下の表に示されている日時を観察する必要があります。
- 自分に最適なパフ数に達したと思ったら、それ以上投与量を増やさないでください。これには、数日から最大2週間かかる場合があります。毎日この数のスプレーを使用してみてください。その後、スプレーを1日を通して均等に分配できるようになります。
- 一度に複数のスプレーを使用しないでください。スプレーの間隔は常に15分以上にしてください。
- Sativexを使用してから最初の2日間は、薬の影響の程度がわかるまで過労を避けてください。
- 副作用（通常はめまい）を感じ始めた場合は、副作用が最も少なく、筋肉のこわばりが最も緩和されるまで、毎日1回少ないスプレーを使用してください。
- 最も効果的なスプレー数を見つけたら、毎日それを使用してみてください。その後、スプレーを1日を通して均等に、最適な方法で分散させることができます。各スプレーの間隔は常に少なくとも15分にしてください。
医師の指示がない限り、1日あたり12回を超えるスプレーを使用しないでください。
過剰摂取Sativexを飲みすぎた場合の対処方法
必要以上にSativexを使用する場合
誤って通常必要以上のSativexを服用した場合は、次のことができます。
- そこにないものを見たり聞いたりする（幻覚）
- 目がくらむ、眠い、または混乱している
- 心拍数の変化を感じます。
- 必要以上にSativexを使用した場合は、医師または薬剤師に伝えてください。
Sativexの使用を忘れた場合
- 飲み忘れた場合は、気づいたらすぐに、または必要に応じてスプレーしてください。
- 忘れた分を補うために2回分を服用しないでください。
スプレーボトルがほとんど空かどうかを見分ける方法
3つのプライマースプレーを使用した後、スプレーボトルは最大90の計量スプレーを保持します。スプレーボトルがほぼ空になると、使用時に聞こえる音が変わる場合があります。彼はまた彼が彼の口にそれをスプレーするときスプレーの違いに気付くかもしれません。これは、スプレーボトルがほとんど空であるために発生します。この場合、新しいスプレーボトルを開ける必要があります。
Sativexの服用をやめた場合
何らかの理由でSativexの使用を中止する場合は、医師または薬剤師にご相談ください。突然この薬の服用を中止すると、一時的に睡眠、食欲、感情に影響を与える可能性があります。 Sativexの服用をやめると、通常、筋肉のこわばりは徐々に戻ります。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師または薬剤師に相談してください。
副作用Sativexの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。これらは治療開始時に起こりやすく、ほとんどの場合、副作用は非常に軽度で、通常は数日以内に消えます。
- 次の副作用のいずれかがある場合は、パフの使用量を減らすか、通常の状態に戻るまでSativexの使用を中止してください。
- 薬の使用を再開するときは、これらの副作用を感じなかったときに使用したパフの数を取ります。
- 副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。
非常に一般的（10人に1人以上に影響）
- めまいや倦怠感。
一般的（10人に1人未満の影響）
- うつ病や混乱の感覚。
- 強い動揺または現実との接触の喪失。
- 記憶の問題または集中力の低下。
- 眠気または立ちくらみ。
- ぼやけた視界。
- 発話困難。
- いつもより多かれ少なかれ食べる。
- 味覚や口渇の変化。
- 便秘または下痢。
- 気分が悪い、または気分が悪い。
- 灼熱感、痛み、潰瘍などの口の問題。
- エネルギーの欠如または脱力感または一般的な倦怠感。
- 異常または酔っている感じ。
- バランスの崩れや転倒。
珍しい（100人に1人未満の影響）
- そこにないものを見たり聞いたりする（幻覚）。
- 真実ではない考えを信じなさい。
- 他の人が彼女に反対していると信じています。
- 自殺の考え。
- 失神。
- 脈拍数、心拍数または血圧の変化。
- 喉の痛みまたは喉の痛み。
- 腹痛。
- 口や歯の色の変化。
- Sativexが噴霧される刺激。
- 口が赤く腫れている、または剥がれている。これらの部分にスプレーを続けないでください。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。 https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverseの全国報告システムを介して直接副作用を報告することもできます。副作用を報告することにより、この薬の安全性に関する詳細情報を提供するのに役立ちます。
有効期限と保持
- この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
- {EXP}以降のラベルとカートンに記載されている有効期限後はこの薬を使用しないでください。有効期限はその月の最終日を指します。
- 開封する前に、Sativexは箱の冷蔵庫（2°Cから8°Cの間）に直立して保管する必要があります。冷蔵庫に保管しないと不安定になり、効果がない可能性があります。
- Sativexを開いたときは、25°Cを超えない温度で直立した状態で保管する必要があります。
- 開封後、Sativexは42日以内に使用する必要があります。
- 廃水や家庭ごみを使って薬を捨てないでください。使用しなくなった薬を捨てる方法を薬剤師に相談してください。この対策は環境保護に役立ちます。
組成および剤形
Sativexに含まれるもの
- 有効成分は大麻抽出物です。各ミリリットル（ml）には、カンナビスサティバL.の葉と花の2つの抽出物（ソフト抽出物）が38〜44 mgと35〜42 mg含まれており、27 mg / mlデルタ-9-テトラヒドロカンナビノール（THC）と25 mg /に相当します。カンナビジオール（CBD）のml。各スプレーは、2.7mgのTHCと2.5mgのCBDを含む100マイクロリットルを供給します。
- 他の成分（賦形剤）-エタノール、プロピレングリコール、ペパーミントオイルです。
Sativexの外観とパックの内容の説明
Sativexは、ポンプを備えた10mlのガラススプレーボトルに入っている黄色/茶色の液体です。ポンプはプラスチックキャップで保護されています。
ボトルには、最大90個の計量スプレーが含まれています（3回のトリガースプレーの後）Sativexは、1、2、3、4、5、6、10、または12個のスプレーボトルのボックスにパッケージされています。すべてのパックサイズが販売されているわけではありません
ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
口腔粘膜のためのSATIVEXスプレー
02.0定性的および定量的組成
100マイクロリットルのスプレーには:
2.7mgのデルタ-9-テトラヒドロカンナビノール（THC）と2.5mgのカンナビジオール（CBD）。
各mlには:
の2つの抽出物（ソフト抽出物）の38-44mgおよび35-42mg 大麻サティバ L.、27mgのデルタ-9-テトラヒドロカンナビノールと25mgのカンナビジオールに対応する葉と花（大麻の葉と花）。
溶媒抽出：液体二酸化炭素。
既知の効果を持つ賦形剤：100マイクロリスのスプレーには最大0.04gのエタノールが含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
口腔粘膜スプレー。
スプレー容器内の黄色/茶色の溶液。
04.0臨床情報
04.1治療適応
Sativexは、多発性硬化症（MS）による中等度から重度の痙性を有し、他の鎮痙薬に適切に反応せず、痙性に関連する症状の臨床的に有意な改善を示した成人患者の症状を緩和する治療薬として適応されます。治療の。
04.2投与の形態と方法
Sativexは口腔粘膜での使用のみを目的としています。
Sativexは、患者の現在の抗痙縮治療に加えて使用されます。
Sativex治療は、この状態の患者の治療に経験のある医師が開始および監視する必要があります。
大人
使用前に容器を振って、口腔粘膜表面のさまざまな部位にスプレーを塗布し、製品を使用するたびに投与部位を変更します。
最適な投与量を見つけるのに2週間かかる場合があり、この期間中に副作用、特にめまいが発生する可能性があることを患者に通知することをお勧めします。これらの副作用は通常、軽度の形で発生し、数日後に消えます。ただし、医師は、望ましくない影響の重症度と強度に応じて、投与量を維持するか、減量するか、少なくとも一時的に治療を中止することを検討する必要があります。
各患者のバイオアベイラビリティのばらつきを可能な限り最小限に抑えるために、Sativexの投与は食物摂取に関して標準化する必要があります（セクション4.5を参照）。さらに、一部の併用医薬品の開始または停止には、新しい滴定が必要になる場合があります（セクションを参照）。 4.5）。4.5項）。
滴定期間
最適な投与量を得るには滴定期間が必要です。スプレー塗布の回数と頻度は患者ごとに異なります。
スプレーの塗布回数は、以下のスキームに従って毎日増やす必要があります。午後/夕方の服用は午後4時から就寝時までの間に行う必要があります。朝の服用を追加する場合は、起床時間から正午までの間に服用する必要があります。患者は、最適な症状の緩和が達成されるまで、1日あたり最大12回のスプレー塗布まで徐々に用量を増やし続けることができます。1回の塗布と次の塗布の間に少なくとも15分の間隔を観察する必要があります。
メンテナンス期間
滴定期間が終了したら、患者は達成された最適な用量を維持するようにアドバイスされます。多発性硬化症の患者を対象とした臨床試験で投与される半数致死量は、1日8回のスプレー投与です。最適な用量が達成されると、患者は個々の反応と耐性レベルに応じて、1日を通して用量を適用することができます。患者の病気の重症度が変化した場合、投与される併用薬が変更された場合、または厄介な副作用が発生した場合は、用量の増減が適切な場合があります。 1日あたり12回を超えるスプレー塗布は推奨されません。
医師による評価
治療を開始する前に、痙性に関連する症状の重症度と通常の鎮痙薬への反応を徹底的に評価することをお勧めします。 Sativexの使用は、他の鎮痙薬に対して十分な反応がなかった中等度から重度の痙性の患者にのみ適応されます。Sativexに対する患者の反応は、治療開始から4週間後に再評価する必要があります。治療の最初の試験期間中に痙性に関連する症状に臨床的に有意な改善が見られない場合は、この医薬品による治療を中止する必要があります。臨床試験では、これは、0から10までの患者の自己評価尺度を使用した痙性に関連する症状の少なくとも20％の改善として定義されました（セクション5.1を参照）。. 長期治療の有効性は定期的に見直されるべきです。
子供達
Sativexの使用は、安全性と有効性に関するデータが不足しているため、18歳未満の子供または青年には推奨されません。
高齢者
90歳までの患者が臨床研究に含まれているが、高齢者を対象とした特定の研究は行われていない。中枢神経系の副作用は高齢の患者さんに起こりやすいので、温かい食べ物や飲み物を作るときなど、個人の安全に注意を払う必要があります。
重大な肝機能障害または腎機能障害のある患者
肝機能または腎機能に障害のある患者を対象とした研究はありません。ただし、これらの集団では、Sativexの効果が拡大または延長する可能性があります。これらの患者には頻繁な臨床評価が推奨されます（セクション4.4を参照）。
04.3禁忌
Sativexの使用は患者には禁忌です：
•カンナビノイドまたはいずれかの賦形剤に対する過敏症。
•統合失調症または他の精神病の病歴または家族歴、重度の人格障害または他の重大な精神障害の病歴（付随する病気に関連するうつ病を除く）がある。
•母乳育児をしている人（母乳に含まれる可能性のある高レベルのカンナビノイドと、赤ちゃんの発育に悪影響を与える可能性があるため）。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
軽度から中等度のめまいが一般的に報告されています。この効果は、治療の最初の数週間に最も頻繁に発生します。
Sativexの使用は、安全性と有効性に関するデータが不足しているため、18歳未満の子供または青年には推奨されません。
初回投与後に心拍数と血圧の変化が観察されたため、滴定期間の初回投与後に注意を払うことが不可欠です。失神のエピソードが観察されています。重度の心血管疾患のある患者にはSativexの使用は推奨されませんが、Sativexを最大18回スプレー塗布した健康なボランティアでは、QTc、PR、QRS間隔、心拍数、血圧に臨床的に関連する変化は見られませんでした。 1日。
てんかんまたは再発性発作の病歴のある患者を治療する場合は、詳細情報が利用可能になるまで注意が必要です。
Sativexの使用中に、不安、幻覚、気分の変化、妄想症などの精神症状が報告されています。これらの症状は、一過性の中枢神経系の影響が原因である可能性が高く、強度が中程度で、忍容性が良好です。用量を減らすか、Sativex治療を中止することにより、寛解が得られる可能性があります。
方向感覚の喪失（または混乱）、幻覚、妄想症状、または一過性の精神病反応も報告されている場合があります。いくつかのケースでは、Sativexの投与と自殺念慮との因果関係を排除することができませんでした。これらすべての状況で、関連する症状が完全に解消するまで、Sativex治療を直ちに中止する必要があります。
重大な肝機能障害または腎機能障害のある患者を対象とした特定の研究は実施されていません。 THCとCBDは肝臓で代謝され、親薬物とその代謝物の約3分の1が尿で排泄されます（残りの3分の2は糞便で排泄されます）。THCの一部の代謝物は精神活性である可能性があります。その結果、全身曝露Sativexの効果は、腎機能と肝機能の両方に依存しており、肝機能または腎機能に障害のある患者では、Sativexの効果が過剰または長期化する可能性があります。したがって、これらの患者は頻繁に臨床評価を受けることが推奨されます。
Sativexには約50％のv / vエタノールが含まれています。各ディスペンスには、最大0.04gのエタノールが含まれています。公称エタノール含有量が12％v / vの小さなグラスワイン（125 ml）には、約12gのエタノールが含まれています。患者の大多数は、0.5g未満のエタノールを含む1日あたり最大12回のスプレー塗布に反応します。
痙性が低下し、姿勢や歩行を維持するのに筋力が不十分な患者では、転倒の発生率が高くなるリスクがあります。転倒のリスクが高まることに加えて、特に高齢者では、Sativexに起因する中枢神経系の有害反応が起こります。は、たとえば、温かい食べ物や飲み物の準備など、個人の安全のさまざまな側面に影響を与える可能性があります。
バクロフェンやベンゾジアゼピンなどの筋弛緩薬に慣れることの理論的リスクがあり、それによって転倒のリスクが高まりますが、この効果はSativexで実施されたどの臨床研究でも見られませんでした。ただし、この可能性の存在を患者に警告する必要があります。
出産する影響は見られませんでしたが、独立した動物実験では、カンナビノイドが精子形成に影響を与えることが示されています。出産の可能性のある患者および出産の可能性のあるパートナーのいる患者は、治療期間中および治療中止後3か月間、安全な避妊予防策を講じることを確認する必要があります（セクション4.6を参照）。
薬物乱用の病歴のある患者は、Sativexも乱用する可能性が高くなります（セクション5.1を参照）。
長期のSativex治療の突然の中止は、離脱症状の一貫したパターンまたは時間プロファイルを示さず、最終的な結果は、一部の患者の睡眠、感情、および食欲の一時的な障害に限定されます。長期治療では1日の投与量の増加は観察されておらず、患者から報告された中毒のレベルは低いため、Sativexに依存する可能性は低いです。
製品の投与経路に関連する有害反応が報告されています。塗布部位の反応は、塗布時の主に軽度から中等度の刺痛感でした。一般的に、塗布部位の反応は、痛み、口の痛みと不快感、味覚障害、口内潰瘍、舌痛症が観察されています。これらの理由から、製品の塗布部位で不快感や潰瘍を観察した患者は、口内の塗布部位を変え、潰瘍や炎症を起こした膜に薬剤をスプレーし続けないようにアドバイスされます。長期投与の場合は、口腔粘膜の定期検査もお勧めします。潰瘍や病変が続く場合は、完全に治るまで投与を中止してください。海外旅行の場合、一部の国ではこの薬が合法ではない可能性があることを患者に通知する必要があります。したがって、Sativexを使用して旅行する前に合法的なステータスを確認する必要があります。
妊娠と授乳：セクション4.6を参照してください。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
Sativexの2つの有効成分、デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール（THC）とカンナビジオール（CBD）は、シトクロムP450酵素システムによって代謝されます。
試験管内で、主要酵素CYP450、CYP3A4、およびCYP2C19に対するSativexの阻害効果は、臨床試験で観察された最大値よりも大幅に高い濃度で発生します。
したがって、CYP3A4アイソザイムのレベルで作用する他の物質との相互作用は期待されていません
スタジオで 試験管内で 1：1％（v / v）THCおよびCBD植物抽出物で実施した場合、1mcM（314 ng / ml）までの用量で、ヒト肝細胞のCYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、およびCYP3A4酵素に関連するチトクロームP450酵素の誘導は見られませんでした。
CYP3A4の阻害剤であるケトコナゾールとの併用治療は、その一次代謝物（それぞれ3および3に等しい）およびCBD（それぞれ3および3に等しい）のTHCのCmaxおよびAUC（それぞれ1.2および1.8倍）の増加をもたらしました。それぞれ2回と2回に等しい）。したがって、CYP3A4阻害剤（イトラコナゾール、リトナビル、クラリスロマイシンなど）による治療が、Sativexによる治療中に開始または中止された場合は、新しい滴定が必要です（セクション4.2を参照）。
CYP3A4の誘導物質であるリファンピシンによる治療後、THCのCmaxおよびAUC値の低下（それぞれ40％および20％）、その一次代謝物（それぞれ85％および87％）およびCBDが観察されました（50％およびそれぞれ60％）。したがって、強力な酵素誘導剤（リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、セントジョンズワートなど）との併用治療は、可能な限り避ける必要があります。必要に応じて、インダクターの製造中止後2週間以内に徹底的に滴定することをお勧めします。
催眠薬、鎮静剤、および鎮静作用の可能性のある薬物の使用には注意が必要です。これらは鎮静作用と筋弛緩作用の相加効果をもたらす可能性があるためです。
すでに鎮痙薬を服用している患者にSativexを使用した後、有害事象の増加は観察されていませんが、Sativexをそのような薬と併用すると、緊張や効力が低下する可能性があるため注意が必要です。筋肉が転倒するリスクが高くなります。 。
Sativexはアルコールと相互作用し、協調、集中力、反射神経に影響を与える可能性があります。一般的に、Sativexの使用中、特に治療の開始時または用量を変更するときは、アルコール飲料を避ける必要があります。Sativexを服用しているときにアルコールを飲む場合は、添加剤CNS影響により、機械を運転または使用する能力が損なわれ、転倒のリスクが高まる可能性があります。
04.6妊娠と授乳
Sativexが人間の生殖に及ぼす影響についての経験は不十分です。したがって、出産の可能性のある男性と女性は、治療期間中および中止後3か月間、安全な避妊予防策を講じる必要があります。
妊娠
Sativexは、治療によってもたらされる利益が胎児および/または胚への潜在的なリスクを上回る場合を除いて、妊娠中に使用すべきではありません。
えさの時間
動物で利用可能な薬力学的/毒物学的データは、母乳中のSativexとその代謝物の排泄を示しています（詳細はセクション5.3を参照）。授乳中の乳児へのリスクを排除することはできません。Sativexは授乳中は禁忌です。乳房（セクション4.3を参照） 。
受胎能力
げっ歯類の出産する研究では、オスとメスでSativex治療の効果はありませんでした。 Sativexで治療された母親の出産への影響はありませんでした。
04.7機械の運転および使用能力への影響
Sativexは、めまいや眠気などの望ましくない影響を引き起こす可能性があり、さまざまな状況を評価したり、専門的な作業を実行したりする能力を損なう可能性があります。めまいや眠気などの中枢神経系の副作用を経験した場合、患者は運転したり、機械を操作したり、危険な活動を行ったりしないでください。患者は、Sativexの投与後に意識不明のいくつかの症例が報告されていることに注意する必要があります。
04.8望ましくない影響
Sativexの臨床プログラムは、これまでに、プラセボ対照臨床試験および一部の患者が1日あたり最大48回のスプレーを実施した長期非盲検試験において、多発性硬化症の1,500人を超える患者を対象としていました。
暴露の最初の4週間で最も一般的に見られた副作用は、主に初期滴定期間中に発生するめまいと倦怠感でした。これらの反応は通常軽度から中等度であり、治療を続けても数日以内に消えます（セクション4.2を参照）。推奨される滴定スケジュールを使用すると、最初の4週間でめまいや倦怠感の症状の発生率が低下しました。
以下の表は、多発性硬化症の患者を対象に実施されたプラセボ対照臨床試験から得られたSativex投与ともっともらしい相関関係がある、システム器官クラス（SOC）による有害事象の頻度を示しています（これらの有害事象の一部は、併発疾患）。
*長期の非盲検臨床試験で報告されています。
「ナッツに対する急性アレルギー反応」との関連ではあるが、心室性ビゲミニーの単一の症例が報告されている。
セクション4.4、4.5、および4.7も参照してください。
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスク比を継続的に監視できるため重要です。ヘルスケアの専門家は、イタリアの国立ファーマコビジランスネットワークを通じて疑わしい副作用を報告するよう求められます。医薬品庁、ウェブサイト：www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
04.9過剰摂取
患者におけるSativexの意図的な過剰摂取の経験の報告はありません。しかし、1日2回20分間に18回のスプレーを与えられた257人の被験者を対象としたSativexの徹底的なQT間隔研究では、過剰摂取/中毒の兆候と症状が観察されました。めまい、幻覚、妄想、パラノイアなどの急性中毒によって引き起こされるものと同様の反応、頻脈または徐脈を伴う低血圧。1日2回18回のスプレーを投与された41人の被験者のうち、3人は治療中止後に中毒精神病の一時的な消失という形でこれらの症状を経験しました。 5日間の研究期間。
過剰摂取の場合、治療は対症療法と支持療法でなければなりません。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ：他の鎮痛剤および解熱剤。
ATCコード：N02BG10。
欧州医薬品庁は、小児集団の1つまたは複数のサブセットでSativexを使用した痙性研究の結果を提出する義務を延期しました。小児での使用については、セクション4.2を参照してください。
作用機序
カンナビノイド受容体とCB1およびCB2受容体は、ヒト内在性カンナビノイドシステム（ECS）の一部であるため、主に神経終末に見られ、シナプス機能の逆行性調節に関与します。 THCは、エンドカンナビノイドの効果を模倣することにより、CB1受容体とCB2受容体の両方で部分アゴニストとして作用し、最終的に神経伝達物質の効果を調節する可能性があります（たとえば、グルタミン酸などの興奮性神経伝達物質の効果を低減します）。
多発性硬化症と痙縮の動物モデルでは、CB受容体アゴニストが四肢のこわばりを軽減し、運動機能を改善することが示されています。これらの効果はCB受容体拮抗薬によって阻害され、CB1受容体ノックアウトマウスはより重度の痙性を示します。 CREAE（慢性再発性実験的自己免疫性脳炎）マウスモデルでは、Sativexは後肢の硬さの用量に関連した減少をもたらしました。
臨床経験
Sativexは、多発性硬化症の1,500人以上の患者を対象に最大19週間実施された対照臨床試験で、1日あたり最大48回のスプレー投与量で研究されています。多発性硬化症（MS）による中等度から重度の痙性の患者の症状を緩和するために使用されるSativexの有効性と安全性を評価するために実施された重要な研究では、主要な有効性の尺度は0からのスコアの数値評価尺度（NRS）でした。患者が過去24時間の痙性に関連する症状の平均レベルを示した10まで。このスケールでは、0は痙性がないことを示し、10は痙性の最高度に対応します。
6週間の治療期間を伴う最初の第III相プラセボ対照試験では、プラセボとの差は統計的に有意でしたが、0から10のスコアでNRSスケールで0.5から0.6ポイントの範囲の治療間の差は疑わしい臨床と見なされました関連性。応答した患者の分析では、Sativexを服用している被験者の40％とプラセボを服用している患者の22％が治療に反応し、NRSスコアが30％以上低下したことがわかりました。
2番目の14週間の第III相試験では、有意な治療効果は示されませんでした。 NRSスケールでのプラセボとの差は0.2ポイントでした。
一部の患者における臨床的に有用な治療効果は、平均変化の分析において、応答しない患者からのデータによって部分的に不明瞭になる可能性があると仮定されています。 NRSスコアを患者のPatientGlobal Impression of Change（PGI）と比較する分析では、19％と28％のNRS応答は、それぞれ臨床的に関連する改善として、およびPGIに対する「大幅な改善」として解釈されました。上記の2つの研究の後、20％のNRS応答限界を使用して実施された4週間の研究期間は、30％の減少として定義される決定的な応答を予測することがわかりました。
3番目の第III相臨床試験には、無作為化に進む前の4週間の実験的治療期間が含まれていました。臨床試験は、治療に対する初期反応を達成した患者の治療を継続することの利点を評価することを目的としました。多発性硬化症と難治性痙縮の572人の患者にシングルブラインドSativexを4週間投与しました。積極的な治療の4週間後、273人の患者がNRSスケールで少なくとも20％の痙性症状の軽減を達成し、これらの241人の患者のうち、ランダム化への入院基準を満たし、「治療」から10点中-3.0ポイントの平均変化がありました。開始これらの患者は、12週間の二重盲検期、合計16週間の治療期間中、積極的な治療を継続するか、プラセボに切り替えるように無作為化されました。
二重盲検期の間、Sativexを服用している患者の平均NRSスコアは安定したままでした（ランダム化によるNRSスコアの平均変化-0.19）が、積極的治療からSativex。プラセボの服用に切り替えた患者の平均NRSスコアは増加しました（平均変化） +0.64のNRSスコアと中央値の変化+0.29）。治療群間の差*は0.84（95％CI -1.29、-0.40）でした。
*差は単一センター、ベースライン時と歩行時のNRSに合わせて調整されています。
スクリーニング値から4週目にNRSスコアの20％の低下を達成し、臨床試験でランダム化治療を受け続けた患者のうち、74％（Sativex治療群）と51％（プラセボ）が30％の低下を達成しました16週目。
以下は、12週間のランダム化フェーズ中にセカンダリエンドポイントで達成された結果です。ほとんどの二次エンドポイントは、NRSスコアの同様のパターンを示しました。 Sativexを継続して服用した患者は、最初の4週間の治療期間で達成された改善を維持しましたが、その後プラセボグループに割り当てられた患者は悪化を経験しました。
修正アシュワーススコア：Sativex -0.1;プラセボ+1.8;
痙性の場合調整された差-1.75（95％CI -3.80、0.30）
けいれんの頻度（1日あたり）：Sativex -0.05;プラセボ+2.41;
調整後の差-2.53（95％CI -4.27、-0.79）
痙性によって睡眠が妨げられる：Sativex -0.25;プラセボ+0.59;
（NRS 0〜10）調整後の差-0.88（95％CI -1.25、-0.51）
時限10メートル歩行（秒）：Sativex -2.3;プラセボ+2.0;
調整後の差-3.34（95％CI -6.96、0.26）
運動指数（腕と脚）：治療群間で差は見られませんでした。
バーセル指数-日常生活動作：改善のオッズ比：2.04
患者の幸福の変化に対する全体的な印象（OR = 1.71）、介護者の変化に対する全体的な印象（OR = 2.40）、および医師の変化に対する全体的な印象（OR = 1、96）はすべて統計的に示されました。プラセボに対するSativexの有意な優位性。
治療を継続することの長期的な利点は、長期のSativexを服用している被験者における薬物中止のランダム化プラセボ対照並行群間試験で評価されました。研究開始前にSativexの平均服用期間が3。6年であった36人の患者をランダム化してSativex治療を継続するか、28日間プラセボに切り替えました。主要評価項目は治療失敗までの時間であり、ランダム化治療の初日であり、NRSスコアの20％の増加を達成するか、ランダム化治療の初日からランダム化治療からの早期離脱までの間に。治療の失敗は、Sativexを服用している患者の44％とプラセボグループに割り当てられた患者の94％で報告されました。ハザード比は0.335（95％CI 0.16、0.69）でした。
乱用の可能性を特定するために設計された研究では、単回投与で4回のスプレー投与で服用したSativexは、プラセボで得られた結果と有意に異なる結果を示しませんでした。合成THCであるドロナビノールの同等用量に匹敵する乱用の可能性。 QTc間隔の研究では、1日2回20分以上投与されたSativexの4回のスプレー投与は十分に許容されましたが、1日2回20分以上の18回のスプレー投与の非常に超治療的な投与は重大な精神活動と認知障害をもたらしました。
05.2薬物動態特性
吸収
THCとCBDはどちらも、Sativexの摂取後（4回のスプレー塗布）にかなり迅速に吸収され、口腔粘膜を1回投与してから15分以内に血漿中に現れます。Sativexを使用すると、平均Cmax値は約4 ng / mlに達しました。 10.8 mg THCの単回投与後、薬物は一般的に忍容性が高く、有意な精神活性の証拠はほとんどありませんでした。
Sativexを食物と一緒に与えた場合、THCの平均CmaxとAUCは、絶食状態で投与した場合よりも1.6倍と2.8倍高かった。 CBDの対応する値は3.3倍と5.1倍に増加しました。
薬物動態パラメータに関しては、患者間のばらつきの程度が高い。絶食状態でSativexの単回投与（4回のスプレー塗布）を行った後、平均血漿THCレベルはCmaxで57.3％CV（範囲0.97〜9.34 ng / ml）、AUCで58.5％CV（範囲4.2〜30.84時間）でした。 * ng / mL）。同様に、CBDのCVのパーセンテージは、同じパラメーターでそれぞれ64.1％（範囲0.24-2.57 ng / mL）および72.5％（範囲2.18-14.85 ng / mL）でした。連続9日間の投与後、同じパラメーターの％CV値はTHCで54.2％（範囲Cmax = 0.92-6.37）および37.4％（AUC0-t = 5.34-15.01 h * ng / ml）および75.7％でした（範囲Cmax 0.34-3.39 ng / ml）および46.6％（AUC0-t = 2.40-13.19 h * ng / ml）CBDの場合。
単回投与および反復投与後の患者間で薬物動態パラメータに高度なばらつきがあります。 1回の投与で4回のSativexの適用を受けた12人の被験者のうち、8人は9日間の複数回投与後にCmax値の減少を報告し、3人は増加を経験しました（1人の患者の場合は中止）CBD、7人の被験者複数回投与後のCmax値の減少と4人の患者の増加を報告しました。
Sativexを口腔粘膜投与した場合、THCおよび他のカンナビノイドの血漿レベルは、同様の用量のカンナビノイドの吸入後に得られたレベルよりも低くなります.8mgの用量の気化したTHC抽出物を吸入投与すると、100ngを超えるCmaxの平均血漿値が得られました投与後数分以内に/ ml、有意な精神活性を伴う。
Sativex、気化したTHC抽出物、および喫煙した大麻の薬物動態パラメーターを示す表
* Huestis et al、Journal of Analytical Toxicology 1992; 16：276-82。
分布
カンナビノイドは非常に親油性であるため、体脂肪にすばやく吸収されて分布します。 Sativexの口腔粘膜投与後の血中相対濃度は、同じ用量のTHCの吸入後に記録された濃度よりも低く、吸収プロセスが遅く、脂肪組織での再分布が速いためです。さらに、THCの一部はは肝臓の最初の通過中に代謝され（肝臓の最初の通過代謝）、THCの主要代謝物である11-OH-THCに変換されます;同様にCBDは7-OH-CBDに変換されます。THCは高いタンパク質結合を持っています（〜97 THCとCBDは、脂肪組織に最大4週間保存でき、そこから治療量以下のレベルで血流にゆっくりと放出され、代謝されて尿と糞便から排出されます。
代謝
THCとCBDは肝臓で代謝されます。さらに、THCの一部は、肝臓の初回通過中に代謝され（肝臓の初回通過代謝）、THCの一次代謝物である11-OH-THCに変換されます。同様に、CBDは7-OH-CBDに変換されます。肝チトクロームP4502C9アイソザイムは、一次代謝物である11-OH-THCの形成を触媒します。これは、肝臓でさらに代謝され、11-ノル-カルボキシ-D9-THC（THC-COOH）などの他の化合物に変換されます。血漿および尿中の最も豊富なヒト代謝物。 P450-3Aサブファミリーは、他のマイナーなヒドロキシル化代謝物の形成を触媒します。 CBDは広範囲に代謝され、33を超える代謝物が尿中に同定されています。主な代謝経路は、C-7でのヒドロキシル化と酸化、それに続くペンチル基とプロペニル基でのさらなるヒドロキシル化です。同定された主な酸化代謝物は、ヒドロキシエチル側鎖を含むCBD-7-酸です。
他の医薬品との相互作用およびシトクロムP450酵素システムを介した代謝については、セクション4.5を参照してください。
排除
Sativexで実施された臨床研究から、「非コンパートメント薬物動態分析は、投与後のTHCで1.94、3.72、5.25時間、CBDで5.28、6、39、9.36時間の血漿からの終末一次排泄半減期を示しました。それぞれ2、4、8回のスプレー塗布。
科学文献で報告されている情報によると、「血漿からの経口カンナビノイドの除去は二相性であり、「初期半減期は約4時間、最終除去半減期は24の範囲内」です。 36時間以上。カンナビノイドは体全体に分布し、脂質に非常に溶けやすく、脂肪組織に蓄積します。脂肪組織からのカンナビノイドの放出は、終末消失半減期の延長を誘発します。
05.3前臨床安全性データ
非臨床試験での影響は、ヒトの最大暴露を十分に超えていると考えられる暴露でのみ観察され、臨床使用との関連性はほとんどないことを示しています。
Sativexに存在するTHCおよびCBD抽出物を使用して実施された生殖毒性研究では、交配動物の数、繁殖力のあるオスとメスの数、または交配と出産の指標に関して、オスまたはメスの出産への悪影響は明らかになりませんでした。男性の出産については、25 mg / kg /日（150 mg / m2）の無影響量レベルで精巣上体の絶対重量が減少しました。ラットでの研究では、妊娠初期の胚と胎児の生存への影響の無影響量レベルは約1 mg / kg /日（6 mg / m2）であり、これはSativexの最大用量レベルに近いかそれよりも低いです。ヒトに投与する可能性が高い最大用量レベルをはるかに超える用量レベルでのラットまたはウサギの催奇形性活性の証拠はない。ヒトに投与する。ラットの出生前および出生後の発育試験では、子の生存と授乳レジメンは、2および4 mg / kg /日（それぞれ12および24 mg / m2）の用量で損なわれました。科学文献に発表されたデータは、精子数および運動性に対するTHCおよび/またはCBDの悪影響を示しています。
動物実験では、予想されるように、カンナビノイドの親油性により、母乳中に高レベルのカンナビノイドが検出されています。繰り返し投与すると、母乳中のカンナビノイドの濃度が高くなります（血漿レベルは40〜60倍高い）。通常の臨床線量よりも高い線量は、授乳中の乳児の成長率に影響を与える可能性があります。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
無水エタノール。
プロピレングリコール。
ハッカ油。
06.2非互換性
適合性の研究がない場合、この医薬品を他の医薬品と混合してはなりません。
06.3有効期間
2年。
使用中、最初に開いた後の安定性は次のとおりです。
5.5mlボトル：開封日から28日。
10mlボトル：開封日から42日。
06.4保管に関する特別な注意事項
冷蔵庫（2〜8°C）で保管してください。
開封して使用すると、スプレー容器の冷蔵保管は不要になります。ただし、25°C以下の温度に保つ必要があります。
直立させて保管してください。
06.5即時包装の性質および包装の内容
ポリプロピレン吸引チューブとポリエチレンキャップ付きエラストマーネックを備えたポンプディスペンサーを備えたタイプI茶色のガラススプレー容器（琥珀色のプラスチックで覆われた10mlのガラス瓶）。ポンプディスペンサーは、スプレーごとに100マイクロリットルを供給します。
包装：5.5mlおよび10ml。
5.5 mlパッケージでは、ディスペンサーをプライミングした後、それぞれ100マイクロリットルのスプレーを最大48回ディスペンスできます。
10 mlパッケージでは、ディスペンサーのプライミング後に、それぞれ100マイクロリットルのスプレーを最大90回ディスペンスできます。
1箱あたり1、2、3、4、5、6、10または12個のガラススプレー容器。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用および取り扱いに関する指示
未使用の薬やこの薬に由来する廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
07.0マーケティング承認保持者
GW Pharma Ltd
ポートンダウンサイエンスパーク
ソールズベリー
ウィルトシャー
SP4 0JQ、英国
08.0マーケティング承認番号
040548012-「口腔粘膜用スプレー」5.5ML投与ポンプ付きネブライザーボトル1本-48ディスペンス
040548024-「口腔粘膜用スプレー」5.5ML投与ポンプ付き2ネブライザーボトル-48ディスペンス
040548036-「口腔粘膜用スプレー」5.5ML投与ポンプ付き3ネブライザーボトル-48ディスペンス
040548048-「口腔粘膜用スプレー」5.5ML投与ポンプ付き4ネブライザーボトル-48ディスペンス
040548051-「口腔粘膜用スプレー」5.5ML投与ポンプ付き5ネブライザーボトル-48ディスペンス
040548063-「口腔粘膜用スプレー」5.5ML投与ポンプ付き6ネブライザーボトル-48ディスペンス
040548075-「口腔粘膜用スプレー」5.5ML投与ポンプを備えた10個のネブライザーボトル-48個のディスペンス
040548087-「口腔粘膜用スプレー」5.5ML投与ポンプを備えた12個のネブライザーボトル-48個のディスペンス
040548099-「口腔粘膜用スプレー」10ML投与ポンプ付きネブライザーボトル1本-90ディスペンス
040548101-「口腔粘膜用スプレー」10ML投与ポンプ付き2ネブライザーボトル-90ディスペンス
040548113-「口腔粘膜用スプレー」10ML投与ポンプ付き3ネブライザーボトル-90ディスペンス
040548125-「口腔粘膜用スプレー」10ML投与ポンプ付き4ネブライザーボトル-90ディスペンス
040548137-「口腔粘膜用スプレー」10ML投与ポンプ付き5ネブライザーボトル-90ディスペンス
040548149-「口腔粘膜用スプレー」10ML投与ポンプ付き6ネブライザーボトル-90ディスペンス
040548152-「口腔粘膜用スプレー」10ML投与ポンプ付き10ネブライザーボトル-90ディスペンス
040548164-「口腔粘膜用スプレー」10ML投与ポンプ付き12ネブライザーボトル-90ディスペンス
09.0最初の承認または承認の更新の日付
2013年4月
10.0本文の改訂日
06/2014
