有効成分：エルロチニブ
タルセバ25mgフィルムコーティング錠
タルセバ100mgフィルムコーティング錠
タルセバ150mgフィルムコーティング錠
なぜタルセバが使われるのですか？それはなんのためですか？
タルセバには、有効成分のエルロチニブが含まれています。タルセバは、がんの治療に使用される薬であり、がん細胞の成長と拡散に関与する上皮成長因子受容体（EGFR）と呼ばれるタンパク質の活性を遮断することによって機能します。
タルセバは成人に適応されます。あなたが進行した非小細胞肺癌を持っているならば、この薬はあなたに処方されるかもしれません。がん細胞に特定のEGFR変異がある限り、初期治療として、または最初の化学療法後も病気がほとんど変化しない場合の治療として処方することができます。また、以前の化学療法で癌を止めることができなかった場合にも処方することができます。 。病気。
この薬は、転移性膵臓がんの場合、ゲムシタビンと呼ばれる別の治療法と組み合わせて処方されることもあります。
タルセバを使用すべきでない場合の禁忌
タルセバを服用しないでください
- エルロチニブまたはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがある場合（セクション6に記載）。
使用上の注意タルセバを服用する前に知っておくべきこと
警告と注意事項：
- 血中のエルロチニブの量を増減させたり、その有効性に影響を及ぼしたりする可能性のある他の薬を服用している場合（たとえば、ケトコナゾール、プロテアーゼ阻害剤、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、フェニトイン、カルバマゼピン、バルビツレート、リファンピシン、シプロフロキサシン、オメプラゾールなどの抗真菌剤、ラニチジン、セントジョンズワートまたはプロテアソーム阻害剤）、医師に相談してください。場合によっては、これらの薬はタルセバの有効性を低下させたり、副作用を増加させたりすることがあります。その場合、医師は治療法を調整する必要があります。医師は、タルセバの治療中にこれらの薬を服用しないように手配する場合があります。
- 抗凝固薬（ワルファリンなどの血栓症や血液凝固を防ぐのに役立つ薬）を服用すると、タルセバは出血する傾向を高める可能性があります。定期的にいくつかの血液検査を処方することによってあなたを監視する必要があるあなたの医者に相談してください。
- スタチン（血中コレステロールを下げる薬）を服用すると、タルセバはスタチン関連の筋肉の問題のリスクを高める可能性があり、まれに重度の筋肉破壊（横紋筋融解症）を引き起こして腎臓の損傷を引き起こす可能性があります。医師に相談してください。
- コンタクトレンズを使用している場合、および/または重度のドライアイ、目の前の炎症（角膜）、または目の前に関係する潰瘍などの目の問題が発生したことがある場合は、医師に相談してください。 「その他の薬とタルセバ」も参照してください。
あなたはあなたの医者に知らせなければなりません：
- 「咳や発熱に伴う呼吸困難が突然起こった場合、医師が他の薬を処方してタルセバの服用をやめる必要があるかもしれません。
- あなたが下痢をしている場合、あなたの医者が止瀉薬（例えばロペラミド）を処方する必要があるかもしれないので;
- 重度または持続性の下痢、吐き気、食欲不振、または嘔吐がある場合は、医師がタルセバ療法を中止する必要があり、病院での治療が必要になる可能性があるため、すぐに。
- 激しい腹痛、水ぶくれや角質除去などの重度の皮膚反応がある場合、医師は治療を中断または中止する必要があると感じるかもしれません。
- 痛み、流涙の増加、かすみ目、および/または光に対する過敏症を伴う急性の赤または悪化する目の赤みを発症した場合は、緊急の治療が必要になる可能性があるため、すぐに医師または看護師に相談してください（考えられる副作用を参照）。
- スタチンも服用していて、原因不明の筋肉痛、圧痛、脱力感、またはけいれんを経験している場合。医師は、治療を中断または中断する必要があると感じるかもしれません。
セクション4「考えられる副作用」も参照してください。
肝臓と腎臓の病気
肝臓や腎臓が正常に機能しない場合、タルセバの効果が変化するかどうかは不明です。重度の肝臓や腎臓の病気がある場合は、この薬による治療はお勧めしません。
ジルベール症候群などのグルクロネーション障害
ジルベール症候群などのグルクロン酸抱合障害がある場合は、医師が注意して治療する必要があります。
煙
タルセバを服用している場合は、喫煙をやめる必要があります。喫煙すると血中の薬の量が減る可能性があるからです。
子供と青年
タルセバは18歳未満の患者では研究されていません。この薬による治療は、子供や青年にはお勧めできません。
相互作用どの薬や食品がタルセバの効果を変えることができるか
他の薬とタルセバ
他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。
食べ物と飲み物とタルセバ
タルセバを食べ物と一緒に服用しないでください。セクション3「タルセバの服用方法」も参照してください。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠と母乳育児
タルセバ療法中は妊娠を避けてください。妊娠していると思われる場合は、治療中および最後の錠剤を服用してから少なくとも2週間は、適切な避妊薬を使用してください。タルセバを服用中に妊娠した場合は、すぐに医師に相談して、続行するかどうかを決定してください。タルセバを服用しているときに授乳します。妊娠している場合は、妊娠している可能性があるか、妊娠を計画していると考えてください。授乳中の場合は、この薬を服用する前に医師または薬剤師にアドバイスを求めてください。
機械の運転と使用
タルセバが機械を運転して使用する能力に及ぼす可能性のある影響についての研究は行われていませんが、治療によってこの能力が変わる可能性はほとんどありません。
過敏症
タルセバには乳糖一水和物と呼ばれる糖分が含まれています。一部の糖分に不耐性があると医師から言われた場合は、タルセバを服用する前に医師に連絡してください。
投与量、投与方法および投与時間タルセバの使用方法：薬量学
常に医師の指示どおりに服用してください。疑わしい場合は、医師または薬剤師に相談してください。
錠剤は、食事の少なくとも1時間前または2時間後に服用する必要があります。
非小細胞肺がんの場合、通常の投与量は1日1錠のタルセバ150mgです。転移性膵臓がんの場合、通常の投与量は1日1錠のタルセバ100mgです。タルセバはゲムシタビンと組み合わせて投与されます。
あなたの医者は一度に50mgずつ用量を変えるかもしれません。さまざまな投与計画のために、タルセバは25mg、100mgまたは150mgの強度で利用可能です。
過剰摂取タルセバを飲みすぎた場合の対処法
必要以上にタルセバを服用した場合
すぐに医師または薬剤師に連絡してください。副作用が悪化し、医師が服用をやめさせる可能性があります。
タルセバの服用を忘れた場合
タルセバの1回以上の服用を逃した場合は、できるだけ早く医師または薬剤師に連絡してください。忘れた分を補うために2回分を服用しないでください。
タルセバの服用をやめた場合
医師が処方する限り、タルセバを毎日服用し続けることが重要です。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師または薬剤師に相談してください。
副作用タルセバの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
下記の副作用のいずれかが発生した場合は、できるだけ早く医師に連絡してください。場合によっては、医師はタルセバの投与量を減らすか、治療を中止する必要があります。
- 下痢と嘔吐（非常に一般的で、10人に1人以上の患者に影響を与える可能性があります）。持続性で重度の下痢は、特に他の化学療法薬で同時に治療されている場合、血中カリウムと腎不全の減少につながる可能性があります。より重度または持続性の下痢の場合は、すぐに医師に連絡してください。医師は病院であなたを治療することを決定する可能性があります。
- 結膜炎/角結膜炎（非常に一般的で、10人に1人以上の患者に影響を与える可能性があります）および角膜炎（一般的で、10人に1人の患者に影響を与える可能性があります）による眼の炎症。
- 間質性肺疾患と呼ばれる肺の炎症の一種（ヨーロッパの患者では珍しく、日本人の患者では一般的です。ヨーロッパでは100人に1人、日本では10人に1人が罹患する可能性があります）。この病気はまたあなたの病状の自然な進行に関連している可能性があり、場合によっては致命的である可能性があります。 「咳や発熱に伴う突然の呼吸困難などの症状が出た場合は、すぐに医師に連絡してください。この病気にかかっている可能性があります。医師はタルセバ療法を永久に中止する場合があります。」
- 胃腸穿孔の症例が観察されています（まれに、100人に1人の患者に影響を与える可能性があります）。腹部に激しい痛みがある場合は医師に相談してください。また、消化性潰瘍や憩室症にかかったことがある場合は、穿孔のリスクが高まる可能性があるため、医師に相談してください。
- まれに、肝不全が観察されています（まれに、1000人に1人の患者に影響を与える可能性があります）。血液検査で重度の肝機能の変化が示された場合、医師は治療を中止することを決定する場合があります。
非常に一般的な副作用（10人に1人以上の患者に影響を与える可能性があります）：
- 日光に当たる場所で発症または悪化する可能性のある皮膚の発疹。日光にさらされている場合は、保護服や日焼け止めを使用することをお勧めします（例：ミネラル物質に基づく）
- 感染
- 食欲不振、体重減少
- うつ
- 頭痛、皮膚感覚の変化または四肢のしびれ
- 呼吸困難、咳
- 吐き気
- 口の炎症
- 腹痛、消化不良、鼓腸
- 肝機能に関連する血液検査の変化
- かゆみ、乾燥肌、脱毛
- 倦怠感、発熱、悪寒
一般的な副作用（10人に1人の患者に影響を与える可能性があります）：
- 鼻血
- 胃や腸からの出血
- 爪の周りの炎症反応
- 毛包感染症
- にきび
- 皮膚の裂け目（ひび）
- 腎機能の低下（化学療法と組み合わせて承認された適応症の範囲外で投与された場合）
まれな副作用（100人に1人まで影響を受ける可能性があります）
- まつげの変更
- 男性型脱毛症の顔と体の過剰な髪
- 眉毛の変化
- もろくて剥がれる爪
まれな副作用（1000人に1人の患者に影響を与える可能性があります）：
- 手のひらまたは足の裏の発赤または痛み（掌蹠足底紅斑症候群）
非常にまれな副作用（10,000人に1人の患者に影響を与える可能性があります）
- 角膜潰瘍または穿孔の症例
- 水ぶくれや剥離などの重度の皮膚反応（スティーブンス・ジョンソン症候群を示す）
- 目の着色された部分の炎症
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。付録Vに記載されている国の報告システムを介して直接副作用を報告することもできます。副作用を報告することにより、この薬の安全性に関するより多くの情報を提供するのに役立ちます。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
EXP / EXP後のブリスターとカートンに記載されている有効期限後は、この薬を使用しないでください。有効期限は月末を指します。
この医薬品は、特別な保管条件を必要としません。
廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
組成および剤形
タルセバに含まれるもの：
- タルセバの有効成分はエルロチニブです。各フィルムコーティング錠には、強度に応じて、25 mg、100 mg、または150 mgのエルロチニブ（塩酸エルロチニブとして）が含まれています。
- その他の成分は次のとおりです。錠剤コア：乳糖一水和物、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムタイプA、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム（乳糖一水和物についてはセクション2も参照）。錠剤コーティング：ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、二酸化チタン、マクロゴール。
タルセバの外観とパックの内容：
タルセバ25mgは、片面に「T 25」と刻印された白から黄色がかった丸いフィルムコーティング錠として提供され、30錠のパックで入手できます。
タルセバ100mgは、片面に「T 100」と刻印された白から黄色がかった丸いフィルムコーティング錠として提供され、30錠のパックで入手できます。
タルセバ150mgは、片面に「T 150」と刻印された白から黄色がかった丸いフィルムコーティング錠として提供され、30錠のパックで入手できます。
ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
フィルムでコーティングされたタルセバ150MG錠
02.0定性的および定量的組成
1つのフィルムコーティング錠には、150mgのエルロチニブ（塩酸エルロチニブとして）が含まれています。
効果がわかっている賦形剤：各フィルムコーティング錠には、103.82mgの乳糖一水和物が含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
フィルムコーティング錠。
白から黄色がかった丸い両凸の錠剤で、片面に「T150」と刻印されています。
04.0臨床情報
04.1治療適応
非小細胞肺癌（ 非小細胞肺がん 、NSCLC）:
タルセバは、EGFR変異を活性化する局所進行性または転移性非小細胞肺癌（NSCLC）の患者さんの第一選択治療に適応されます。
タルセバはまた、一次化学療法後にEGFR変異を活性化し、疾患が安定している局所進行性または転移性NSCLC患者のスイッチ維持療法としても示されています。
タルセバは、少なくとも1つの以前の化学療法レジメンが失敗した後の局所進行または転移性NSCLC患者の治療にも適応されます。
タルセバを処方する際には、生存期間の延長に関連する要因を考慮する必要があります。
上皮成長因子受容体（EGFR）-IHC陰性腫瘍の患者では、治療は延命効果やその他の臨床的に関連する効果を示しませんでした（セクション5.1を参照）。
膵臓癌:
ゲムシタビンと組み合わせたタルセバは、転移性膵臓癌の患者の治療に適応されます。
タルセバを処方する際には、生存期間の延長に関連する要因を考慮する必要があります（セクション4.2および5.1を参照）。
局所進行性疾患の患者には、延命効果は示されていません。
04.2投与の形態と方法
タルセバによる治療は、抗腫瘍療法の使用経験のある医師が監督する必要があります。
非小細胞肺癌の患者:
EGFR変異試験は、進行性または転移性NSCLCの化学療法未経験患者でタルセバ療法を開始する前に実施する必要があります。
タルセバの推奨される1日量は、食事の少なくとも1時間前または2時間後に摂取する150mgです。
膵臓がんの患者:
タルセバの推奨される1日量は、ゲムシタビンと組み合わせて、食品の少なくとも1時間前または2時間後に服用する100 mgです（膵臓がんの適応症におけるゲムシタビンの製品特性の要約を参照）。
治療の最初の4〜8週間で皮膚の発疹が発生しない患者では、タルセバによる治療を継続するかどうかを再評価する必要があります（セクション5.1を参照）。
用量を変更する必要がある場合は、毎回50 mgずつ減らす必要があります（セクション4.4を参照）。
タルセバは25mg、100mgおよび150mgの強度で利用可能です。
CYP3A4基質とモジュレーターを併用するには、ポソロジーの変更が必要になる場合があります（セクション4.5を参照）。
肝不全の患者：エルロチニブの排泄は、肝臓の代謝と胆汁中排泄によって起こります。エルロチニブの曝露は、中等度の肝機能障害のある患者（チャイルドピュースコア7〜9）と十分な肝機能のある患者で同様でしたが、肝機能障害のある患者にタルセバを投与する場合は注意が必要です。タルセバ治療の削減または中止を検討する必要があります。エルロチニブの安全性と有効性は、重度の肝機能障害（AST / SGOTおよびALT / SGPT> 5 x ULN）の患者では研究されていません。Tarcevaは重度の肝機能障害の患者での使用は推奨されていません（セクション5.2を参照）。
腎不全の患者：エルロチニブの安全性と有効性は、腎不全（血清クレアチニン>正常上限の1.5倍）の患者では研究されていません。薬物動態データに基づくと、軽度または中等度の腎不全の患者では、薬量を変更する必要はありません（セクション5.2を参照してください。重度の腎不全の患者にタルセバを使用することはお勧めしません。
小児人口：18歳未満の患者におけるエルロチニブの安全性と有効性は確立されていません。小児患者へのタルセバの使用は推奨されていません。
喫煙者：喫煙はエルロチニブ曝露を50〜60％減少させることが示されています。喫煙するNSCLC患者のタルセバの最大耐量は300 mgでした。最初の推奨用量よりも高い長期的な有効性と安全性は、患者では決定されていません。喫煙を続ける人（セクション4.5および5.2を参照）。したがって、喫煙者のエルロチニブの血漿中濃度は非喫煙者よりも低いため、喫煙者は喫煙をやめるようにアドバイスされるべきです。
04.3禁忌
エルロチニブまたはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
EGFR変異状態の評価:
患者のEGFR変異状態を評価するには、偽陰性または偽陽性の決定を回避するために、十分に検証された堅牢な方法を選択することが重要です。
喫煙者
エルロチニブの血漿中濃度は非喫煙者より喫煙者の方が低いため、喫煙者は喫煙をやめるようにアドバイスされるべきです。減少の程度は臨床的に重要である可能性があります（セクション4.5を参照）。
肺間質性疾患（ILD)
まれに、非小細胞肺がん（NSCLC）、膵臓がん、またはその他の進行性固形腫瘍の治療のためにタルセバを服用している患者で、ILDのようなイベントの症例が報告されています。 NSCLCの重要な研究BR.21では、ILDの発生率（0.8％）はプラセボ群とタルセバ群で同じでした。ゲムシタビンと関連した膵臓癌研究では、ILD様イベントの発生率は2.5でした。プラセボおよびゲムシタビン群の0.4％と比較して、タルセバおよびゲムシタビン群の％。タルセバ治療を受けた患者（コントロールされていない患者と化学療法を併用した患者を含む）の全体的な発生率は、プラセボ治療を受けた患者の0.2％と比較して、約0.6％です。ILDのようなイベントが疑われる患者で報告された診断の中には、肺炎、放射線肺炎、過敏性肺炎、間質性肺炎、肺間質性疾患、閉塞性気管支炎、肺線維症、急性呼吸困難症候群、肺胞炎および「肺浸潤」。症状は、タルセバ療法の開始後数日から数か月以内に現れました。併用または以前の化学療法、以前の放射線療法、既存の実質性肺疾患、転移または肺感染症などの交絡因子または同時因子ILDの発生率が高い（約5％日本出身の集団では1.5％の死亡率が観察された。
呼吸困難、咳、発熱などの急性の新規および/または進行性の原因不明の肺症状のある患者では、診断評価が出るまでタルセバを中止する必要があります。エルロチニブとゲムシタビンを併用して治療された患者は、ILDのような毒性を発症する可能性について綿密に監視する必要があります。 ILDが診断された場合は、タルセバを中止し、必要に応じて適切な治療を開始する必要があります（セクション4.8を参照）。
下痢、脱水症、電解質の不均衡、腎不全
タルセバで治療された患者の約50％が下痢を経験しました（致命的な結果を伴う非常にまれな症例を含む）。中等度または重度の下痢は、例えばロペラミドで治療する必要があります。場合によっては、用量を減らす必要があるかもしれません。臨床試験では、用量は一度に50mgずつ減らされました。一度に25mgの減量は研究されていません。脱水症に伴う重度または持続性の下痢、悪心、食欲不振または嘔吐の場合は、タルセバの投与を中止し、脱水症を治療するための適切な措置を講じる必要があります（セクション4.8を参照）。低カリウム血症と腎不全のまれな症例（致命的な症例を含む）が報告されています。下痢、嘔吐および/または食欲不振によって引き起こされた重度の脱水症に続発する症例もあれば、化学療法の併用による症例もありました。より重度または持続性の下痢の場合、または脱水症につながる場合、特に危険因子を悪化させる患者のグループでは（特に化学療法治療および他の薬物療法、症状または状態、または加齢を含む他の素因のある状態と組み合わせて）、タルセバの投与はすべきです患者の集中的な静脈内脱水のために停止し、適切な措置を講じます。さらに、脱水症のリスクがある患者では、腎機能とカリウムを含む血清電解質を監視する必要があります。
肝炎、肝不全
タルセバによる治療中に、まれな肝不全の症例（致命的な症例を含む）が報告されています。既存の肝疾患または肝毒性薬の同時投与は交絡因子と見なされました。したがって、そのような患者では、肝機能の定期的な検査を検討する必要があります。肝機能の異常がひどい場合は、タルセバの投与を中止する必要があります（セクション4.8を参照）。タルセバの使用は、重度の肝機能障害のある患者には推奨されません。
胃腸穿孔
タルセバを服用している患者は、胃腸穿孔を発症するリスクが高くなりますが、これはまれにしか観察されません（一部の致命的な症例を含む）。抗血管新生剤、コルチコステロイド、NSAID、および/またはタキサンベースの化学療法を併用している患者、または消化性潰瘍または憩室疾患の病歴のある患者では、リスクが高くなります。胃腸穿孔を発症した患者では、タルセバによる治療を永久に中止する必要があります（セクション4.8を参照）。
水疱性、剥離性皮膚障害
水疱性、小胞性および剥離性の皮膚障害が報告されており、スティーブンス・ジョンソン症候群/中毒性表皮壊死症を示す非常にまれな症例が含まれ、場合によっては致命的でした（セクション4.8を参照）。患者が重度の水疱性、小胞性、または剥離性の障害を発症した場合は、タルセバによる治療を中断または中止する必要があります。水疱性および剥離性の皮膚変化のある患者は、皮膚感染症について評価され、地域のガイドラインに従って治療されるべきです。
眼の病状
急性眼炎または眼の悪化、流涙、羞明、かすみ目、眼痛および/または赤目などの角膜炎を示唆する徴候または症状を呈する患者は、直ちに眼科専門医に紹介されるべきである。潰瘍性角膜炎の診断が確認された場合は、タルセバによる治療を中止または中止する必要があります。角膜炎と診断された場合は、治療を継続することの利点とリスクを慎重に検討する必要があります。タルセバは、角膜炎、潰瘍性角膜炎、または重度のドライアイの病歴のある患者には注意して使用する必要があります。コンタクトレンズの使用は、角膜炎や潰瘍の危険因子でもあります。タルセバの使用中に、角膜の穿孔または潰瘍の非常にまれな症例が報告されています（セクション4.8を参照）。
他の薬との相互作用
強力なCYP3A4誘導剤はエルロチニブの有効性を低下させる可能性があり、強力なCYP3A4阻害剤は毒性の増加につながる可能性があります。このタイプの物質との併用治療は避ける必要があります（セクション4.5を参照）。
他の形態の相互作用
エルロチニブは、5を超えるpH値で溶解度が低下することを特徴としています。プロトンポンプ阻害剤、H2拮抗薬、制酸剤など、上部胃腸（GI）管のpHを変化させる薬は、エルロチニブの溶解度に影響を与える可能性があります。その生物学的利用能。これらの薬と併用してタルセバの投与量を増やしても、曝露の減少を補うことができない場合があります。エルロチニブとプロトンポンプ阻害剤の併用は避ける必要があります。エルロチニブとH2拮抗薬および制酸薬の併用による影響は不明ですが、バイオアベイラビリティが低下する可能性があります。したがって、これらの併用は避ける必要があります。組み合わせ（を参照）セクション4.5）。制酸剤がタルセバ療法中に必要であると考えられる場合、それらはタルセバの毎日の投与の少なくとも4時間前または2時間後に服用されるべきです。
錠剤には乳糖が含まれているため、ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠損症、またはグルコース-ガラクトース吸収不良などのまれな遺伝的問題のある患者には投与しないでください。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
相互作用の研究は成人でのみ実施されています。
エルロチニブおよびその他のCYP基質
エルロチニブは、CYP1A1の強力な阻害剤であり、CYP3A4およびCYP2C8の中程度の阻害剤であり、グルクロン酸抱合の強力な阻害剤でもあります。 試験管内で UGT1A1による。
ヒト組織におけるCYP1A1の発現が非常に低下しているため、CYP1A1の強力な阻害の生理学的関連性は不明です。
エルロチニブを中等度のCYP1A2阻害剤であるシプロフロキサシンと同時投与した場合、エルロチニブ曝露[AUC]は39％有意に増加しましたが、Cmaxの統計的に有意な変化は観察されませんでした。活性代謝物への曝露は約60％および48％増加しました。それぞれAUCとCmax。この増加の臨床的関連性は確立されていません。シプロフロキサシンまたは強力なCYP1A2阻害剤（例：フルボキサミン）をエルロチニブと組み合わせて投与する場合は注意が必要です。エルロチニブに関連する有害反応が観察された場合は、エルロチニブの投与量減少する可能性があります。
タルセバの前処理または同時投与は、ミダゾラムやエリスロマイシンなどのCYP3A4原型基質のクリアランスを変化させませんでしたが、ミダゾラムの経口バイオアベイラビリティを最大24％低下させるようでした。別の臨床試験では、エルロチニブは、CYP3A4 / 2C8の同時投与されたパクリタキセル基質の薬物動態を変化させませんでした。したがって、他のCYP3A4基質のクリアランスとの有意な相互作用はありそうにありません。
グルクロン酸抱合の阻害は、UGT1A1の基質であり、この経路でのみ除去される医薬品との相互作用を引き起こす可能性があります。 UGT1A1発現レベルが低下している、またはグルクロン酸抱合の遺伝的変化（ジルベール病など）がある患者は、血清ビリルビン濃度が上昇している可能性があるため、注意して治療する必要があります。
ヒトでは、エルロチニブは肝臓で肝チトクローム、主にCYP3A4によって代謝され、CYP1A2によって代謝されます。腸内のCYP3A4、肺内のCYP1A1、腫瘍組織内のCYP1B1によって媒介される肝外代謝も、エルロチニブの代謝クリアランス。これらの酵素によって代謝される、または阻害剤または誘導剤としてそれらに作用する有効成分との相互作用の可能性があります。
CYP3A4活性の強力な阻害剤は、エルロチニブの代謝を低下させ、エルロチニブの血漿中濃度を上昇させます。臨床研究では、強力なCYP3A4阻害剤であるエルロチニブとケトコナゾール（200 mgを1日2回、5日間経口投与）を併用すると、エルロチニブ曝露（AUCの86％およびCmaxの69％）。したがって、エルロチニブを強力なCYP3A4阻害剤（ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾールなど）、プロテアーゼ阻害剤、エリスロマイシン、クラリスロマイシンなどの強力なCYP3A4阻害剤と組み合わせて投与する場合、特に毒性がある場合は注意が必要です。
CYP3A4活性の強力な誘導物質は、エルロチニブの代謝を増加させ、エルロチニブの血漿中濃度を大幅に低下させます。臨床研究では、CYP3A4の強力な誘導物質であるエルロチニブとリファンピシン（600mg /日を7日間経口投与）を併用すると、エルロチニブAUCの中央値が69％減少しました。リファンピシンと450 mgのタルセバの単回投与の同時投与は、150 mgのタルセバの単回投与後に達成可能な平均エルロチニブ曝露（AUC）と比較して57.5％の結果となりました。リファンピシンによる治療の欠如。したがって、タルセバとCYP3A4の誘導剤の同時投与は避ける必要があります。タルセバとリファンピシンなどの強力なCYP3A4誘導剤の併用治療が必要な患者の場合、安全性（腎機能と肝機能、血清電解質を含む）を綿密に監視しながら、300 mgへの増量を検討する必要があります。 2週間を超える場合は、安全性を綿密に監視しながら、さらに用量を450mgに増やすことを検討できます。曝露の減少は、フェニトイン、カルバマゼピン、バルビツール酸塩、セントジョンズワートなどの他の誘導物質でも発生する可能性があります（オトギリソウ）。これらの活性物質をエルロチニブと組み合わせる場合は注意が必要です。可能な限り、強力な誘導性CYP3A4活性のない代替治療を検討する必要があります。
エルロチニブおよびクマリン由来の抗凝固剤
ワルファリンを含むクマリン由来の抗凝固薬との相互作用により、INR（国際感度比）が上昇し、出血イベントが報告されています。これは、タルセバを投与されている患者で報告されています。クマリン由来の抗凝固薬の服用は、定期的に監視する必要があります。プロトロンビン時間またはINRの変化。
エルロチニブとスタチン
タルセバとスタチンの併用は、めったに観察されていない横紋筋融解症を含む、スタチン誘発性ミオパチーのリスクを高める可能性があります。
エルロチニブと喫煙者
薬物動態学的相互作用試験の結果は、タルセバ投与後に2.8の有意な減少を示しました。非喫煙者と比較して喫煙者のAUCinf、Cmax、24時間血漿濃度のそれぞれ1.5倍と9倍（セクション5.2を参照）。したがって、まだ喫煙している患者は、できるだけ早く喫煙をやめるように勧められるべきです。タルセバ療法の開始、さもなければエルロチニブの血漿濃度が低下します。曝露の減少による臨床効果は明確には確立されていませんが、臨床的に重要である可能性があります。
エルロチニブおよびP糖タンパク質阻害剤
エルロチニブは、有効成分の担体であるP糖タンパク質の基質です。 P糖タンパク質阻害剤、例えばシクロスポリンとベラパミルの同時投与は、エルロチニブの分布の変化および/または排除につながる可能性があります。たとえば、CNS毒性に対するこの相互作用の結果は確立されていません。このような状況では注意して進める必要があります。
エルロチニブとpHを変える薬
エルロチニブは、5を超えるpH値で溶解度が低下することを特徴としています。上部消化管（GI）のpHを変化させる医薬品は、エルロチニブの溶解度を変化させ、その結果、その生物学的利用能を変化させる可能性があります。エルロチニブとプロトンポンプ阻害剤（PPI）であるオメプラゾールの同時投与により、エルロチニブ曝露[AUC]とピーク濃度[Cmax]がそれぞれ46％と61％減少しました。Tmaxまたは半減期の変化は検出されませんでした。H2受容体拮抗薬である300mgのラニチジンとTarcevaを併用投与すると、エルロチニブ曝露[AUC]およびピーク濃度[Cmax]がそれぞれ33％および54％減少しました。タルセバの投与量を増やしても、これらの薬剤と併用した場合、曝露の減少を補うことができない場合があります。ただし、150 mgのラニチジンを1日2回投与する2時間前または10時間後にタルセバをずらして投与した場合、エルロチニブ曝露[AUC]およびピーク濃度[Cmax]はそれぞれ15％および17％しか減少しませんでした。調査されていませんが、吸収が損なわれ、血漿レベルが低下する可能性があります。要約すると、エルロチニブとプロトンポンプ阻害剤の併用は避けるべきです。制酸剤がタルセバ治療中に必要であると考えられる場合は、タルセバの1日投与の少なくとも4時間前または2時間後に服用する必要があります。ラニチジンの使用を検討する場合は、2つの薬をずらして投与する必要があります。タルセバは、ラニチジン投与の少なくとも2時間前または10時間後に服用する必要があります。
エルロチニブとゲムシタビン
第Ib相試験では、エルロチニブの薬物動態に対するゲムシタビンの有意な効果は観察されず、ゲムシタビンの薬物動態に対するエルロチニブの有意な効果も観察されませんでした。
エルロチニブとカルボプラチン/パクリタキセル
エルロチニブはプラチナ濃度を増加させます。臨床試験では、エルロチニブとカルボプラチンおよびパクリタキセルを併用すると、総プラチナAUC0-48が10.6％増加しました。この増加は統計的に有意ですが、この差の大きさは臨床的に関連があるとは見なされません。臨床診療では、腎不全など、カルボプラチンへの曝露の増加につながる他の補因子が存在する可能性があります。カルボプラチンまたはエルロチニブの薬物動態に関するパクリタキセル。
エルロチニブとカペシタビン
カペシタビンはエルロチニブ濃度を上昇させる可能性があります。エルロチニブをカペシタビンと同時投与した場合、エルロチニブを単独で投与した別の研究で観察された値と比較した場合、エルロチニブAUCが統計的に有意に増加し、Cmaxがわずかに増加しました。薬物動態に対するエルロチニブの有意な影響はありません。カペシタビンの。
エルロチニブとプロテアソーム阻害剤
作用機序に関連して、ボルテゾミブを含むプロテアソーム阻害剤は、エルロチニブを含むEGFR阻害剤の活性に影響を与える可能性があります。この影響は、プロテアソームを介したEGFRの分解を強調する臨床および前臨床データの限られた利用可能性によってサポートされています。
04.6妊娠と授乳
妊娠
妊娠中の女性におけるエルロチニブの使用に関する十分なデータはありません。動物実験では催奇形性や異常な出産は示されていませんが、ラットとウサギでの研究では胚/胎児の致死率の増加が示されているため、妊娠への悪影響を排除することはできません（を参照）。セクション5.3）人間の潜在的なリスクは不明です。
出産可能年齢の女性
出産の可能性のある女性は、タルセバで治療されている間は妊娠を避けるようにアドバイスされるべきです。適切な避妊方法は、治療中および治療終了後少なくとも2週間は使用する必要があります。妊娠中の女性では、母親への潜在的な利益が胎児へのリスクを上回っている場合にのみ、治療を継続する必要があります。
えさの時間
エルロチニブが母乳に排泄されるかどうかは不明です。新生児に害を及ぼす可能性があるため、タルセバによる治療中は母乳育児をしないように母親にアドバイスする必要があります。
受胎能力
動物実験では、出産性の低下は示されていません。ただし、動物実験では生殖パラメータへの影響が示されているため、出産への悪影響を排除することはできません（セクション5.3を参照）。人間の潜在的なリスクは不明です。
04.7機械の運転および使用能力への影響
機械を運転して使用する能力に関する研究は行われていませんが、エルロチニブは精神的能力の障害とは関連していません。
04.8望ましくない影響
非小細胞肺がん（タルセバ単独投与）:
ランダム化二重盲検試験（BR.21;二次治療として投与されたタルセバ）では、最も一般的に報告された副作用は発疹（75％）と下痢（54％）であり、ほとんどの場合、強度はグレード1に等しい。 / 2で、介入なしで管理できます。グレード3/4の発疹と下痢は、タルセバで治療された患者のそれぞれ9％と6％で発生し、両方とも1％の患者で試験を中止しました。投与量はそれぞれ6％と1％でした。 BR.21試験では、発疹の発症までの期間の中央値は8日であり、下痢の発症までの期間の中央値は12日でした。
一般に、発疹は「軽度から中等度の紅斑性および丘疹-膿疱性の発疹であり、日光にさらされる領域で発生または悪化する可能性があります。日光にさらされる患者には、保護服を使用することをお勧めします」。および/または日焼け止め（例えば、ミネラル物質に基づく）。
表1は、NCI-CTCグレード（米国国立がん研究所の共通毒性基準）ごとに、重要な研究BR.21およびタルセバグループの患者の少なくとも10％。
次の用語は、望ましくない影響を頻度で分類するために使用されます。非常に一般的（≥1/ 10）。一般的（≥1/ 100、
各頻度グループ内で、副作用は重症度の高い順に示されています。
表1：研究BR.21で非常に一般的な副作用
*肺炎、敗血症、蜂巣炎など、好中球減少症を伴うまたは伴わない重度の感染症。
**脱水症、低カリウム血症、腎不全を引き起こす可能性があります。
***発疹にはざ瘡様皮膚炎の症例が含まれていました。
他の2つのランダム化二重盲検プラセボ対照第III相試験BO18192（SATURN）およびBO25460（IUNO）;タルセバは、一次化学療法後の維持療法として投与されました。これらの研究は、標準的な一次プラチナベースの化学療法後に進行、再発、または転移性のNSCLCを有する合計1532人の患者で実施され、新しい安全性報告は確認されませんでした。
BO18192およびBO25460試験でタルセバ治療を受けた患者で最も頻繁に観察された副作用は発疹および下痢でした（表2を参照）。どちらの研究でも、グレード4の発疹や下痢は観察されませんでした。発疹と下痢により、タルセバはそれぞれ1％と1％で中止されました
表2：研究BO18192（SATURN）およびBO25460（IUNO）で最も頻繁な副作用
*安全性評価グループ
非盲検第III相試験である154人の患者を対象としたML20650では、NSCLCおよびEGFR活性化変異を有する患者のファーストライン治療に対するタルセバの安全性が75人の患者で評価されました。新しい関連報告は確認されませんでした。これらの患者の安全性。
ML 20650のタルセバ治療を受けた患者で最も頻繁に観察された副作用は発疹と下痢（それぞれグレード80％と57％）で、ほとんどがグレード1/2の強度で管理可能でした。グレード3の発疹と下痢は9％と4で発生しました。グレード4の発疹または下痢の症例は観察されませんでした。発疹と下痢の両方により、1％の患者でタルセバが中止されました。発疹と下痢による用量変更（中断または減少）は、それぞれ患者の11％と7％で必要でした。
膵臓がん（ゲムシタビンと併用して投与されたタルセバ）:
タルセバ100mgとゲムシタビンで治療された膵臓がん患者を対象とした重要な試験PA.3で最も一般的な副作用は、倦怠感、発疹、下痢でした。タルセバとゲムシタビンの併用療法群では、発疹とグレード3/4の下痢がそれぞれ5％の患者で報告されました。発疹と下痢の発症までの期間の中央値はそれぞれ10日と15日でした。発疹と下痢はそれぞれ、患者の2％で用量が減少し、タルセバとゲムシタビンを併用した患者の最大1％で試験が中止されました。
重要な研究PA.3では、プラセボとゲムシタビンの併用群よりもタルセバ100 mgとゲムシタビンの併用療法で治療された患者でより頻繁に（3％以上）発生した副作用、およびタルセバ群100 mg以上の患者の少なくとも10％で発生した副作用ゲムシタビンは、国立がん研究所の共通毒性基準（NCI-CTC）に基づいて表3にまとめられています。
次の用語は、望ましくない影響を頻度で分類するために使用されます。非常に一般的（≥1/ 10）。一般的（≥1/ 100、
各頻度グループ内で、副作用は重症度の高い順に示されています。
表3：PA.3試験で非常に一般的な副作用（100 mgコホート）
*肺炎、敗血症、蜂巣炎など、好中球減少症を伴うまたは伴わない重度の感染症。
**脱水症、低カリウム血症、腎不全を引き起こす可能性があります。
***発疹にはざ瘡様皮膚炎の症例が含まれていました。
その他の備考:
タルセバの安全性評価は、少なくとも1回の150 mg用量のタルセバ単独で治療された1500人以上の患者と、ゲムシタビンと組み合わせたタルセバ100または150mgで治療された300人以上の患者からのデータに基づいています。
以下の副作用は、タルセバ単剤療法で治療された患者および化学療法と同時にタルセバで治療された患者で観察されました。
研究BR21およびPA3からの非常に一般的な副作用が表1および3に報告されており、他の研究からのものを含む他の副作用が表4に要約されています。
各頻度グループ内で、副作用は重症度の高い順に示されています。
表4：頻度カテゴリー別の副作用
1研究PA.3。
2内側に成長するまつげ、過度の成長、まつげの肥厚を含みます。
3 NSCLCまたは他の進行性固形腫瘍の治療のためにタルセバを服用している患者では、致命的な症例を含みます（セクション4.4を参照）。日系の患者でより高い発生率が観察された。
4臨床試験では、ワルファリンの同時投与（セクション4.5を参照）に関連するケースもあれば、NSAIDの同時投与に関連するケースもあります。
5アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびビリルビンの増加を含みます。これらは、ほとんどの場合、本質的に軽度または中等度、本質的に一過性、または肝転移に関連していた。
6致命的なケースを含みます。既存の肝疾患または肝毒性薬の同時投与は交絡因子と見なされました（セクション4.4を参照）。
7致命的なケースを含む（セクション4.4を参照）。
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。 //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse。
04.9過剰摂取
症状
健康な被験者では最大1000mgのエルロチニブ、癌患者では最大1600mgのタルセバの単回経口投与が許容されています。健康な被験者に1日2回200mgを繰り返し投与した場合、数日間の投与後の忍容性は不十分でした。これらの研究のデータに基づくと、下痢、発疹、場合によっては肝アミノトランスフェラーゼ活性の上昇などの重篤な副作用が、推奨よりも高い用量で発生する可能性があります。
管理
過剰摂取が疑われる場合は、タルセバの投与を中止し、対症療法を開始する必要があります。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ：プロテインキナーゼ阻害剤抗腫瘍薬。
ATCコード：L01XE03。
作用機序
エルロチニブは、上皮成長因子受容体/ヒト上皮成長因子受容体タイプI（EGFR、HER1としても知られる）チロシンキナーゼ阻害剤です。エルロチニブは、EGFR細胞内リン酸化の強力な阻害剤です。 EGFRは正常細胞と腫瘍細胞の細胞表面に発現します。非臨床モデルでは、EGFRのホスホチロシンの阻害は細胞の停滞および/または死を引き起こします。
ＥＧＦＲ突然変異は、「抗アポトーシスおよび増殖シグナル伝達経路の構成的活性化をもたらす可能性がある。これらのＥＧＦＲ突然変異陽性腫瘍におけるＥＧＦＲ媒介シグナル伝達の遮断におけるエルロチニブの強力な有効性は、ＡＴＰ結合部位でのエルロチニブ間の密接な関連に起因する。 EGFRの変異キナーゼドメインで。下流の伝達シグナルの遮断により、細胞増殖が停止し、内因性アポトーシス経路を介して細胞死が誘導されます。腫瘍の退行が観察されます。これらの活性化EGFR変異の顕著な発現を伴うマウスモデルで。
臨床効果
• EGFR変異を活性化する患者における非小細胞肺癌（NSCLC）の第一選択療法（タルセバ単独投与）:
NSCLCでEGFR変異を活性化する一次患者におけるタルセバの有効性は、無作為化非盲検第III相試験（ML20650、EURTAC）で実証されました。この研究は、転移性または局所進行性NSCLC（ステージIIIBおよびIV）の白人患者で、以前に化学療法または全身性抗腫瘍療法を受けたことがなく、EGFRのチロシンキナーゼドメインに変異がある（エクソン欠失）患者を対象に実施されました19。またはエキソン21変異）患者は、タルセバ150 mgを1日1回、またはプラチナベースのブレース化学療法を最大4サイクル受けるように1：1にランダム化されました。
主要評価項目は、治験責任医師が評価したPFSでした。
有効性の結果は表5にまとめられています。
表5：ML20650試験（EURTAC）におけるタルセバと化学療法の有効性の結果
CR =完全な応答。 RP =部分応答。
*病気の進行または死亡のリスクの58％の減少が観察されました。
**調査員とIRCによるPFSの評価の間の全体的な一致率は70％でした。
***化学療法群の患者の82％がEGFR関連チロシンキナーゼ阻害剤によるその後の治療を受けて「高い交差率」が観察され、2人を除くすべての患者がタルセバで治療されました。
-一次化学療法後のNSCLCの維持療法（単剤療法として投与されたタルセバ）:
NSCLCの第一選択化学療法後の維持療法としてのタルセバの有効性と安全性は、無作為化二重盲検プラセボ対照試験（BO18192、SATURN）で調査されました。 2剤のプラチナベースの化学療法の4サイクル。患者は、進行するまで1日1回、タルセバ150 mgまたはプラセボによる治療に1：1でランダム化されました。忍耐。入国時の人口統計学的および疾患の特徴は、2つの治療群間でバランスが取れていました。ECOGPS> 1の患者は、重大な肝または腎臓の併存疾患は研究に含まれていませんでした。
この研究では、母集団全体がPFSの主要評価項目にメリットを示しました（HR = 0.71p
EGFR変異陽性サブグループのプラセボ治療を受けた患者の67％は、2番目以降の治療ラインでEGFR-TKI阻害剤を投与されました。
研究BO25460（IUNO）は、EGFR変異（エクソン19欠失またはエクソン21 L858R変異）を活性化せず、プラチナベースの化学療法の4コース後に疾患の進行を示さなかった進行NSCLCの643人の患者で実施されました。
この試験の目的は、維持療法の第一線として投与されたエルロチニブと、疾患の進行時に投与されたエルロチニブの全生存期間を比較することでした。この試験は主要評価項目を満たしていませんでした。維持療法におけるタルセバのOSは、腫瘍に活性化EGFR変異がなかった患者の二次治療として投与されたタルセバのOSよりも優れていませんでした（HR = 1.02、95％CI、0.85-1、22、p = 0.82）。無進行生存期間（PFS）の副次的評価項目は、維持療法においてタルセバとプラセボの間で差がありませんでした（HR = 0.94、95％CI、0.80-1.11; p = 0.48）。
BO25460試験（IUNO）のデータに基づくと、活性化EGFR変異のない患者では、タルセバの使用は一次維持療法として推奨されていません。
-以前の化学療法の少なくとも1つのラインが失敗した後のNSCLCの治療（タルセバ単独投与）:
セカンド/サードライン療法としてのタルセバの有効性と安全性は、少なくとも化学療法レジメンの失敗後に局所進行または転移性NSCLCの731人の患者を対象としたランダム化二重盲検プラセボ対照試験（BR.21）で実証されました。研究のエンドポイントには、全生存期間、無進行生存期間（PFS）、奏効、奏効期間、肺がん関連症状（咳、呼吸困難）の悪化までの時間が含まれていました。と痛み）と安全性。主要評価項目は生存率でした。
人口統計学的特性は、2つの治療グループ間でバランスが取れていました。患者の約3分の2は男性であり、約3分の1は入院時のECOGパフォーマンスステータス（PS）が2、9％が入院時のECOG PSでした。全患者のそれぞれ93％と92％でした。タルセバ群とプラセボ群は以前にプラチナベースのレジメンで治療されており、全患者のそれぞれ36％と37％が以前にタキサンで治療されていました。
タルセバ群とプラセボ群の死亡の補正ハザード比（HR）は0.73（95％CI：0.60-0.87）（p = 0.001）でした。タルセバ群とプラセボ群の患者のそれぞれ31.2％と21.5％が12ヶ月で生存していました。全生存期間の中央値は、プラセボ群の4.7か月（95％CI：4.1-6、3か月）と比較して、タルセバ群（95％CI：5.5-7.8か月）で6.7か月でした。
全生存期間への影響は、さまざまな患者サブグループで調査されました。全生存期間へのタルセバの影響は、ベースラインパフォーマンスステータス（ECOG）が2〜3（HR = 0.77、CI 95％0.6〜1.0）または0〜の患者で同様でした。 1（HR = 0.73、95％CI 0.6-0.9）、男性患者（HR = 0.76、95％CI 0、6-0.9）または女性（HR = 0.80、95％CI 0.6-1.1）、以下の患者65歳（HR = 0.75、95％CI 0.6-0.9）またはそれ以上の年齢の患者（HR = 0.79、95％CI 0.6-1.0）、以前のレジメンで治療された患者（HR = 0.76、95％CI％0.6） -1.0）または複数の以前のレジメン（HR = 0.75、95％CI 0.6-1.0）、白人患者（HR = 0.79、95％CI 0.6-1.0）またはアジア人（HR = 0.61、95％CI 0.4- 1.0）、腺癌（HR = 0.71、95％CI 0.6-0、9）または扁平上皮癌（HR = 0.67、95％CI 0.5-0.9）の患者では、他の組織学の患者（HR 1.04、95 ％CI 0.7-1.5）、ステージIVの患者診断時（HR = 0.92、95％CI 0.7-1.2）またはステージ
EGFR発現状態がわかっている患者の45％で、ハザード比はEGFR陽性腫瘍の患者で0.68（95％CI 0.49-0.94）、EGFR陰性腫瘍の患者で0.93（95％CI 0.63-1.36）でした。 （IHCにより、EGFR pharmDxキットを使用して、腫瘍細胞の標識が10％未満のEGFR陰性として定義されています）。 EGFR発現状態が不明な患者の残りの55％では、ハザード比は0.77（95％CI 0.61-0.98）でした。
PFSの中央値はタルセバ群で9.7週間（95％CI、8.4〜12.4週間）であったのに対し、プラセボ群では8.0週間（95％CI、7.9〜8.1週間）でした。
タルセバ群では、RECISTの客観的奏効率は8.9％（95％CI、6.4-12.0）でした。最初の330人の患者が集中的に評価され（奏効率6、2％）、401人の患者が治験責任医師によって評価されました（奏効率11.2％）。 ）。
奏効期間の中央値は34.3週間で、最短で9.7週間、最長で57.6週間以上でした。プラセボ群の患者の27.5％と比較して、患者の44.0％は、タルセバ群で完全な部分奏効または疾患の安定化を達成しました（p = 0.004）。
タルセバによる延命効果は、客観的な腫瘍反応（RECIST基準）を達成しなかった患者でも見られました。これは、最良の反応として疾患の安定化または進行を達成した患者の死亡のハザード比が0.82（95％CI、0.68-0.99）であることによって証明されました。
タルセバは、プラセボと比較して、咳、呼吸困難、および痛みの悪化までの時間を大幅に延長することにより、対症療法の利益を誘発しました。
-膵臓がん（PA.3試験でゲムシタビンと同時投与されたタルセバ）:
一次治療としてのゲムシタビンと組み合わせたタルセバの有効性と安全性は、局所進行性、切除不能、または転移性膵臓癌の患者を対象としたランダム化二重盲検プラセボ対照試験で評価されました。毎日継続的におよびivゲムシタビン（1000mg / m2、サイクル1-8週間サイクルの1、8、15、22、29、36および43日目; 2日目以降のサイクル-1、8、および15日目4週間サイクルの[膵臓がんの承認された投与量とスケジュール、ゲムシタビンSmPCを参照]）。タルセバまたはプラセボは、疾患の進行または許容できない毒性が生じるまで、1日1回経口投与されました。主要評価項目は全生存期間でした。
入室時の患者の人口統計学的および疾患特性は、プラセボ/ゲムシタビン群と比較してエルロチニブ/ゲムシタビン群の女性の割合がわずかに高いことを除いて、タルセバ100mgとゲムシタビンまたはプラセボとゲムシタビンの2つの治療群で類似していた。
フォローアップ生存データに基づいて、ITT集団で生存を評価した。結果を次の表に示します（転移性および局所進行性疾患の患者グループの結果は、探索的サブグループ分析から得られたものです）。
「事後分析」で示されているように、ベースラインで良好な臨床状態（疼痛強度が低く、QoLが良好でPSが良好）の患者は、タルセバからより多くの恩恵を受ける可能性があります。 。
事後分析では、発疹を発症したタルセバ治療を受けた患者は、発疹を発症しなかった患者と比較して全生存期間が長かった（OS中央値7.2か月対5か月、HR：0.61）。
タルセバを服用している患者の90％が最初の44日以内に発疹を発症しました。発疹の発症までの期間の中央値は10日でした。
小児人口
欧州医薬品庁は、非小細胞肺がんおよび膵臓がんの適応症について、小児集団のすべてのサブセットでタルセバを用いた試験結果を提出する義務を放棄しました（「小児使用」についてはセクション4.2を参照）。
05.2「薬物動態特性
吸収エルロチニブのピーク血漿濃度は、経口投与の約4時間後に達成されます。正常な健康なボランティアでの研究では、59％の推定絶対バイオアベイラビリティが提供されました。食物は経口投与後に曝露を増加させる可能性があります。
分布：エルロチニブの平均見かけの分布容積は232 lで、ヒトの腫瘍組織に分布しています。 1日あたり150mgのタルセバを経口投与した4人の患者（非小細胞肺癌（NSCLC）の3人と喉頭癌の1人）で実施された研究では、9日目に腫瘍の外科的切除によって得られたサンプル治療の結果、腫瘍内のエルロチニブ濃度は平均1.185 ng / g組織であり、定常状態で観察されたピーク血漿濃度の平均63％（範囲：5-161％）に相当します。主要な代謝物活性物質が存在しました。腫瘍では、平均160 ng / g組織の濃度で、定常状態で観察されるピーク血漿濃度の平均113％（範囲：88-130％）に相当します。血漿タンパク質結合は約95％です。エルロチニブは血清アルブミンおよびアルファ-1酸性糖タンパク質（AAG）に結合します。
生体内変化：ヒトでは、エルロチニブは肝臓で肝チトクローム、主にCYP3A4によって代謝され、CYP1A2によって代謝されます。CYP3A4を介した腸内の肝外代謝、肺内のCYP1A1、腫瘍組織内の1B1は、クリアランス代謝に寄与する可能性があります。エルロチニブの割合。
3つの主要な代謝経路が特定されています：1）一方または両方の側鎖のO-脱メチル化とそれに続くカルボン酸への酸化; 2）アセチレン画分の酸化とそれに続くアリールカルボン酸への加水分解;および3）フェニルアセチレンの芳香族ヒドロキシル化分数。側鎖の1つのO-脱メチル化によって生成された主要なエルロチニブ代謝物OSI-420およびOSI-413は、非臨床分析でエルロチニブと同様の効力を示しました。 試験管内で と腫瘍モデルで インビボ。それらは、エルロチニブのレベルの10％未満のレベルで血漿中に存在し、エルロチニブと同様の薬物動態を示します。
排除：エルロチニブは主に糞便を介して代謝されて排泄されますが（> 90％）、腎排泄は経口投与量のごく一部（約9％）にすぎません。経口投与された用量の2％未満が変化せずに排泄されます。1つの集団の薬物動態分析タルセバ単剤療法で治療された591人の患者のうち、平均見かけのクリアランスは4.47 l / hで、半減期の中央値は36.2時間です。したがって、約7日または8日で定常状態の血漿濃度に達すると予想されます。
特別な集団における薬物動態:
集団薬物動態分析に基づくと、見かけの予想クリアランスと患者の年齢、体重、性別または民族性との間に臨床的に有意な相関は観察されませんでした。エルロチニブの薬物動態との相関を示した患者関連因子は、総ビリルビン、「AAGおよび」でした。喫煙者であること。血清総ビリルビンおよびAAG濃度の増加は、エルロチニブクリアランスの減少と関連していた。これらの違いの臨床的関連性は不明です。しかし、喫煙者ではエルロチニブクリアランスの割合が増加しました。
これは、エルロチンの150mgの単回経口投与を受けた健康な非喫煙者と喫煙者を対象とした薬物動態研究によって確認されました。 Cmaxの幾何平均は非喫煙者で1056ng / ml、喫煙者で689 ng / mlであり、喫煙者と非喫煙者の平均比は65.2％（95％CI：44.3-95.9; p = 0.031）でした。 AUC0-infの幾何平均は非喫煙者で18726ng•h / ml、喫煙者で6718ng•h / mlであり、平均比は35.9％（95％CI：23.7-54、3; p
重要な第III相NSCLC研究では、喫煙者は0.65μg/ mL（n = 16）のエルロチニブの定常状態血漿濃度を達成しました。これは以前の喫煙者または喫煙したことがない患者（1.28 mcg / ml、n = 108）。この効果は、エルロチニブの見かけの血漿クリアランスの24％の増加を伴いました。喫煙NSCLC患者を対象とした第I相用量漸増試験では、定常状態の薬物動態分析により、タルセバの用量を150 mgから最大耐量300に増やすことにより、エルロチニブ曝露の用量に比例した増加が示されました。喫煙者の300mg用量での状態血漿濃度は1.22μg/ mLでした（n = 17）。
薬物動態研究の結果に基づいて、現在の喫煙者は、タルセバを服用している間は喫煙をやめるようにアドバイスされるべきです。そうしないと、血漿濃度が低下する可能性があります。
集団の薬物動態分析に基づくと、オピオイドの存在は曝露を約11％増加させるようです。
エルロチニブとゲムシタビンで治療された204人の膵臓癌患者からのエルロチニブデータを含む2番目の集団薬物動態分析が実施されました。この分析は、膵臓癌の研究患者のエルロチニブクリアランスに影響を与える共変量が、単剤療法の以前の薬物動態分析で観察されたものと非常に類似していることを示しました。新しい共変量効果は確認されませんでした。ゲムシタビンの同時投与は、エルロチニブの血漿クリアランスに影響を与えませんでした。
小児人口：小児患者に関する特定の研究は実施されていません
高齢者患者：高齢患者を対象とした具体的な研究は行われていません。
肝不全：エルロチニブのクリアランスは主に肝臓です。固形腫瘍および中等度の肝機能障害（チャイルドピュースコア7〜9）の患者では、エルロチニブの幾何学的平均AUC0-tおよびCmaxは27,000ng•h / mlおよび805ng / mlでしたが、29300ng•h /でした。原発性肝がんまたは肝転移のある患者を含む、適切な肝機能のある患者ではmlおよび1090 ng / ml。中等度の肝機能が不十分な患者ではCmaxが統計的に有意に低かったが、この差は臨床的に関連があるとは見なされない。エルロチニブの薬物動態に対する重度の肝機能障害の影響。集団薬物動態分析では、血清総ビリルビン濃度の増加は、エルロチニブクリアランスの遅延と関連しています。
腎不全：エルロチニブとその代謝物の腎排泄は、単回投与量の9％未満が尿中に排泄されるため、有意ではありません。エルロチニブクリアランスとクレアチニンクリアランスの間の臨床的に有意な相関関係がありますが、クレアチニンクリアランスの患者に関するデータはありません。
05.3前臨床安全性データ
少なくとも1つの動物種または研究で慢性投与後に観察された影響の中には、角膜（萎縮、潰瘍）、皮膚（濾胞の変性と炎症、発赤と脱毛症）、卵巣（萎縮）、肝臓（肝壊死）、腎臓（腎乳頭壊死および尿細管拡張）および胃腸管（胃内容排出の遅延および下痢）。赤血球パラメーターの減少および白血球の増加、特に好中球。ALT、AST、およびビリルビンの増加が関連しており、これらのデータは、臨床的に関連するものをはるかに下回る曝露で明らかになりました。
作用機序に基づくと、エルロチニブは催奇形性を示す可能性があります。最大耐量および/または母体毒性用量に近い用量でのラットおよびウサギの生殖毒性試験のデータは、生殖毒性（ラットの胚毒性）、胚吸収および胎児毒性を示しました。ウサギ）および発育（ラットの子の成長と生存の低下）が、催奇形性または生殖能力の障害を示さなかった。これらの結果は、臨床的に関連のある曝露で観察されました。
エルロチニブの従来の遺伝子毒性研究は失敗しました。エルロチニブをヒトで使用された治療濃度を超える濃度（Cmaxおよび/またはAUCに基づいてそれぞれ最大2倍および10倍）でラットおよびマウスで実施された2年間の発がん性試験は陰性でした。
ラットでは、UV照射後に軽度の光毒性皮膚反応が観察された。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
タブレットのコア:
乳糖一水和物
微結晶性セルロース（E460）
デンプングリコール酸ナトリウムタイプA
ラウリル硫酸ナトリウム
ステアリン酸マグネシウム（E470 b）
錠剤コーティング:
ヒドロキシプロピルセルロース（E463）
二酸化チタン（E171）
Macrogol
ヒプロメロース（E464）
06.2非互換性
関係ありません。
06.3有効期間
4年。
06.4保管に関する特別な注意事項
この薬は特別な保管条件を必要としません。
06.5即時包装の性質および包装の内容
30錠入りのアルミホイルで密封されたPVCブリスター。
06.6使用および取り扱いに関する指示
廃棄に関する特別な指示はありません。
未使用の薬やこの薬に由来する廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
07.0マーケティング承認保持者
ロシュ登録限定
6ファルコンウェイ
シャイアパーク
ウェルウィンガーデンシティ
AL7 1TW
イギリス
08.0マーケティング承認番号
EU / 1/05/311/003
036871034
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日：2005年9月19日
最終更新日：2010年9月19日
10.0本文の改訂日
2016年1月
