有効成分：ペメトレキセド
輸液用溶液用濃縮液用ALIMTA100mg粉末
輸液用溶液用濃縮液用ALIMTA500mg粉末
適応症なぜアリムタが使用されているのですか？それはなんのためですか？
ALIMTAは癌の治療に使用される薬です。
ALIMTAは、以前に化学療法を受けたことがない患者に、肺の内層に影響を与える癌の一種である悪性胸膜中皮腫の治療薬として、別の抗癌剤であるシスプラチンと組み合わせて投与されます。
さらに、ALIMTAはシスプラチンと組み合わせて、進行性肺がん患者のファーストライン治療に使用されます。
ALIMTAは、進行性肺がんが治療に反応した場合、または最初の化学療法後もほとんど変化がない場合に処方することができます。
ALIMTAは、以前の最初の化学療法後に疾患が進行した進行性肺がん患者の治療法でもあります。
Alimtaを使用すべきでない場合の禁忌
ALIMTAを服用しないでください：
- ペメトレキセドまたはこの薬の他の成分（セクション6に記載）のいずれかにアレルギー（過敏症）がある場合。
- 母乳育児をしている場合; ALIMTAによる治療中は授乳を中止する必要があります。
- 最近黄熱病の予防接種を受けた、または予防接種を受けようとしている場合。
使用上の注意Alimtaを服用する前に知っておくべきこと
ALIMTAを服用する前に、医師または病院の薬剤師に相談してください。
腎臓に問題がある場合、または腎臓に問題がある場合は、ALIMTAを受け取れない可能性があるため、医師または病院の薬剤師に伝えてください。
各注入の前に、十分な肝臓と腎臓の機能があるかどうかを確認し、ALIMTAを受け取るのに十分な血球があることを確認するために採血します。医師は、全身の状態や血液検査（白血球と血小板）が不十分（低すぎる）であることが判明した場合、用量を変更するか治療を延期することを決定する場合があります。また、シスプラチンを投与されている場合は、医師がアドバイスします。あなた。あなたはあなたが十分に水分補給されていること、そしてあなたが嘔吐を防ぐためにシスプラチンを受ける前後に適切な治療を受けることを確実にしなければなりません。
ALIMTAでは放射線治療による早期または遅延反応が発生する可能性があるため、放射線治療を受けたことがある、または受ける必要がある場合は、医師にご相談ください。
最近ワクチン接種を受けた場合は、ALIMTAに有害な影響を与える可能性があるため、医師に伝えてください。
心臓病や心臓病の病歴がある場合は、医師に伝えてください。
肺の周りに水分がたまっている場合は、医師がALIMTAを投与する前に水分を取り除くことを決定する場合があります。
子供と青年
小児集団におけるALIMTAの関連する使用はありません
どの薬や食品がアリムタの効果を変える可能性があるか
処方箋なしで購入した薬（「イブプロフェン」など）を含む「非ステロイド性抗炎症薬」（NSAID）と呼ばれる薬など、痛みや炎症過程（腫れ）のために薬を服用しているかどうかを医師に伝えてください。活動期間が異なる多くの種類のNSAIDがあります。ALIMTA注入の予定日や腎臓機能に基づいて、医師はどの薬をいつ服用できるかをアドバイスします。よくわからない場合は、医師または薬剤師に薬のいずれかがNSAIDであるかどうかを確認してください。
処方箋なしで入手したものであっても、他の薬を服用している、または最近服用したことがあるかどうかを医師または病院の薬剤師に伝えてください。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠
妊娠中の方、妊娠している可能性がある、または妊娠を予定している方は、医師にご相談ください。妊娠中のALIMTAの使用は避けてください。妊娠中にALIMTAを服用する潜在的なリスクについて医師が話します。女性はALIMTAを服用している間、効果的な避妊を使用する必要があります。
えさの時間
母乳育児をしている場合は、医師に伝えてください。 ALIMTAによる治療中は、母乳育児を中止する必要があります。
受胎能力
男性は、ALIMTAによる治療中に最大6か月間子供を妊娠させないでください。その後、ALIMTAによる治療中またはその後最大6か月間は効果的な避妊を使用することをお勧めします。治療中または治療後6か月以内に子供を妊娠させたい場合は、医師または薬剤師にアドバイスを求めてください。治療を開始する前に、精子の保存方法に関する情報を求めることをお勧めします。
機械の運転と使用
ALIMTAは倦怠感を引き起こす可能性があります。車両の運転や機械の使用には注意してください。
ALIMTAにはナトリウムが含まれています
ALIMTA 500 mgには、バイアルあたり約54mgのナトリウムが含まれています。制御されたナトリウム食を摂取している患者は、それを考慮に入れる必要があります。 ALIMTA 100 mgには、バイアルあたり1ミリモル未満のナトリウム（23 mg）が含まれています。つまり、本質的に「ナトリウムフリー」です。
投与量、投与方法および投与時間アリムタの使用方法：薬
ALIMTAの投与量は体表面積1平方メートルあたり500mgです。彼の身長と体重は、彼の体表面積を計算するために測定されます。あなたの医者はあなたのための正しい線量を計算するためにこの体表面を使用します。血液検査や全身状態によっては、この投与量を調整したり、治療を遅らせたりする場合があります。病院の薬剤師、看護師、または医師は、ALIMTA粉末を塩化ナトリウム9 mg / ml溶液（0.9％）と混合してから注射します。あなた。
あなたは常に静脈への注入によってALIMTAを受け取ります。注入は約10分続きます。
ALIMTAをシスプラチンと組み合わせて使用する場合：医師または病院の薬剤師が、身長と体重に基づいて必要な用量を計算します。シスプラチンは、ALIMTAの点滴が完了してから約30分後に静脈内に点滴することによっても投与されます。シスプラチンの点滴は約2時間続きます。
通常、3週間に1回点滴を受ける必要があります。
追加の薬：
コルチコステロイド：医師は、ALIMTA治療の前日、同じ日、翌日に服用する必要のあるステロイド錠剤（1日2回4ミリグラムのデキサメタゾンに相当）を処方します。この薬は、抗がん治療中に発生する可能性のある皮膚反応の頻度と重症度を軽減するためにあなたに与えられます。
ビタミンサプリメント：医師は、葉酸（ビタミン）または葉酸（350〜1000マイクログラム）を含むマルチビタミン製品を口から処方します。これは、ALIMTAで1日1回服用する必要があります。 ALIMTAの最初の服用前の7日間に少なくとも5回服用する必要があります。 ALIMTAの最後の投与後21日間葉酸を服用し続ける必要があります。また、ALIMTAを服用する前の週にビタミンB12（1000マイクログラム）の注射を受け、その後約9週間ごとに注射されます（ALIMTA治療の3コースに対応）。ビタミンB12と葉酸は、起こりうる毒性作用を減らすために与えられます抗癌治療の。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師または薬剤師に相談してください。
過剰摂取アリムタを飲みすぎた場合の対処方法
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
次の副作用のいずれかに気付いた場合は、すぐに医師に連絡する必要があります。
- 発熱または感染症（一般的）：体温が38°C以上の場合、発汗またはその他の感染症の兆候（非常に一般的である通常よりも白血球が少ない可能性があるため）。感染症（敗血症）は深刻な場合があり、死に至る可能性があります。
- 胸の痛みを感じ始めた場合（一般的）または心拍数が速い場合（一般的ではありません）。
- 口の中に痛み、発赤、腫れ、または痛みがある場合（非常に一般的）。
- アレルギー反応：発疹（非常に一般的）/灼熱感またはうずき感（一般的）または発熱（一般的）を発症した場合。まれに、皮膚の反応がひどくなり、死に至る可能性があります。重度の発疹、かゆみ、または水疱（スティーブンス・ジョンソン症候群または中毒性表皮壊死症）が発生した場合は、医師に連絡してください。
- 倦怠感、失神感、息を吸いやすい、または青ざめているように見える場合（非常に一般的である通常よりもヘモグロビンが少ない可能性があるため）。
- 歯茎、鼻、口からの出血、または止まらない出血、赤みがかった、またはわずかにピンク色の尿、予期しないあざがある場合（血小板が通常より少ない場合がありますが、これは非常に一般的です）。
- 突然の息切れ、重度の胸痛、または痰に血が混じった咳（まれ）が発生した場合（これは肺の血管に血栓があることを示している可能性があります）。
ALIMTAの副作用には次のものがあります。
非常に一般的（10人に1人以上の患者に影響を与える可能性があります）
- 白血球数が少ない
- 低ヘモグロビンレベル（貧血）
- 血小板数が少ない
- 下痢
- 彼はレッチングした
- 口の中の痛み、発赤、腫れ、または痛み
- 吐き気
- 食欲減少
- 倦怠感（倦怠感）
- 発疹
- 脱毛
- 便秘
- 感覚の喪失
- 腎臓：異常な血液検査
一般的（10人に1人の患者に影響を与える可能性があります）
- アレルギー反応：発疹/灼熱感またはチクチクする感覚敗血症を含む感染症
- 熱
- 脱水
- 腎不全
- 皮膚のかゆみとかゆみ
- 胸痛
- 筋力低下
- 結膜炎（目の炎症）
- 胃のむかつき
- 腹部の痛み
- 味覚障害肝臓：異常な血液検査
- 流涙の増加
珍しい（100人に1人の患者に影響を与える可能性がある）
- 急性腎不全
- 心拍数の増加
- 食道の内壁の炎症は、ALIMTA /放射線治療で明らかになりました
- 大腸炎（腸または直腸の出血に関連している可能性のある結腸の内壁の炎症）
- 間質性肺炎（肺胞周囲の小さな瘢痕）
- 浮腫（体組織の水分過剰、腫れの原因）
- 一部の患者は、通常「他の抗癌療法」と組み合わせたALIMTAによる治療中に、心臓発作、脳血管障害、さらには軽微な事故を経験しました。
- 汎血球減少症-白血球、赤血球、血小板の合計数が少ない。
光線性肺炎（放射線療法に関連する肺胞周囲の小さな瘢痕）は、ALIMTA注入の前、最中、または後に放射線治療を受けている患者に発生する可能性があります。
四肢の痛み、体温の低下、皮膚の変色が報告されています。肺血管内の血栓（肺塞栓症）。
まれ（1,000人に1人の患者に影響を与える可能性があります）
- 放射線リコール現象（重度の日焼けに似た皮膚の発疹）。これは、照射後数日から数年にわたって以前に放射線療法にさらされた皮膚の領域で発生する可能性があります。
- 水疱（水疱を引き起こす皮膚疾患）-スティーブンス・ジョンソン症候群および中毒性表皮壊死症が含まれます。
- 免疫介在性溶血性貧血（抗体による赤血球の破壊）。
- 肝炎（肝臓の炎症）。
- アナフィラキシーショック（重度のアレルギー反応）。
不明：入手可能なデータから頻度を推定することはできません
- 下肢の痛みと赤みを伴う腫れ
これらの症状および/または状態のいずれかがある可能性があります。これらの副作用のいずれかが発生し始めたら、できるだけ早く医師に相談する必要があります。
副作用について質問がある場合は、医師に相談してください。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。付録Vに記載されている国の報告システムを介して直接副作用を報告することもできます。副作用を報告することにより、この薬の安全性に関するより多くの情報を提供するのに役立ちます。
副作用アリムタの副作用は何ですか
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
ラベルとカートンに記載されている有効期限が切れた後は、この薬を使用しないでください。
この医薬品は、特別な保管条件を必要としません。
再構成および注入ソリューション：製品はすぐに使用する必要があります。指示通りに調製した場合、ペメトレキセドの再構成および注入溶液の化学的および物理的な使用中の安定性は、冷蔵温度で24時間実証されています。
この薬は使い捨てであり、未使用の溶液は地域の法的要件に従って処分する必要があります。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
ラベルとカートンに記載されている有効期限が切れた後は、この薬を使用しないでください。
この医薬品は、特別な保管条件を必要としません。
再構成および注入ソリューション：製品はすぐに使用する必要があります。指示通りに調製した場合、ペメトレキセドの再構成および注入溶液の化学的および物理的な使用中の安定性は、冷蔵温度で24時間実証されています。
この薬は使い捨てであり、未使用の溶液は地域の法的要件に従って処分する必要があります。
その他の情報
ALIMTAに含まれるもの
有効成分はペメトレキセドです。
ALIMTA 100 mg：各バイアルには100ミリグラムのペメトレキセドが含まれています（ペメトレキセド二ナトリウムとして）
ALIMTA 500 mg：各バイアルには500ミリグラムのペメトレキセドが含まれています（ペメトレキセド二ナトリウムとして）
再構成後、溶液には25 mg / mlのペメトレキセドが含まれています。投与前に、医療従事者によるさらなる希釈が必要です。
他の成分は、マンニトール、塩酸、水酸化ナトリウムです。
ALIMTAの外観とパッケージの内容の説明
ALIMTAは、バイアルに注入するための溶液用の濃縮物用の粉末です。それは、白から淡黄色または黄緑色まで色が変化する凍結乾燥粉末です。
各ALIMTAパックには、ALIMTAのバイアルが1つ含まれています。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
以下の情報は、医療またはヘルスケアの専門家のみを対象としています。
使用、取り扱い、廃棄に関する指示
- 静脈内注入投与のために、再構成およびペメトレキセドのさらなる希釈中に無菌技術を使用する必要があります。
- 必要なALIMTAバイアルの投与量と数を計算します。各バイアルには、ラベルに示されている量の分注を容易にするために、過剰なペメトレキセドが含まれています。
- ALIMTA 100 mg：各100mgバイアルを4.2mlの塩化ナトリウム9mg / ml（0.9％）注射用溶液で、防腐剤なしで再構成して、25 mg / mlのペメトレキセドを含む溶液を取得します。 ALIMTA 500 mg：各500mgバイアルを20mlの塩化ナトリウム9mg / ml（0.9％）注射用溶液で、防腐剤なしで再構成して、25 mg / mlのペメトレキセドを含む溶液を取得します。粉末が完全に溶解するまで、各バイアルを静かに振ってください。このようにして得られた溶液は透明であり、製品の品質に悪影響を与えることなく、無色から黄色または黄緑色まで変化する。再構成された溶液のpHは6.6から7.8の間です。さらに希釈する必要があります。
- 適切な量のペメトレキセド再構成溶液を、防腐剤を含まない注射用9 mg / ml（0.9％）塩化ナトリウム溶液でさらに100 mlに希釈し、10分間かけて静脈内注入する必要があります。
- 上記のように調製されたペメトレキセド輸液は、ポリ塩化ビニルおよびポリオレフィンで裏打ちされた輸液バッグおよび投与セットと互換性があります。ペメトレキセドは、注射用乳酸加リンガーおよび注射用リンガーを含むカルシウム含有溶媒と互換性がありません。
- 投与前に、非経口医薬品は粒子の存在と色の変化を視覚的にチェックする必要があります。粒子が観察された場合は投与しないでください。
- ペメトレキセドソリューションは使い捨てです。この薬に由来する未使用の製品および廃棄物は、地域の法的要件に従って処分する必要があります。
準備と投与に関する注意事項：他の潜在的に毒性のある抗がん剤と同様に、ペメトレキセド注入液の取り扱いと準備には注意が必要です。手袋の使用をお勧めします。ペメトレキセド溶液が皮膚に接触した場合は、すぐに石鹸で十分に洗ってください。ペメトレキセドの溶液が粘膜に接触した場合は、水で十分に洗ってください。ペメトレキセドは水ぶくれがありません。ペメトレキセドの血管外漏出に対する特定の解毒剤はありません。いくつかの症例が報告されています。血管外漏出は、他の非ブリスター剤と同様に、標準的な手順に従って管理する必要があります。
ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
餌
02.0定性的および定量的組成
輸液用溶液用濃縮液用ALIMTA100mg粉末
各バイアルには、100 mgのペメトレキセド（ペメトレキセド二ナトリウムとして）が含まれています。
既知の効果を持つ賦形剤
各バイアルには、約11mgのナトリウムが含まれています。
輸液用溶液用濃縮液用ALIMTA500mg粉末
各バイアルには、500 mgのペメトレキセド（ペメトレキセド二ナトリウムとして）が含まれています。
既知の効果を持つ賦形剤
各バイアルには約54mgのナトリウムが含まれています。
再構成後（セクション6.6を参照）、各バイアルには25 mg / mlのペメトレキセドが含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
注入用溶液用濃縮液用粉末。
白から淡黄色または黄緑色までの色の凍結乾燥粉末。
04.0臨床情報
04.1治療適応
悪性胸膜中皮腫
シスプラチンと組み合わせたALIMTAは、切除不能な悪性胸膜中皮腫の前治療を受けていない患者の化学療法治療に適応されます。
非小細胞肺癌
シスプラチンと組み合わせたALIMTAは、主に扁平上皮細胞組織学以外の局所進行性または転移性非小細胞肺癌患者の第一選択治療として適応されます（セクション5.1を参照）。
アリムタは、プラチナベースの化学療法の直後に疾患が進行していない患者の主に扁平上皮細胞組織学以外の局所進行性または転移性非小細胞肺癌の維持療法の単剤療法として示されています（5.1項を参照）。
ALIMTAは、主に扁平上皮細胞組織学以外の局所進行性または転移性非小細胞肺癌患者の二次治療の単剤療法として適応とされています（セクション5.1を参照）。
04.2投与の形態と方法
投与量
ALIMTAは、抗がん化学療法の使用資格のある医師の監督下でのみ投与する必要があります。
餌 シスプラチンに関連して
ALIMTAの推奨用量は、各21日サイクルの初日に10分間かけて静脈内注入により投与される体表面積500 mg / m2です。シスプラチンの推奨用量は、各21日サイクルの初日にペメトレキセド注入を完了してから約30分後の2時間にわたる注入によって投与される、75 mg / m2の体表面積です。患者は、適切な催吐性治療を受ける必要があります。シスプラチンの投与前および/または投与後の適切な水分補給（特定の投与の推奨事項については、シスプラチンの製品特性の要約も参照してください）。
餌 単剤療法で以前の化学療法後に非小細胞肺癌の治療を受けた患者では、ALIMTAの推奨用量は500 mg / m2の体表面積であり、各21日サイクルの初日に10分間かけて静脈内注入によって投与されます。
前投薬スキーム
皮膚反応の発生率と重症度を軽減するために、コルチコステロイドはペメトレキセド投与の前日、同日、翌日に投与する必要があります。コルチコステロイドは、1日2回経口投与する4mgのデキサメタゾンと同等である必要があります（セクション4.4を参照）。 。
毒性を減らすために、ペメトレキセドで治療された患者はビタミン補給も受ける必要があります（セクション4.4を参照）。患者は経口葉酸または葉酸（350-1000μg）を含むマルチビタミン製品を毎日服用する必要があります。葉酸を少なくとも5回服用する必要があります。ペメトレキセドの最初の投与の前の7日間、サプリメントは治療期間中、およびペメトレキセドの最後の投与後21日間継続する必要があります。患者はまた、ペメトレキセドの最初の投与の前の週に、その後3サイクルに1回、ビタミンB12（1000 mcg）の筋肉内注射を受ける必要があります。その後のビタミンB12の注射は、ペメトレキセドと同じ日に行うことができます。
モニタリング
ペメトレキセドを投与されている患者は、各投与の前に、フォーミュラ白血球数（WCC）と血小板数を含む完全な血液検査による検査を受ける必要があります。各化学療法を実施する前に、血液化学検査を実施して腎機能と肝機能を評価する必要があります。化学療法のコースを開始する前に、患者は次の値を持っている必要があります：総好中球数（ANC）は≥1,500細胞/ mm3であり、血小板は≥100,000細胞/ mm3である必要があります。クレアチニンクリアランスは45mL /分以上である必要があります。
総ビリルビンは、通常の上限の1.5倍以下である必要があります。アルカリホスファターゼ（AP）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ASTまたはSGOT）、およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALTまたはSGPT）は、通常の上限の3倍以下である必要があります。肝臓が転移性である場合、アルカリホスファターゼ、ASTおよびALTが正常値の上限の5倍以下であれば許容されます。
用量調整
次のコースの開始時の用量調整は、最下点の血液学的カウントまたは前の治療コース中に観察された最高度の非血液学的毒性に基づいて行う必要があります。十分な回復期間を確保するために、治療を遅らせることができます。回収された場合は、表1、2、および3に概説されているガイドラインに従って再治療する必要があります。これらのガイドラインは、単剤として、またはシスプラチンと組み合わせて使用されるALIMTAに適用されます。
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria（CTC）（v2.0; NCI 1998）による出血≥グレード2
患者がグレード3以上の非血液毒性（神経毒性を除く）を発症した場合、ALIMTAは、治療前の患者の状態に戻るまで差し控える必要があります。表2に示されているガイドラインに従って治療を再開する必要があります。
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria（CTC v2.0; NCI 1998）
b神経毒性は除外
神経毒性の場合、ALIMTAとシスプラチンの推奨用量調整を表3に示します。グレード3または4の神経毒性が観察された場合、患者は治療を中止する必要があります。
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria（CTC v2.0; NCI 1998）
ALIMTAによる治療は、患者が2回の減量後にグレード3または4の血液学的または非血液学的毒性を経験した場合、またはグレード3または4の神経毒性が観察された場合は直ちに中止する必要があります。
高齢者
臨床試験では、65歳以上の患者が65歳未満の患者と比較して有害事象のリスクが高いという証拠はありませんでした。すべての患者に推奨される用量を超えて減量する必要はありません。
小児人口
悪性胸膜中皮腫および非小細胞肺癌の小児集団におけるALIMTAの特定の使用の兆候はありません。
腎機能障害のある患者 （Tc99m-DPTAで測定された糸球体濾過を計算するためのCockcroft and Gault標準式または方法）
ペメトレキセドは、主に腎排泄によって変化せずに排泄されます。臨床試験では、クレアチニンクリアランスが45 mL / min以上の患者は、すべての患者に推奨される量を超える投与量の調整は必要ありませんでした。クレアチニンクリアランスが45ml /分未満の患者におけるペメトレキセドの使用に関するデータは不十分であるため、ペメトレキセドの使用は推奨されません（セクション4.4を参照）。
肝機能障害のある患者
AST（SGOT）、ALT（SGPT）、または総ビリルビンとペメトレキセドの薬物動態との間に関係は確認されませんでした。ただし、ビリルビンが正常の上限の1.5倍以上、および/またはアミノトランスフェラーゼが正常の上限の3.0倍以上（肝転移がない場合）、または上限の5.0倍以上の患者などの肝機能障害のある患者正常（肝転移の存在下）。
投与方法
ALIMTAを取り扱いまたは投与する前に取るべき予防措置については、セクション6.6を参照してください。
ALIMTAは、各21日サイクルの初日に10分間かけて静脈内注入することによって投与する必要があります。投与前のALIMTAの再構成と希釈の手順については、セクション6.6を参照してください。
04.3禁忌
活性物質またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。
母乳育児（セクション4.6を参照）。
黄熱ワクチンの同時使用（セクション4.5を参照）。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
ペメトレキセドは、好中球減少症、血小板減少症、貧血（または汎血球減少症）によって証明されるように、骨髄機能を抑制する可能性があります（セクション4.8を参照）。骨髄抑制は通常、用量を制限する毒性です。患者は治療中に骨髄抑制を監視する必要があり、総好中球数（ANC）が1500細胞/ mm3以上に戻り、血小板数が100,000細胞/ mm3以上になるまで、ペメトレキセドを患者に投与しないでください。後続のコースの減量は、ANCから最下点、血小板数、および前の治療コースで観察された最高度の非血液毒性に基づいています（セクション4.2を参照）。
葉酸とビタミンB12による前処理を行った場合、好中球減少症、発熱性好中球減少症、グレード3/4好中球減少症の感染症など、グレード3/4の非血液学的および血液学的毒性の低下と減少が報告されています。したがって、ペメトレキセドで治療されたすべての患者は、治療に関連する毒性を減らすための予防措置として葉酸とビタミンB12を服用するように指示されるべきです（セクション4.2を参照）。
コルチコステロイドで前治療されていない患者で皮膚反応が報告されています。デキサメタゾン（または同等のもの）による前処理は、皮膚反応の発生率と重症度を軽減する可能性があります（セクション4.2を参照）。
クレアチニンクリアランスが45ml /分未満の患者の数が不十分であることが研究されています。したがって、クレアチニンクリアランスのある患者におけるペメトレキセドの使用
軽度から中等度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス45〜79 mL /分）の患者は、過去2日以内にイブプロフェンやアセチルサリチル酸（> 1.3 g /日）などの非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の服用を避ける必要があります。ペメトレキセドの投与後2日以内（セクション4.5を参照）。
ペメトレキセド療法の対象となる軽度から中等度の腎機能障害のある患者では、排泄半減期が長いNSAIDを、ペメトレキセド投与の少なくとも5日前、同日、および少なくとも2日間中止する必要があります（セクション4.5を参照）。
急性腎不全を含む重篤な腎イベントは、ペメトレキセド単独または他の化学療法剤との併用で報告されており、これらのイベントが発生したほとんどの患者は、脱水症、既存の高血圧または糖尿病を含む腎イベントの発症の危険因子を持っていました。
胸水や腹水など、第3の空間での体液蓄積がペメトレキセドに及ぼす影響は完全には定義されていません。安定した第3腔液蓄積を伴う31人の固形腫瘍患者を対象としたペメトレキセドを用いた第2相試験では、第3腔液を採取していない患者と比較した場合、用量正規化血漿濃度またはペメトレキセドのクリアランスに差は見られませんでした。したがって、ペメトレキセドで治療する前に、3番目のスペースでの液体収集の排出を検討する必要がありますが、これは必要ではない場合があります。
シスプラチンと組み合わせて投与されたペメトレキセドの胃腸毒性に続いて、重度の脱水症が観察されています。したがって、患者は、治療を受ける前および/または受けた後に、適切な制吐治療と適切な水分補給を受ける必要があります。
心筋梗塞を含む深刻な心血管イベント、および脳血管イベントは、通常、別の細胞毒性薬と組み合わせて投与された場合に、ペメトレキセドを使用した臨床試験でまれに報告されています。これらのイベントが観察されたほとんどの患者は、既存の心血管リスク因子を持っていました（セクション4.8を参照）。
免疫抑制は癌患者によく見られるため、弱毒生ワクチンの併用は推奨されません（セクション4.3および4.5を参照）。
ペメトレキセドは、遺伝子レベルに有害な影響を与える可能性があります。性的に成熟した男性は、治療中およびその後6か月間は繁殖しないようにアドバイスされています。ペメトレキセドによる治療は不可逆的な不妊を引き起こす可能性があるため、男性は治療を開始する前に精子がどのように保存されているかを尋ねることをお勧めします。
出産の可能性のある女性は、ペメトレキセドによる治療中に効果的な避妊を使用する必要があります（セクション4.6を参照）。
光線性肺炎の症例は、ペメトレキセド注入の前、最中、または後に放射線治療を受けている患者で報告されています。これらの患者、および他の放射線増感剤の使用に特に注意を払う必要があります。
「放射線リコール」の症例は、過去数週間または数年に放射線療法で治療された患者で報告されています。
賦形剤
輸液用溶液用濃縮液用ALIMTA100mg粉末
この薬には、バイアルあたり1ミリモル未満のナトリウム（23 mg）が含まれています。つまり、本質的に「ナトリウムを含まない」ということです。
輸液用溶液用濃縮液用ALIMTA500mg粉末
この薬には、バイアルあたり約54mgのナトリウムが含まれています。これは、管理されたナトリウム食を摂取している患者が考慮に入れる必要があります。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
ペメトレキセドは、主に尿細管分泌によって腎臓で変化せずに排除され、糸球体濾過によってより少ない程度で排除されます。腎毒性薬（アミノグリコシド、ループ利尿薬、プラチナ化合物、シクロスポリンなど）の同時投与は、ペメトレキセドのクリアランスを遅らせる可能性があります。この組み合わせは注意して使用する必要があります。クレアチニンクリアランスは、必要に応じて注意深く監視する必要があります。
尿細管にも分泌される物質（プロベネシド、ペニシリンなど）の同時投与は、ペメトレキセドのクリアランスを遅らせる可能性があります。これらの薬をペメトレキセドと組み合わせて使用する場合は注意が必要です。必要に応じて、クレアチニンクリアランスを注意深く監視する必要があります。
腎機能が正常（クレアチニンクリアランス≥80mL/ min）の患者では、高用量の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID、1600 mg /日を超える用量のイブプロフェンなど）および高用量のアセチルサリチル酸（≥1.3g/日）日）は、ペメトレックスの除去を減少させ、その結果、ペメトレックスの有害事象の発生を増加させる可能性があります。したがって、正常な腎機能（クリアランス）の患者にペメトレックスと同時に高用量のNSAIDまたは高用量のアセチルサリチル酸を投与する場合は注意が必要です。クレアチニン≥80ml/分）。
軽度から中等度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス45〜79 ml /分）の患者では、ペメトレキセドとNSAID（例：イブプロフェン）または高用量のアセチルサリチル酸の同時投与は、過去2日間は避けてください。同日および2日以内ペメトレキセドの投与後（セクション4.4を参照）。
ピロキシカムやロフェコキシブなどのより長い半減期のNSAIDとの潜在的な相互作用に関するデータがない場合、中等度から重度の腎機能障害のある患者へのペメトレキセドとの同時投与は、少なくとも5日前、同じ日に中止する必要があります。少なくともペメトレキセド投与後2日以内（セクション4.4を参照）。 NSAIDの併用投与が必要な場合は、患者の毒性、特に骨髄抑制と胃腸毒性を注意深く監視する必要があります。
ペメトレキセドは限られた肝代謝を受けます。研究の結果 試験管内で ヒト肝ミクロソームでは、ペメトレキセドは、シトクロムCYP3A、CYP2D6、CYP2C9、およびCYP1A2によって代謝される薬物の代謝クリアランスの臨床的に有意な阻害を引き起こさないことが示されました。
すべての細胞毒性に共通の相互作用
癌患者の血栓症のリスクが高いため、抗凝固療法の使用が一般的です。患者を経口抗凝固薬で治療することが決定された場合、疾患中の凝固の個人内変動が大きく、経口抗凝固薬と抗癌化学療法との相互作用の可能性があるため、INR（国際感度比）をより頻繁に監視する必要があります。
禁忌の併用：黄熱ワクチン：全身性の致命的なワクチンでの病気のリスク（セクション4.3を参照）。
併用は推奨されません：弱毒生ワクチン（併用が禁忌である黄熱ワクチンを除く）：致命的な全身性疾患のリスク。基礎疾患のためにすでに免疫抑制されている患者ではリスクが高くなります。不活化ワクチンが存在する場合は使用してください。 （黄熱病）（セクション4.4を参照）。
04.6妊娠と授乳
男性と女性の避妊
出産の可能性のある女性は、ペメトレキセドによる治療中に効果的な避妊を使用する必要があります。ペメトレキセドは遺伝的に有害な影響を与える可能性があります。性的に成熟した男性は、治療中およびその後6か月間は繁殖しないようにアドバイスされています。避妊措置または禁欲が推奨されます。
妊娠
妊娠中の女性におけるペメトレキセドの使用に関するデータはありませんが、他の代謝拮抗剤と同様にペメトレキセドは妊娠中に投与すると深刻な先天性異常を引き起こすと考えられています。動物実験では生殖毒性が示されています（セクション5.3を参照）。ペメトレキセドは使用しないでください。絶対に必要でない限り、妊娠中、母親のニーズと胎児へのリスクを注意深く評価した後（セクション4.4を参照）。
えさの時間
ペメトレキセドが母乳に排泄されるかどうかは不明であり、乳児の副作用を排除することはできません。ペメトレキセド療法中は母乳育児を中止する必要があります（セクション4.3を参照）。
受胎能力
ペメトレキセドによる治療は不可逆的な不妊を引き起こす可能性があるため、男性は治療を開始する前に精子がどのように保存されているかを尋ねることをお勧めします。
04.7機械の運転および使用能力への影響
機械の運転や使用能力への影響に関する研究は行われていませんが、ペメトレキセドは倦怠感を引き起こすことが報告されています。したがって、このような事態が発生した場合は、運転や「機械の使用」について患者に警告する必要があります。
04.8望ましくない影響
安全性プロファイルの要約
ペメトレキセドに関連して最も一般的に報告されている望ましくない影響は、単独または組み合わせて使用した場合、骨髄機能の抑制であり、貧血、好中球減少症、白血球減少症、血小板減少症を引き起こします。食欲不振、吐き気、嘔吐、下痢、便秘、咽頭炎、粘膜炎、口内炎として現れる胃腸毒性。その他の望ましくない影響には、腎毒性、アミノトランスフェラーゼの増加、脱毛症、倦怠感、脱水症、発疹、感染症/敗血症、および神経障害が含まれます。まれに観察されるイベントには、スティーブンス・ジョンソン症候群および中毒性表皮壊死症が含まれます。
副作用の要約表
以下の表は、シスプラチンとペメトレキセドを投与するように無作為化された168人の中皮腫患者の5％以上、およびシスプラチンを単剤として投与するように無作為化された163人の中皮腫患者で報告された望ましくない影響の頻度と重症度を示しています。両方の治療群で、これらの前治療を受けていない患者は、治療期間中、葉酸とビタミンB12の補給を受けました。
頻度の定義：非常に一般的（≥1/ 10）、一般的（≥1/ 100、
各頻度クラス内で、望ましくない影響が重大度の降順で報告されます。
*「クレアチニンクリアランスの低下」という用語を除くあらゆる程度の毒性については、国立がん研究所CTCのバージョン2を参照してください。
**「腎臓/泌尿生殖器-その他」という用語に由来します。
*** National Cancer Institute CTC（v2.0; NCI 1998）によると、味覚の変化と
脱毛症はグレード1または2としてのみ報告する必要があります。
この表の機能には、ペメトレキセドとシスプラチンとの関係の可能性があると記者が考えたすべてのイベントを含めるために、5％のカットオフが使用されました。
シスプラチンおよびペメトレキセドの投与にランダムに割り当てられた患者の1％以上および5％以下で報告された臨床的に関連するCTC毒性には、腎不全、感染症、発熱、発熱性好中球減少症、AST、ALTおよびGGTの増加、じんましんおよび胸痛が含まれます。
パーセンテージで報告された臨床的に関連するCTC毒性
シスプラチンとペメトレキセドを投与するためにランダムに割り当てられ、不整脈と運動神経障害が含まれます。
以下の表は、「葉酸とビタミンB12の補給を伴う単剤としてペメトレキセドを投与するようにランダムに割り当てられた265人の患者の5％以上と276人の患者で報告された望ましくない影響の頻度と重症度を示しています。ドセタキセルを単剤として投与するようにランダムに割り当てられた患者すべての患者は、局所進行性または転移性の非小細胞肺癌と診断され、以前に化学療法を受けました。
*毒性の程度ごとにNationalCancer InstituteCTCのバージョン2を参照。
** National Cancer Institute CTC（v2.0; NCI 1998）によると、脱毛症はグレード1または2としてのみ報告されるべきです。
この表の機能には、ペメトレキセドとの関係の可能性があると記者が考えたすべてのイベントを含めるために、5％のカットオフが使用されました。
1％以上で報告された臨床的に関連するCTC毒性およびアレルギー/過敏反応、血清クレアチニンの増加、運動神経障害、感覚神経障害、多形紅斑および腹痛。
パーセンテージで報告された臨床的に関連するCTC毒性
臨床的に関連するグレード3およびグレード4の実験室毒性は、好中球減少症を除いて、ペメトレキセドを単剤として使用した3つの試験（n = 164）とペメトレキセドを単剤として使用した第3相試験の統合フェーズ2の結果で類似していた（それぞれ12.8％対5.3％）およびアラニンアミノトランスフェラーゼの「増加」（それぞれ15.2％対1.9％）。フェーズ2の研究には、未治療および高度に前治療された乳がん患者と既存の肝転移および/または異常なベースライン値を伴う肝機能検査の両方が含まれていたため、これらの違いは患者集団の違いによる可能性があります。
以下の表は、シスプラチンとペメトレキセドの投与を受けるように無作為化された非小細胞肺がん患者839人、およびがん患者830人の5％以上で報告された、治験薬に関連すると考えられる望ましくない影響の頻度と重症度を示しています。非小細胞肺疾患、シスプラチンとゲムシタビンの投与を受けるように無作為化。すべての患者は、局所進行性または転移性非小細胞肺癌の最初の治療として上記の治療を受け、両方の治療群の患者は、研究期間中、葉酸とビタミンB12の補給を受けました。
* P値
**毒性の程度ごとにNationalCancer Institute CTC（v2.0; NCI 1998）を参照してください。
*** National Cancer Institute CTC（v2.0; NCI 1998）によると、味覚障害と脱毛症はグレード1または2としてのみ報告されるべきです。
この表では、5％のカットオフを使用して、ペメトレキセドおよびシスプラチンとの関係の可能性が考慮されたすべてのイベントを含めました。
シスプラチンおよびペメトレキセドの投与にランダムに割り当てられた患者の1％以上および5％以下で報告された臨床的に関連する毒性には、ASTの増加、ALTの増加、感染、発熱性好中球減少症、腎不全、発熱、脱水症、結膜炎、およびクレアチニンの減少が含まれます。クリアランス。
胸痛、不整脈、運動神経障害の割合で報告される、臨床的に関連する毒性。
性別に関しては、臨床的に関連する毒性は、ペメトレキセドとシスプラチンで治療された患者の全集団で実質的に重複していた。
以下の表は、ペメトレキセドに単剤としてランダム化された800人の患者とペメトレキセドにランダム化された402人の患者の5％以上で報告された、治験薬に関連すると考えられる望ましくない影響の頻度と重症度を示しています。維持療法（JMEN：N = 663）は、維持療法におけるペメトレキセドの継続（PARAMOUNT：N = 539）よりも優れています。すべての患者はステージIIIBまたはIVNSCLCと診断されており、以前にプラチナベースの化学療法を受けていました。両方の治療群の患者は、完全な葉酸とビタミンB12の補給を受けました。
略語：ALT =アラニンアミノトランスフェラーゼ; AST =アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ; CTCAE =有害事象の一般的な用語基準。 NCI =国立がん研究所; SGOT =血清グルタミン酸オキサロ酢酸アミノトランスフェラーゼ; SGPT =ピルビン酸グルタミン酸血清アミノトランスフェラーゼ。
*頻度の定義：非常に一般的-10％以上;共通-> 5％e
**各毒性の程度に関するNCICTCAE基準（バージョン3.0; NCI 2003）を参照してください。報告された頻度は、CTCAEのバージョン3.0に準拠しています。
***統合された副作用の表は、JMENプロトコル（N = 663）に従った維持管理におけるペメトレキセドとPARAMOUNTプロトコル（N = 539）に従った継続的維持管理におけるペメトレキセドの研究結果を組み合わせたものです。
****複合用語には、血清/血中クレアチニンの増加、糸球体濾過の減少、腎臓および腎臓/泌尿生殖器の機能不全-その他が含まれます。
1％以上で報告されているグレードの臨床的に関連するCTC毒性、および流涙、めまい、運動神経障害。
アレルギー/過敏症率、多形紅斑、上室性不整脈および肺塞栓症で報告されている臨床的に関連するCTC毒性。
ペメトレキセドを投与するようにランダム化された患者の安全性が評価されました（N = 800）。ペメトレキセドの維持療法を6サイクル以下受けた患者（N = 519）について、副作用の発生率を評価し、ペメトレキセドを6サイクル以上受けた患者（N = 281）と比較しました。副作用の増加（すべてのグレードの毒性） ）より長い曝露で観察された。ペメトレキセドへのより長い曝露で、おそらく治験薬に関連するグレード3/4の好中球減少症の発生率の有意な増加が観察された（≤6サイクル：3.3％、> 6サイクル：6.4％：p = 0.046）より長い曝露による他の個々のグレード3/4/5の副作用では、統計的に有意な差は観察されませんでした。
心筋梗塞、狭心症、脳血管障害、一過性脳虚血発作などの深刻な心血管および脳血管イベントは、通常は別の細胞毒性薬と組み合わせて投与された場合、ペメトレキセドを用いた臨床試験中にまれに報告されています。これらのイベントが観察された患者のほとんどは、既存の心血管リスク因子を持っていました。
深刻な可能性のある肝炎のまれな症例が、ペメトレキセドを用いた臨床試験で報告されています。
汎血球減少症は、ペメトレキセドを使用した臨床試験でまれにしか報告されていません。
臨床試験では、ペメトレキセドで治療された患者で大腸炎（時には致命的な腸および直腸出血、腸穿孔、腸壊死および類型炎に関連する）の症例がまれに報告されています。
臨床試験では、呼吸不全に関連する間質性肺炎の症例が、ペメトレキセドで治療された患者でまれに報告されています。
ペメトレキセドで治療された患者では、まれな浮腫の症例が報告されています。
放射線食道炎/食道炎は、ペメトレキセドを用いた臨床試験でまれにしか報告されていません。
敗血症は、時には致命的な結果を伴うことがありますが、ペメトレキセドを用いた臨床試験で一般的に報告されています。
市販後調査中に、ペメトレキセドで治療された患者で以下の副作用が報告されました。
急性腎不全のまれな症例は、ペメトレキセド単独または他の化学療法剤との併用で報告されています（セクション4.4を参照）。
ペメトレキセド注入の前、最中、または後に放射線治療を受けている患者で、光線性肺炎のまれな症例が報告されています（セクション4.4を参照）。
「放射線リコール」のまれなケースは、過去数週間または数年に放射線療法で治療された患者で報告されています（セクション4.4を参照）。
時には四肢の壊死につながる末梢虚血のまれな症例が報告されています。
スティーブンス・ジョンソン症候群や中毒性表皮壊死症などの水疱性疾患の報告はまれであり、場合によっては致命的です。
まれに、ペメトレキセドで治療された患者で免疫性溶血性貧血が報告されています。
アナフィラキシーショックのまれな症例が報告されています。
頻度は不明ですが、紅斑性浮腫は主に下肢で報告されています。
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。付録Vに記載されています。
04.9過剰摂取
報告されている過剰摂取の症状には、好中球減少症、貧血、血小板減少症、粘膜炎、感覚性多発神経障害、皮膚反応などがあります。過剰摂取の予想される合併症には、好中球減少症、血小板減少症、および貧血によって証明される骨髄機能の抑制が含まれます。さらに、発熱、下痢、および/または粘膜炎を伴うまたは伴わない感染症が観察される場合があります。過剰摂取が疑われる場合は、患者の血球数をスクリーニングし、必要に応じて支持療法を受ける必要があります。ペメトレキセドの過剰摂取の治療では、フォリン酸カルシウム/フォリン酸の使用を検討する必要があります。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ：葉酸類似体。
ATCコード：L01BA04。
ALIMTA（ペメトレキセド）は、細胞複製に不可欠な基本的な葉酸依存性代謝プロセスを妨害することによってその作用を発揮するマルチターゲット抗腫瘍葉酸拮抗剤です。
教育 試験管内で ペメトレキセドは、生合成のための重要な葉酸依存性酵素であるチミジル酸シンターゼ（TS）、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（DHFR）、およびグリシンアミド-リボヌクレオチド-ホルミルトランスフェラーゼ（GARFT）を阻害することにより、マルチターゲット葉酸拮抗薬として作用することを示しています。 de novo チミジンおよびプリンヌクレオチドの。ペメトレキセドは、還元型葉酸担体と葉酸結合膜タンパク質輸送システムの両方によって細胞内に輸送されます。細胞内に入ると、ペメトレキセドは細胞を介して迅速かつ効率的にポリグルタミン酸型に変換されます。ポリグルタミン酸は、時間と濃度に依存するプロセスであり、腫瘍細胞で発生しますが、正常組織ではそれほどではありません。
ポリグルタミン酸代謝物は、悪性細胞における薬物の長期作用を決定する、より長い「細胞内半減期」を持っています。
欧州医薬品庁は、認可された適応症の小児集団のすべてのサブセットでALIMTAを使用した試験結果を提出する義務を放棄しました（セクション4.2を参照）。
臨床効果
中皮腫
悪性胸膜中皮腫の前治療を受けていない患者を対象とした、ALIMTAとシスプラチンの盲検化多施設ランダム化第3相試験であるEMPHACISは、ALIMTAとシスプラチンで治療された患者が、シスプラチンのみ。
研究中、毒性を減らすために、低用量の葉酸とビタミンB12が患者の治療に追加されました。この試験の一次分析は、治験薬を投与された治療群にランダムに割り当てられたすべての患者の母集団に対して実施されました（無作為化および治療）。サブグループ分析は、試験全体を通じて葉酸およびビタミンB12の補給を受けた患者に対して実施されました。治療期間（治療期間中に補足）。これらの有効性分析の結果は、次の表にまとめられています。
省略形：CI =信頼区間
* p値は2つのアーム間の比較を指します。
** ALIMTA /シスプラチン群では、無作為化および治療（N = 225）および治療期間中の統合（N = 167）
悪性胸膜中皮腫に関連する臨床的に特異的な症状（痛みと呼吸困難）の統計的に有意な改善が、肺がん症状スケールを使用して、ALIMTA /シスプラチン群（212人の患者）とシスプラチン単独群（218人の患者）で実証されました。さらに、統計的に有意な差が肺機能検査で観察されました。治療群の区別は、ALIMTA /シスプラチン群の肺機能の改善と、対照群の経時的な肺機能の悪化を評価することによって行われました。
ALIMTAのみで治療された悪性胸膜中皮腫の患者の臨床データは限られています。 500 mg / m2の用量のALIMTAは、悪性胸膜中皮腫の前治療を受けていない64人の患者を対象に単剤として研究されました。全体の回答率は14.1％でした。
NSCLC、セカンドライン治療
以前の化学療法後の局所進行または転移性NSCLC患者を対象としたALIMTAとドセタキセルのオープンラベル、多施設、ランダム化第3相試験では、ALIMTA（患者の治療意図n = 283）および7.9か月で治療された患者の生存期間の中央値は8.3か月でした。ドセタキセル治療を受けた患者の場合（ITT n = 288）。以前の化学療法にはALIMTAは含まれていませんでした。 「非小細胞肺癌の組織学が全生存に対する治療の効果に及ぼす影響の分析は、主に非扁平上皮組織学においてドセタキセルよりもALIMTAを支持していた（n = 399、9.3対8）。、0ヶ月、修正HR = 0.78; 95％CI = 0.61-1.00、p = 0.047）、扁平上皮組織学ではドセタキセルを支持していた（n = 172、6.2対7.4か月、修正HR = 1.56; 95％CI = 1.08-2.26、p = 0.018）。 ALIMTAの安全性プロファイルに関しては、組織学的サブグループ間で臨床的に有意な差は観察されませんでした。
単一のランダム化第3相対照試験からの限られた臨床データは、ペメトレキセドの有効性データ（全生存期間、無増悪生存期間）が以前にドセタキセルで前治療された患者（n = 41）と以前に治療を受けていない患者の間で類似していることを示唆していますドセタキセル（n = 540）。
NSCLCITT集団におけるALIMTAとドセタキセルの有効性
略語：CI =信頼区間; HR =ハザード比; ITT =治療意図; n =総人口のサイズ。
NSCLC、一次治療
局所進行または転移性非小細胞肺癌（ステージIIIbまたはIV）の前治療を受けていない患者を対象とした、ALIMTAとシスプラチンの併用とゲムシタビンとシスプラチンの併用に関するオープンラベルの多施設無作為化第3相試験では、ALIMTAとシスプラチン（意図的集団）が示されました。 To-Treat [ITT] n = 862）はその主要エンドポイントを満たし、全生存期間においてゲムシタビンとシスプラチン（ITT n = 863）と同様の臨床効果を示しました（修正ハザード比0.94; 95％CI 0.84-1.05）これに含まれるすべての患者研究のパフォーマンスステータスは、ECOGスケールで0または1でした。
一次有効性分析はITT母集団に基づいていました。主な有効性ターゲットの感度分析はプロトコル認定（PQ）母集団でも評価されました。PQ母集団を使用した有効性分析はITT母集団の分析と一致しており、 -AC対GCの劣性。
無増悪生存期間（PFS）と客観的奏効率は、2つの治療群間で類似していた：PFSの中央値は、ALIMTAとシスプラチンの併用で4.8か月であったのに対し、ゲムシタビンとシスプラチンの併用で5.1か月であった（ハザード比補正1.04; 95％CI 0.94-1.15）。客観的奏効率は、ゲムシタビンとシスプラチンの28.2％（95％CI 25.0-31.4）と比較して、ALIMTAとシスプラチンの30.6％（95％CI 27.3-33.9）でした。 PFSデータは独立したレビューによって部分的に確認されました（400 / 1,725人の患者がレビューのためにランダムに選択されました）。
非小細胞肺癌では、全生存に対する組織学の影響の分析は、組織学的タイプによる臨床的に意味のある違いを示しました。以下の表を参照してください。
ALIMTA +シスプラチンvsの有効性。の治療としてのゲムシタビン+シスプラチン
非小細胞肺がんの第一線
ITT人口と組織学的サブグループ
略語：CI =信頼区間; ITT =治療意図; N =世界人口のサイズ。
非劣性については統計的に有意であり、HRの完全信頼区間は非劣性マージンの1.17645（p
組織学的サブグループ内では、ALIMTAとシスプラチンの安全性プロファイルに臨床的に有意な差は観察されませんでした。
ALIMTAとシスプラチンで治療された患者は、より少ない輸血を必要としました（16.4％vs 28.9％、p赤血球（16.1％vs 27.3％、ペリスロポエチン/ダルベポエチン（10.4％vs 18、1％、p鉄誘導体（4.3％vs 7.0％、 p = 0.021）.
NSCLC、維持療法
JMEN
フェーズ3（JMEN）プラセボ対照、二重盲検、無作為化、多施設共同研究では、ALIMTA維持療法と最良の支持療法（BSC）（n = 441）を組み合わせた有効性と安全性を「BSC関連プラセボの有効性と安全性」と比較しました。局所進行（ステージIIIB）または転移性（ステージIV）の非小細胞肺癌（NSCLC）の患者で、シスプラチンまたはカルボプラチンをゲムシタビン、パクリタキセルと組み合わせて4コース投与しても進行しなかった患者の治療（n = 222） 、またはドセタキセル。 ALIMTAは二重薬物療法の第一線には含まれていませんでした。この研究に含まれるすべての患者は、ECOGスケールで0または1のパフォーマンスステータスを持っていました。患者は病気が進行するまで維持療法を受けました。有効性と安全性は、一次（導入）療法の完了後の無作為化までの時間によって測定されました。患者は、中央値5コースのALIMTA維持療法と3.5コースのプラセボを受けました。合計213人の患者（48.3％）が6サイクル以上を完了しました。合計103人の患者（23.4％）が10コース以上のALIMTAを完了しました。
この試験は主要評価項目を満たし、プラセボ群と比較してALIMTA群のPFSの増加を示しました（n = 581、独立してレビューされた母集団、それぞれ中央値4.0か月および2.0か月）（ハザード比= 0、60、95％） CI：0.49-0.73、患者の放射線検査により、PFSの評価に関する研究者の所見が確認されました。全集団（n = 663）の全生存期間（OS）の中央値は、ALIMTA群で13.4か月、10.6か月でした。プラセボ群の月数、ハザード比= 0.79（95％CI：0.65〜0.95; p = 0.01192）。
NSCLCの組織学による有効性の違いは、ALIMTAを用いた他の研究と一致して、JMEN研究で観察されました。主に扁平上皮細胞組織学以外のNSCLC患者（n = 430、独立してレビューされた母集団）の場合、PFS中央値はALIMTA群で4.4か月、プラセボ群で1.8か月、ハザード比= 0.47、95％CI：0.37-0.60、 p = 0.00001。主に扁平上皮細胞組織学以外のNSCLC患者のOS中央値（n = 481）は、ALIMTA群で15、5か月、プラセボ群で10.3か月でした（ハザード比= 0.70、95％CI：0.56-。 0.88、p = 0.002）。また、導入期を追加すると、主に扁平上皮細胞組織学を除くNSCLC患者のOS中央値は、ALIMTA群で18.6か月、プラセボ群で13.6か月でした（ハザード比= 0.71、95％CI：0.56-0.88、p = 0.002）。
扁平上皮組織型の患者におけるPFSおよびOSの結果は、プラセボに対するALIMTAの利点を示唆していませんでした。
組織学的サブグループ内のALIMTAの安全性プロファイルについては、臨床的に関連する差異は観察されませんでした。
パラマウント
フェーズ3、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験（PARAMOUNT）は、ALIMTAとBSC（n = 359）による維持療法の有効性と安全性を、プラセボとBSC（n = 180）による治療と比較しました。局所進行（ステージIIIB）または転移性（ステージIV）NSCLCの患者において、シスプラチンと組み合わせたALIMTAによる4コースの一次治療後に進行しなかった主に扁平上皮細胞組織学を除く。 ALIMTAとシスプラチンで治療された939人の導入患者のうち、539人の患者がペメトレキセドまたはプラセボによる維持療法にランダム化されました。ランダム化された患者のうち、44.9％がALIMTAとシスプラチンの併用による導入後に完全/部分奏効と51.9％の疾患安定性を達成しました。維持療法にランダム化されたすべての患者は、ECOGスケールでパフォーマンスステータスが0または1である必要がありました。 ALIMTAとシスプラチン導入療法の開始から維持療法の開始までの期間の中央値は、ペメトレキセド群とプラセボ群の両方で2.96ヶ月でした。無作為化された患者は、疾患が進行するまで維持療法を受けました。有効性と安全性は、一次（導入）療法の完了後の無作為化の時点から測定されました。患者は、中央値で4コースのALIMTA維持療法と4コースのプラセボを受けました。合計169人の患者（47.1％）が6コース以上を完了しました。 ALIMTAの少なくとも合計10コースを表すALIMTA維持療法の。
この試験は主要評価項目を満たし、プラセボ群と比較してALIMTA群で統計的に有意なPFSの増加を示しました（n = 472、独立してレビューされた集団、それぞれ中央値3.9か月および2.6か月）（ハザード比= 0.64、95％） CI = 0.51-0.81、p = 0.0002）。患者の放射線検査の独立したレビューは、PFSの評価に関する研究者の発見を確認しました。無作為化された患者の場合、ALIMTAと一次シスプラチン（誘導）治療の開始から測定した場合、治験責任医師が検出したPFSの中央値はALIMTA群で6.9か月、プラセボ群で5.6か月でした（ハザード比= 0.59 95％CI = 0.47 -0.74）。
ALIMTAとシスプラチンの併用療法（4サイクル）後、ALIMTAによる治療は、プラセボによる治療と比較して、全生存期間（OS）の統計的に有意な増加を示しました（中央値13.9か月対11.0か月、ハザード比= 0.78.95％CI = 0.64-0.96 、p = 0.0195）。最終生存分析の時点で、ALIMTA群の患者の28.7％が生存していたか、追跡調査に失敗しましたが、プラセボ群では21.7％でした。ALIMTA治療の相対的効果は、すべての患者で一貫していました。サブグループ（ステージを含む）疾患、導入治療への反応、ECOGスケールによるパフォーマンス状態、喫煙状態、性別、組織学および年齢）、および全生存期間（OS）および生存分析無進行（PFS）で観察されたものと同様。 ALIMTAで治療された患者の1年および2年生存率は、プラセボで治療された患者の45％および21％と比較して、それぞれ58％および32％でした。 ALIMTAとシスプラチン（誘導）による一次治療の開始以来、全生存期間（OS）の中央値はALIMTA群の患者で16.9か月、プラセボ群の患者で14か月でした（ハザード比= 0、78、95 ％CI = 0.64-0.96）治験後の治療を受けた患者の割合は、ALIMTA群の患者の64.3％、プラセボ群の患者の71.7％でした。
JMENとPARAMOUNTの2つの試験におけるALIMTA維持療法の安全性プロファイルは類似していることがわかりました。
05.2薬物動態特性
単剤としてのペメトレキセドの薬物動態特性は、固形腫瘍の多様性を有する426人の癌患者で、10分間にわたって注入によって投与された0.2〜838mg / m2の用量で評価されました。ペメトレキセドの定常状態の分布容積は9L / m2です。教育 試験管内で ペメトレキセドは血漿タンパク質に約81％結合していることを示しています。結合は、さまざまな程度の腎不全によって特に影響を受けません。ペメトレキセドは限られた肝代謝を受けます。ペメトレキセドは主に尿中に排泄され、投与量の70％〜90％が投与後最初の24時間で尿中に変化せずに回復する 試験管内で ペメトレキセドが有機アニオントランスポーターOAT3によって積極的に排除されることを示しています。ペメトレキセドの総全身クリアランスは91.8ml /分であり、血漿排出半減期は正常な腎機能を有する患者で3.5時間です（クレアチニンクリアランスは90ml /分）。患者間のクリアランスの変動は19.3％と控えめです。全身曝露（AUC）およびペメトレキセドの最大血漿濃度は、用量に比例して増加します。ペメトレキセドの薬物動態は、複数の治療コースにわたって一定です。
ペメトレキセドの薬物動態特性は、シスプラチンとの同時投与による影響を受けません。経口葉酸と筋肉内ビタミンB12の統合は、ペメトレキセドの薬物動態に影響を与えません。
05.3前臨床安全性データ
妊娠中のマウスにペメトレキセドを投与すると、胎児の活動が低下し、胎児の体重が減少し、いくつかの骨格構造の骨化が不完全になり、口蓋が裂けた。
オスのマウスにペメトレキセドを投与すると、出産する程度の低下と精巣萎縮を特徴とする生殖能力の障害が生じました。ビーグル犬を対象にペメトレキセドの静脈内ボーラスを9か月間投与した研究では、精巣の変化（精細管の変性/壊死）が明らかになりました。これは、ペメトレキセドが男性の生殖能力に影響を与える可能性があることを示唆しています。女性の生殖能力への影響は研究されていません。
ペメトレキセドは、チャイニーズハムスター卵巣細胞染色体異常試験またはエームス試験のいずれにおいても変異原性はありませんでした。ペメトレキセドは、テストで染色体異常誘発性であることが示されました インビボ マウスの小核に。
ペメトレキセドの発がん性を評価するための研究は行われていません。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
マンニトール。
塩酸。
水酸化ナトリウム。
06.2非互換性
ペメトレキセドは、注射用の乳酸菌リンガーや注射用のリンガーなど、カルシウム含有溶媒とは物理的に適合しません。他の適合性研究がない場合、この医薬品を他の医薬品と混合してはなりません。
06.3有効期間
閉じたバイアル
3年。
再構成された注入ソリューション
指示通りに調製した場合、ALIMTAの再構成および注入溶液には抗菌防腐剤は含まれていません。ペメトレキセドの再構成および注入溶液の化学的および物理的な使用中の安定性は、冷蔵温度で24時間実証されています。微生物学的観点から、製品はすぐに使用する必要があります。使用中の製品の保管と使用前の条件はユーザーの責任であり、2°Cから8°Cの間の温度で24時間を超えてはなりません。
06.4保管に関する特別な注意事項
閉じたバイアル
特別な保管上の注意はありません。
医薬品の再構成後の保管条件については、セクション6.3を参照してください。
06.5即時包装の性質および包装の内容
輸液用溶液用濃縮液用ALIMTA100mg粉末
100mgのペメトレキセドを含むゴム栓付きのタイプIガラスバイアル。
1バイアルのパック。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
輸液用溶液用濃縮液用ALIMTA500mg粉末
500mgのペメトレキセドを含むゴム栓付きのタイプIガラスバイアル。
1バイアルのパック。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用および取り扱いに関する指示
1.静脈内注入投与用にペメトレキセドを再構成し、さらに希釈する場合は、無菌技術を使用します。
2.必要なALIMTAバイアルの投与量と数を計算します。各バイアルには、ラベルに示されている量の分注を容易にするために、過剰なペメトレキセドが含まれています。
3. ALIMTA 100 mg
防腐剤を含まない注射用塩化ナトリウム9mg / ml（0.9％）溶液4.2mlで100mgバイアルを再構成し、ペメトレキセド25 mg / mlを含む溶液を取得します。
ALIMTA 500 mg
500mgバイアルを20mlの塩化ナトリウム9mg / ml（0.9％）注射用溶液で防腐剤なしで再構成し、25 mg / mlのペメトレキセドを含む溶液を得ます。
粉末が完全に溶解するまで、各バイアルを静かに振ってください。このようにして得られた溶液は透明であり、製品の品質に悪影響を与えることなく、無色から黄色または黄緑色まで変化する。再構成された溶液のpHは6.6から7.8の間です。さらに希釈する必要があります。
4.適切な量の再構成ペメトレキセド溶液を、防腐剤を含まない注射用9 mg / ml（0.9％）塩化ナトリウム溶液でさらに100 mlに希釈し、10分間かけて静脈内注入する必要があります。
5.上記のように調製されたペメトレキセド注入溶液は、ポリ塩化ビニルおよびポリオレフィンで裏打ちされた注入バッグおよび投与セットと互換性があります。
6.投与前に、非経口医薬品の粒子の存在と色の変化を視覚的に確認する必要があります。粒子が観察された場合は投与しないでください。
7.ペメトレキセドソリューションは使い捨てです。未使用の薬やこの薬に由来する廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
準備と投与に関する注意事項
他の潜在的に毒性のある抗がん剤と同様に、ペメトレキセド注入液の取り扱いと準備には注意が必要です。手袋の使用をお勧めします。ペメトレキセド溶液が皮膚に付着した場合は、すぐに石鹸と水で十分に洗ってください。ペメトレキセド溶液が粘膜に接触した場合は、水で十分に洗ってください。ペメトレキセドは水ぶくれではありません。ペメトレキセドの血管外漏出に対する特定の解毒剤はありません。研究者によって深刻であると見なされなかったペメトレキセド血管外漏出のいくつかの症例が報告されています。血管外漏出は、他の非水疱形成剤と同様に、標準的な手順に従って管理する必要があります。
07.0マーケティング承認保持者
イーライリリーオランダB.V.
Papendorpseweg 83、3528BJユトレヒト
オランダ
08.0マーケティング承認番号
EU / 1/04/290/001
036587018
EU / 1/04/290/002
036587020
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日：2004年9月20日
最新の更新日：2009年9月20日
10.0本文の改訂日
D.CCE 2017年2月
