有効成分:レトロゾール
レトロゾール2.5mgフィルムコーティング錠
なぜレトロゾールが使われるのですか?それはなんのためですか?
レトロゾールとは何か、そしてそれがどのように機能するか
フェマラにはレトロゾールと呼ばれる有効成分が含まれています。アロマターゼ阻害剤と呼ばれる薬のグループに属しており、乳がんのホルモン(または「内分泌」)治療です。乳がんの成長は、女性ホルモンであるエストロゲンによって頻繁に刺激されます。レトロゾールは、エストロゲンの産生に関与する酵素(「アロマターゼ」)をブロックすることによってエストロゲンの量を減らし、したがって、成長するためにエストロゲンを必要とする乳房腫瘍の成長をブロックすることができます。その結果、がん細胞の増殖および/または体の他の部分へのそれらの広がりが遅くなるか、停止します。
レトロゾールの用途
レトロゾールは、月経がなくなった閉経後の女性の乳がんの治療に使用されます。
乳がんの再発を防ぐために使用されます。即時手術が不可能な場合の乳房手術前の最初の治療として、または乳房手術後または5年間のタミクソフェン治療後の最初の治療として使用できます。フェマラは、乳がんが体の他の部分に広がるのを防ぐためにも使用されます。進行した乳がんの患者で。
レトロゾールのしくみや、なぜこの薬が処方されているのかについて質問がある場合は、医師に相談してください。
レトロゾールを使用すべきでない場合の禁忌
医師の指示に注意深く従ってください。これらは、このリーフレットに記載されている一般的な情報とは異なる場合があります。
レトロゾールを服用しないでください
- レトロゾールまたはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがある場合
- あなたがまだ月経をしている場合、すなわちあなたがまだ閉経していない場合、
- あなたが妊娠しているなら、
- 母乳育児をしている場合。
これらのいずれかに該当する場合は、この薬を服用せずに医師に相談してください。
使用上の注意レトロゾールを服用する前に知っておくべきこと
レトロゾールを服用する前に、医師または薬剤師に相談してください
- 重度の腎臓病がある場合は、
- 重度の肝疾患がある場合は、
- 骨粗鬆症または骨折の病歴がある場合(セクションの「レトロゾールによる治療のモニタリング」も参照)。
これらのいずれかが当てはまる場合は、医師に相談してください。これは、レトロゾールによる治療中に医師によって考慮されます。
子供および青年(18歳未満)
子供や青年はこの薬を使用しないでください。
高齢者(65歳以上)
65歳以上の女性は、成人女性と同じ用量でこの薬を使用することができます。
相互作用どのような薬や食べ物がレトロゾールの効果を変えることができるか
処方箋なしで入手した薬を含め、他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠、母乳育児、出産
- 彼女は閉経に入ったときにのみレトロゾールを服用する必要があります。ただし、レトロゾールで治療中に妊娠する可能性があるため、効果的な避妊システムを使用する必要性について医師が話し合います。
- 妊娠中または授乳中の場合は、赤ちゃんに害を及ぼす可能性があるため、レトロゾールを服用しないでください。
機械の運転と使用
目がくらむ、倦怠感、眠気、または全体的に体調が悪いと感じた場合は、再び正常に感じるまで運転したり機械を操作したりしないでください。
レトロゾールには乳糖が含まれています
レトロゾールには乳糖(乳糖)が含まれています。一部の糖分に不耐性があると医師から言われた場合は、この医薬品を服用する前に医師に連絡してください。
スポーツ活動を行う方へ:治療の必要なしに薬物を使用することはドーピングを構成し、いずれにせよ陽性のアンチドーピング検査を決定することができます。
投与量、投与方法および投与時間レトロゾールの使用方法:薬量学
常に医師または薬剤師の指示どおりに服用してください。
疑わしい場合は、医師または薬剤師に相談してください。通常の服用量は、1日1回服用するレトロゾール錠1錠です。毎日同じ時間にレトロゾールを服用すると、タブレットをいつ服用するかを思い出すのに役立ちます。
錠剤は食物の有無にかかわらず服用し、コップ一杯の水または他の飲料と一緒に丸ごと飲み込む必要があります。
レトロゾールの所要時間
医師の指示がある限り、毎日レトロゾールを服用し続けてください。彼はそれを数ヶ月あるいは数年も取る必要があるかもしれません。レトロゾールの服用時間について質問がある場合は、医師に相談してください。
レトロゾール治療中のモニタリング
あなたはあなたの医者の厳しい監督の下でこの薬を服用しなければなりません。あなたの医者はあなたの健康状態を定期的にチェックして、治療が正しい効果を持っていることを確認します。
レトロゾールは、体内のエストロゲンの減少により、もろさや骨量の減少(骨粗鬆症)を引き起こす可能性があります。医師は、治療前、治療中、治療後に骨密度を測定する(骨粗鬆症をチェックする方法)ことを決定する場合があります。
過剰摂取レトロゾールを飲みすぎた場合の対処方法
必要以上にレトロゾールを服用した場合
レトロゾールを飲みすぎた場合、または他の人が誤って錠剤を服用した場合は、すぐに医師または病院に相談してください。錠剤のパックを見せてください。治療が必要な場合があります。
レトロゾールを取るのを忘れたら
- 次の通常の服用時間に近い場合(2〜3時間以内など)、忘れた分は飲まないで1回分を飛ばして、次の通常の服用時間に1回分を飲んでください。
- それ以外の場合は、忘れた分を覚えたらすぐに服用してから、通常どおり次の錠剤を服用してください。
- 忘れた分を補うために2回分を服用しないでください。
レトロゾールの服用をやめたら
医師の指示がない限り、レトロゾールの服用を中止しないでください。上記の「レトロゾールの服用時間」も参照してください。
副作用レトロゾールの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
副作用のほとんどは軽度から中等度であり、通常、数日から数週間の範囲の治療期間後に消えます。
ほてり、脱毛、または膣からの出血など、これらの副作用のいくつかは、体内のエストロゲンの不足によって引き起こされる可能性があります。
考えられる副作用のこのリストについて心配する必要はありません。それはそれの対象ではないかもしれません。
いくつかの副作用は深刻な場合があります:
まれまたはまれな影響(つまり、10,000人に1人から100人の患者に影響を与える可能性があります):
- 体の他の部分(特に腕や脚)の脱力感、麻痺または感覚の喪失、協調の喪失、吐き気、または話すことや呼吸することの困難(脳卒中などの脳障害の症状)。
- 突然の引き締め胸痛(心臓病の症状)。
- 呼吸困難、胸痛、失神、頻脈、皮膚の青い変色、または腕、脚、足の突然の痛み(血栓形成の可能性の症状)。
- 非常に敏感で、触ると痛い静脈に対応する腫れと赤み。
- 感染症(白血球の不足)によって引き起こされる高熱、悪寒または口内潰瘍。
- 重度で持続的なかすみ目。
これらのいずれかが発生した場合は、すぐに医師に伝えてください。
レトロゾールの治療中に次の症状のいずれかが発生した場合は、すぐに医師に相談してください。
- 主に顔や喉の腫れ(アレルギー反応の兆候)。
- 黄色がかった皮膚と目、吐き気、食欲不振、暗色尿(肝炎の兆候)。
- 発疹、赤い皮膚、唇、目または唇の水ぶくれ、皮膚の剥離、発熱(皮膚病の兆候)。
いくつかの副作用は非常に一般的です。これらの副作用は、100人の患者ごとに10人以上に影響を与える可能性があります。
- ほてり
- コレステロール値の上昇(高コレステロール血症)
- 倦怠感
- 発汗の増加
- 骨や関節の痛み(関節痛)
これらのいずれかが深刻な影響を与える場合は、医師に相談してください。
いくつかの副作用が一般的です。これらの副作用は、100人の患者ごとに1から10の間で影響を与える可能性があります。
- 発疹
- 頭痛
- めまい
- 倦怠感(通常気分が悪い)
- 吐き気、嘔吐、消化不良、便秘、下痢などの胃腸障害
- 食欲の増加または喪失
- 筋肉痛
- 骨量の脆弱性または喪失(骨粗鬆症)。これは、場合によっては骨折につながります(「フェマーラによる治療中のモニタリング」のセクションも参照)。
- 腕、手、足、足首の腫れ(浮腫)
- うつ
- 体重の増加
- 脱毛
- 血圧の上昇(高血圧)
- 腹痛
- 皮膚の乾燥
- 膣からの出血。
- これらのいずれかが深刻な影響を与える場合は、医師に相談してください。
他の副作用はまれです。これらの副作用は、1,000人の患者ごとに1から10の間で影響を与える可能性があります。
- 不安、神経質、神経過敏、眠気、記憶障害、眠気、不眠症などの神経系障害
- 手や手首の痛みや灼熱感(手根管症候群)
- 特に触る感度の低下
- かすみ目、目の炎症などの目の障害
- 動悸、速い心拍
- かゆみ(じんましん)などの皮膚障害
- 膣分泌物または乾燥
- 関節のこわばり(関節炎)
- 胸の痛み
- 熱
- 喉の渇き、味覚障害、口渇
- 粘膜の乾燥
- 減量
- 尿路感染症、頻尿
- 咳
- 肝臓の酵素レベルの上昇
周波数が不明な望ましくない影響
スナップフィンガー。手の指の1本が曲がった位置で動かなくなった状態。
これらのいずれかが深刻な影響を与える場合は、医師に相談してください。
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用が含まれます。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。 https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverseの全国報告システムを介して直接副作用を報告することもできます。副作用を報告することにより、この薬の安全性に関する詳細情報を提供するのに役立ちます。
有効期限と保持
- お子様の手の届かないところに保管してください。
- EXP後のカートンに記載されている有効期限後はレトロゾールを使用しないでください。有効期限は月末日を指します。
- 30°C以上で保管しないでください。
- 薬を湿気から保護するために、元のパッケージに保管してください。
- 破損したり、改ざんの兆候が見られるパッケージは使用しないでください。
レトロゾールに含まれるもの
- 有効成分はレトロゾールです。各フィルムコーティング錠には、2.5mgのレトロゾールが含まれています。
- 他の成分は、乳糖一水和物、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および無水コロイドシリカです。コーティングは、ヒプロメロース、タルク、マクロゴール8000、二酸化チタン(E 171)および黄色の酸化鉄(E 172)で構成されています。
レトロゾールの外観とパックの内容
- レトロゾールは、フィルムコーティング錠の形で供給されます。フィルムコーティング錠は濃い黄色で丸い形をしています。片面に「FV」、もう片面に「CG」のマークが付いています。
- 各ブリスターには、10、14、28、30、または100錠が含まれています。お住まいの国では、すべてのパックサイズが利用できるとは限りません。
ソースパッケージリーフレット:AIFA(イタリア医薬品庁)。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA(イタリア医薬品庁)のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
フィルムでコーティングされたFEMARA2.5MG錠
02.0定性的および定量的組成
有効成分:レトロゾール。
各フィルムコーティング錠には、2.5mgのレトロゾールが含まれています。
各錠剤には61.5mgの乳糖が含まれています。添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
フィルムコーティング錠。
濃い黄色の丸い、わずかに両凸のフィルムコーティング錠で、縁が斜めになっています。一方には「FV」、もう一方には「CG」の刻印があります。
04.0臨床情報
04.1治療適応
ホルモン受容体陽性の閉経後の女性における早期浸潤性乳がんの補助療法。
5年間続くタモキシフェンによる標準的な補助療法後の閉経後の女性における浸潤性ホルモン感受性乳がんの補助療法。
閉経後の女性におけるホルモン感受性進行性乳がんの第一選択治療。
以前に抗エストロゲンで治療された、疾患の再発または進行後の自然または人工的に誘発された閉経後の女性における進行性乳がんの治療。
ホルモン受容体陽性、HER-2陰性の乳がんの閉経後の女性におけるネオアジュバント治療。化学療法は不可能であり、即時の手術は適応されません。
ホルモン受容体の状態が陰性の患者では、有効性は実証されていません。
04.2投与の形態と方法
投与量
成人および高齢の患者
レトロゾールの推奨用量は1日1回2.5mgです。高齢患者では用量変更は必要ありません。
進行性または転移性乳がんの患者では、腫瘍の進行が明らかになるまでレトロゾールによる治療を継続する必要があります。
標準的なタモキシフェン療法後の補助療法および補助療法では、レトロゾール治療を5年間、または腫瘍の再発が発生するまでのいずれか早い方で継続する必要があります。
補助療法では、連続治療レジメン(レトロゾールを2年間、続いてタモキシフェンを3年間)も検討することができます(セクション4.4および5.1を参照)。
ネオアジュバント治療では、最適な腫瘍縮小を確立するために、レトロゾール治療を4〜8か月継続する必要があります。応答が不十分な場合は、レトロゾール治療を中止する必要があります
手術を計画するか、追加の代替治療法について患者と話し合う必要があります。
小児人口
レトロゾールの小児および青年への使用は推奨されていません.17歳以上の小児および青年におけるレトロゾールの安全性と有効性はまだ確立されていません。利用できるデータは限られており、ポソロジーに関する推奨はできません。
腎機能障害
クレアチニンクリアランスが10ml /分以上の腎機能障害のある患者には、レトロゾールの用量変更は必要ありません。クレアチニンクリアランスが10ml /分未満の腎不全の場合、不十分なデータが利用可能です(セクション4.4および5.2を参照)。
肝機能障害
軽度から中等度の肝機能障害(チャイルドピューAまたはB)の患者には、レトロゾールの用量変更は必要ありません。重度の肝機能障害のある患者のデータは不十分です。重度の肝機能障害(Child-Pugh C)の患者は、綿密なモニタリングが必要です(セクション4.4および5.2を参照)。
投与方法
レトロゾールは経口摂取する必要があり、食事の有無にかかわらず摂取できます。
飲み忘れた場合は、覚えたらすぐに服用してください。ただし、次の通常の服用時間(2〜3時間以内)の場合は、忘れた分は飲まないでください。通常の服用時間に戻してください。推奨用量である2.5mgを超える日用量では、過度に比例した全身曝露が観察されたため、用量を2倍にすべきではありません(セクション5.2を参照)。
04.3禁忌
活性物質またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症
閉経前のホルモン状態
妊娠(セクション4.6を参照)
母乳育児(セクション4.6を参照)
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
更年期状態
閉経状態が不明な患者では、フェマラによる治療を開始する前に、黄体形成ホルモン(LH)、卵胞刺激ホルモン(FSH)、および/またはエストラジオールを測定する必要があります。閉経後ホルモン状態の女性のみがフェマラを投与できます。
腎機能障害
クレアチニンクリアランスが10ml /分未満の十分な数の患者でレトロゾールは研究されていません。このような患者では、レトロゾールを投与する前に、潜在的なベネフィット/リスク比を慎重に検討する必要があります。
肝機能障害
重度の肝機能障害(Child-Pugh C)の患者では、全身曝露と終末半減期は健康なボランティアの約2倍です。したがって、これらの患者は注意深く監視する必要があります(セクション5.2を参照)。
骨への影響
レトロゾールは強力なエストロゲン還元剤です。骨粗鬆症および/または骨折の病歴がある患者、または骨粗鬆症のリスクが高い患者は、標準的なタモキシフェン療法後の補助療法および補助療法の開始前に骨塩密度評価を受け、レトロゾール治療または予防による治療中および治療後に監視する必要があります
骨粗鬆症は適切に開始し、綿密に監視する必要があります。患者の安全性プロファイルに基づいて、補助療法では連続治療レジメン(レトロゾールを2年間、続いてタモキシフェンを3年間)を検討することもできます(セクション4.2、4.8、5.1を参照)。
その他の警告
タモキシフェン、他の抗エストロゲンまたはエストロゲン含有療法とのフェマラの併用投与は、これらの物質がレトロゾールの薬理作用を低下させる可能性があるため、避ける必要があります(セクション4.5を参照)。
錠剤には乳糖が含まれているため、ガラクトース不耐症、重度のラクターゼ欠乏症、またはブドウ糖-ガラクトース吸収不良などのまれな遺伝性の問題がある患者には、レトロゾールは推奨されません。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
レトロゾールの代謝は、CYP2A6とCYP3A4によって部分的に媒介されます。 CYP450酵素の弱い非特異的阻害剤であるシメチジンは、レトロゾールの血漿中濃度に影響を与えませんでした。強力なCYP450阻害剤の効果は不明です。
現在まで、タモキシフェン以外のエストロゲンまたは他の抗腫瘍薬と組み合わせたフェマラの使用に関する臨床経験はありません。タモキシフェン、他の抗エストロゲンまたはエストロゲン含有療法は、レトロゾールの薬理作用を低下させる可能性があります。さらに、タモキシフェンとレトロゾールの併用投与は、レトロゾールの血漿濃度を実質的に低下させることが示されている。タモキシフェン、他の抗エストロゲン剤またはエストロゲンとレトロゾールの併用投与は避けるべきです。
試験管内で、 レトロゾールはシトクロムP450アイソザイム2A6を阻害し、中程度には2C19を阻害しますが、臨床的関連性は不明です。したがって、主にこれらのアイソザイムに依存して除去され、治療指数が狭い医薬品(フェニトイン、クロピドロゲルなど)と一緒にレトロゾールを投与する必要がある場合は注意が必要です。
04.6妊娠と授乳
閉経周辺期または出産可能年齢の女性
レトロゾールは、閉経後の状態が明確に定義されている女性にのみ使用する必要があります(セクション4.4を参照)。治療開始時の閉経後の状態が明らかであるにもかかわらず、レトロゾールによる治療中に卵巣機能が回復したという報告があるため、医師は必要に応じて適切な避妊について話し合う必要があります。
妊娠
先天性欠損症(唇の癒合、性器の曖昧さ)の孤立した症例が分離された人間のデータに基づくと、レトロゾールは妊娠中に投与されると先天性奇形を引き起こす可能性があります。動物実験では生殖毒性が示されています(セクション5.3を参照)。
レトロゾールは妊娠中は禁忌です(セクション4.3および5.3を参照)。
えさの時間
レトロゾール/代謝物が母乳に排泄されるかどうかは不明です。新生児/乳児へのリスクを排除することはできません。
レトロゾールは授乳中は禁忌です(セクション4.3を参照)。
受胎能力
レトロゾールの薬理作用は、アロマターゼの阻害を通じてエストロゲンの産生を減少させることです。閉経前の女性では、エストロゲン合成の阻害はゴナドトロピン(LH、FSH)のレベルの増加につながります。 FSHのレベルの上昇は、卵胞の成長を刺激し、排卵を誘発する可能性があります。
04.7機械の運転および使用能力への影響
レトロゾールは、機械を運転または使用する能力にわずかな影響を及ぼします。レトロゾールの使用により倦怠感やめまい、まれに傾眠が報告されているため、機械を運転または操作する際には注意が必要です。
04.8望ましくない影響
安全性プロファイルの要約
レトロゾールの副作用の頻度は、主に臨床試験から収集されたデータに基づいています。
転移期にレトロゾールで治療された患者の最大約3分の1、補助療法および標準的なタモキシフェン療法後の補助療法を受けた患者の約80%が副作用を経験しました。ほとんどの副作用が発生しました。処理。
臨床試験で最も頻繁に報告された副作用は、紅潮、高コレステロール血症、関節痛、倦怠感、発汗の増加、および悪心でした。
レトロゾールで発生する可能性のあるその他の重要な副作用は次のとおりです。骨粗鬆症および/または骨折などの骨格イベントおよび心血管イベント(脳血管および血栓塞栓イベントを含む)。これらの副作用の頻度カテゴリーを表1に示します。
副作用の表形式のリスト
レトロゾールの副作用の頻度は、主に臨床試験から収集されたデータに基づいています。
表1に記載されている以下の副作用は、臨床試験および市販後のレトロゾールの経験から報告されました。
表1
副作用は、次の規則を使用して、頻度の高い順に各頻度クラス内に分類されます:非常に一般的な10%、一般的な1%から10%、まれな0.1%から1%、まれな0.01%から0.1%、非常にまれな0.01% 、不明(頻度は入手可能なデータから推定できません)。
感染症と蔓延
珍しい:尿路感染症
良性、悪性、詳細不明の新生物(嚢胞やポリープを含む)
珍しい:腫瘍の痛み1
血液およびリンパ系の障害
珍しい:白血球減少症
免疫系の障害
不明:アナフィラキシー反応
代謝と栄養障害
非常に一般的:高コレステロール血症
共通:食欲不振、食欲増進
精神障害
一般的な:うつ病
珍しい:不安(神経質を含む)、過敏性
神経系障害
共通:頭痛、めまい
珍しい:傾眠、不眠症、記憶障害、感覚異常
(知覚異常、感覚鈍麻を含む)、味覚異常、事故
脳血管、手根管症候群
目の障害
珍しい白内障、目の炎症、かすみ目
心臓の病状
珍しい:Palpitations1、頻脈、心臓虚血性イベント(含む
新たに発症した狭心症または狭心症の悪化、狭心症
手術、心筋梗塞、虚血が必要です
心筋)
血管の病状
非常に一般的:フラッシング
共通:高血圧
珍しい:血栓性静脈炎(表在静脈血栓性静脈炎および
深い)
まれ:肺塞栓症、動脈血栓症、脳血管梗塞
呼吸器、胸腔および縦隔の障害
珍しい:呼吸困難、咳
胃腸障害
一般的なもの:吐き気、消化不良1、便秘、腹痛、下痢、
彼はレッチングした
珍しい:口渇、口内炎1
肝胆道障害
珍しい:肝酵素の上昇
不明:肝炎
皮膚および皮下組織の障害
非常に一般的:発汗の増加
一般的なもの:脱毛症、発疹(紅斑性発疹を含む、
斑状丘疹状、乾癬、および小胞性紅斑に類似)、
皮膚の乾燥
珍しい:そう痒症、蕁麻疹
不明:血管浮腫、中毒性表皮壊死症、多形紅斑
筋骨格系および結合組織障害
非常に一般的:関節痛
一般:
珍しい:
筋肉痛、骨痛1、骨粗鬆症、骨折
関節炎
不明:スナップフィンガー
腎臓および泌尿器の障害
珍しい:頻尿の増加
生殖器系と乳房の病気
共通:膣からの出血
珍しい:膣分泌物、膣の乾燥、乳房の痛み
一般的な障害と投与部位の状態
非常に一般的:倦怠感(無力感、倦怠感を含む)
共通:末梢性浮腫
珍しい:一般的な浮腫、乾燥した粘膜、喉の渇き、発熱
診断テスト
共通:体重増加
珍しい:減量
1転移期の治療でのみ報告された副作用
いくつかの副作用が報告されており、補助療法ではかなりの頻度の違いがあります。次の表は、フェマーラとタモキシフェン単独の違い、および連続治療におけるフェマーラ-タモキシフェンの違いに関する情報を示しています。
表2アジュバントフェマーラ単剤療法とタモキシフェン単剤療法-有害事象
重要な違い
表3連続治療とレトロゾール単剤療法-違いのある有害事象
重要
選択された副作用の説明
心臓の副作用
補助療法では、表2に示したデータに加えて、レトロゾールとタモキシフェンについてそれぞれ次の副作用が報告されました(治療期間の中央値60か月プラス30日):手術が必要な狭心症(1.0%対1.0 %);心不全(1.1%対0.6%);高血圧(5.6%対5.7%);脳血管事故/一過性脳虚血発作(2.1%対1.9%)。
標準的なタモキシフェン療法後の補助療法では、手術を必要とするアンギナ(それぞれ0.8%対0)が、レトロゾール(治療期間中央値5年)およびプラセボ(治療期間中央値3年)でそれぞれ報告されました。6%)。新たに発症した狭心症または狭心症の悪化(1.4%対1.0%);心筋梗塞(1.0%対0.7%);血栓塞栓性イベント*(0.9%対0.3%);脳卒中/一過性脳虚血発作*(1.5%対0.8%)。
*でマークされたイベントは、2つの治療グループで統計的に有意な差がありました。
骨格の副作用
補助療法における骨格イベントの安全性データについては、表2を参照してください。
標準的なタモキシフェン療法後の補助療法では、フェマラで治療された患者の方が、グループの患者(それぞれ5.8%と6、4%)よりも骨折または骨粗鬆症(骨折、10.4%および骨粗鬆症12.2%)を報告しました。治療期間の中央値は、プラセボの3年と比較して、レトロゾールでは5年でした。
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスク比を継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、イタリア医薬品庁を通じて疑わしい副作用を報告するよう求められます。 、ウェブサイト:https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9過剰摂取
レトロゾールの過剰摂取の孤立した報告があります。
過剰摂取に対する特定の治療法は知られていません。治療は対症療法と支持療法でなければなりません。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ:内分泌療法。ホルモン拮抗薬および関連薬剤:アロマターゼ阻害剤、ATCコード:L02BG04。
薬力学的効果
「腫瘍増殖がエストロゲンの存在に依存し、内分泌療法が使用される場合、細胞増殖のエストロゲン媒介刺激の阻害は腫瘍応答の前提条件です。閉経後の女性では、エストロゲンは主にアロマターゼ酵素の作用に由来します。これは副腎エストロゲン(主にアンドロステンジオンとテストステロン)をエストロンとエストラジオールに変換します。したがって、末梢組織および腫瘍性組織自体におけるエストロゲン生合成の抑制は、アロマターゼ酵素の特異的阻害によって達成することができます。
レトロゾールは非ステロイド性アロマターゼ阻害剤であり、チトクロームP450のヘムに完全に結合することでアロマターゼ酵素を阻害し、アロマターゼが存在するすべての組織でエストロゲン生合成を低下させます。
健康な閉経後の女性では、レトロゾール0.1 mg、0.5 mg、および2.5 mgの単回投与により、ベースライン値と比較して、エストロンおよびエストラジオールの血清レベルがそれぞれ75%〜78%および78%抑制されます。最大の抑制は48-78時間以内に達成されます。
進行性乳がんの閉経後の患者では、0.1〜5 mgの毎日の投与量は、すべての治療を受けた患者のベースラインの75〜95%まで、エストラジオール、エストロン、および硫酸エストロンの血漿濃度を抑制します。 0.5 mg以上の用量では、エストロンと硫酸エストロンの多くの値がアッセイの感度しきい値を下回っています。これは、これらの用量で、エストロゲン産生のより大きな抑制が達成されることを意味します。この抑制は、すべての患者の治療期間を通して維持されました。
レトロゾールによるアロマターゼ活性の阻害は非常に特異的です。副腎ステロイド産生の障害は検出されませんでした。コルチゾール、アルドステロン、11-デオキシコルチゾール、17-ヒドロキシの血漿濃度に臨床的に関連する変化は見られませんでした。プロゲステロンとACTH、および血漿レニン活性レトロゾール0.1-5mgの1日量で治療された閉経後の患者。 0.1 mg、0.25 mg、0.5 mg、1 mg、2.5 mg、および5 mgの毎日の投与で6週間および12週間の治療後に実施されたACTH刺激試験では、アルドステロンまたはコルチゾール産生の低下は示されませんでした。したがって、管理する必要はありませんでした
糖質コルチコイドと鉱質コルチコイドに基づくサプリメント。
アンドロゲン(アンドロステンジオンおよびテストステロン)の血漿濃度の変化は、0.1 mg、0.5 mg、および2.5 mgのレトロゾールの単回投与後の健康な閉経後の女性の間で観察されませんでした。
0.1mgから5mgは、エストロゲン生合成の遮断がアンドロゲン前駆体の蓄積をもたらさないことを示しています。 TSHおよびT3およびT4取り込み試験によって評価されるように、血漿LHおよびFSHレベルも甲状腺機能も、レトロゾールの影響を受けません。
補助療法
BIG1-98を研究する
BIG 1-98は多施設二重盲検試験であり、ホルモン受容体陽性の早期乳がんの閉経後女性8,000人以上が以下の治療のいずれかにランダム化されました。A。タモキシフェン5年間。 B.5年間のレトロゾール; C.タモキシフェンを2年間、続いてレトロゾールを2年間
3年; D.レトロゾールを2年間、続いてタモキシフェンを3年間。
主要評価項目は無病生存期間(DFS)であり、副次有効性評価項目は遠隔転移までの時間(TDM)、遠隔無病生存期間(DDFS)、全生存期間(OS)、全身無病生存期間(SDFS)、率でした。浸潤性対側乳がんと乳がん再発までの時間。
26ヶ月と60ヶ月の追跡期間中央値での有効性の結果
表4のデータは、単剤療法グループのデータに基づく主成分分析(PCA)の結果を反映しています。
(AおよびB)および切り替えが予想された2つのグループ(CおよびD)のデータについて、期間の中央値が24か月、追跡期間の中央値が26か月の治療、および中央値の治療32ヶ月の期間と60ヶ月の追跡期間中央値。
5年間のDFSの割合は、レトロゾールで84%、タモキシフェンで81.4%でした。
表4一次コア分析:追跡期間中央値26か月および追跡期間中央値60か月での無病生存期間および全生存期間(ITT母集団)
HR =ハザード比; CI =信頼区間
1ランダム化と化学療法の使用によって層別化されたログランクテスト(はい/いいえ)
2つのDFSイベント:局所領域再発、遠隔転移、浸潤性対側乳がん、二次原発性(非乳房)悪性腫瘍、以前の腫瘍イベントのないあらゆる原因による死亡。
追跡期間中央値96か月での結果(単剤療法群のみ)
タモキシフェン単剤療法(補助療法の期間の中央値:5年)と比較したレトロゾール単剤療法の有効性の長期更新を伴う単剤療法群(MAA)の分析を表5に示します。
表5単剤療法群の分析:無病生存率と全生存率
追跡期間中央値96か月(ITT母集団)
1ランダム化と化学療法の使用によって層別化されたログランクテスト(はい/いいえ)
2つのDFSイベント:局所領域再発、遠隔転移、浸潤性乳がん
対側性、二次原発性(非乳房)悪性腫瘍、以前の癌イベントのないあらゆる原因による死亡。
3レトロゾールへの選択的切り替え時のタモキシフェン治療群での観察
順次治療分析(STA)
順次治療分析(STA)は、レトロゾールとタモキシフェンのシーケンスがレトロゾール単剤療法よりも優れているかどうかを判断することを目的とした、BIG 1-98研究の2番目の主要な質問に対処します。DFS、OS、SDFS、またはDDFSでスイッチと単剤療法(表6)。
表6初期内因性薬剤としてレトロゾールを用いた無病生存のための連続治療の分析(切り替えられた集団のSTA)
1プロトコルの定義(切り替え後/ 2年以上の2番目の原発性非乳房悪性腫瘍を含む)
2化学療法の使用に合わせて調整
ランダム化されたペアワイズ比較から、どのSTAでもDFS、OS、SDFS、またはDDFSに有意差はありませんでした(表7)。
表7無病生存率(ITT STA-R集団)の無作為化(STA-R)による連続治療分析
1化学療法の使用に合わせて調整(はい/いいえ)
2005年にタモキシフェン治療群を開いた後、2 626人(40%)の患者がレトロゾールに選択的に切り替えました
研究D2407
研究D2407は、骨密度(BMD)および血清脂質プロファイルに対するレトロゾールおよびタモキシフェンによる補助療法の効果を比較するために設計された非盲検ランダム化多施設承認後安全性研究です。合計262人の患者が次のいずれかに割り当てられました。レトロゾールを5年間、またはタモキシフェンを2年間、続いてレトロゾールを3年間。
24か月で、主要評価項目に統計的に有意な差がありました。腰椎(L2-L4)の骨塩密度(BMD)は、レトロゾール治療群で中央値が4.1%減少したのに対し、レトロゾール治療群では中央値が0.3%増加しました。タモキシフェン治療群。
ベースラインBMDが正常な患者は2年間の治療中に骨粗鬆症にならず、ベースライン骨減少症(Tスコア-1.9)の患者1人だけが治療期間中に骨粗鬆症を発症しました(集中レビュー評価)。
人工股関節全置換術の結果は、腰椎で見られた結果と同様でしたが、それほど顕著ではありませんでした。骨折率に有意差はありませんでした。レトロゾール治療群で15%、タモキシフェン治療群で17%でした。
タモキシフェン治療群の総コレステロール値の中央値は、ベースラインから6か月後に16%減少し、この減少はその後の訪問でも最大24か月間維持されました。レトロゾール治療群では、総コレステロール値は経時的に比較的安定しており、各時点でタモキシフェンを支持する統計的に有意な差を示しました。
標準的なタモキシフェン療法後の補助療法(MA-17)
タモキシフェンの補助療法(6年で4.5から)を完了した受容体陽性または未知の原発性乳がんの閉経後女性5,100人以上を対象とした多施設二重盲検ランダム化プラセボ対照(MA-17)試験では、 5年間のフェマラまたはプラセボ治療のいずれか。
主要評価項目は無病生存期間であり、無作為化と局所領域再発、遠隔転移、または対側乳がんの最初のイベントとの間の間隔として定義されました。
追跡期間中央値約28か月(患者の25%が少なくとも38か月追跡された)に予定された最初の中間分析は、Femaraがプラセボと比較して乳がん再発のリスクを42%有意に減少させたことを示しました(HR 0.58 ; 95%CI 0.45、0.76; NS。= 0.00003)。リンパ節の状態に関係なく、レトロゾールを支持する利点が観察されました。全生存期間に有意差はありませんでした。レトロゾール51人が死亡。プラセボ62; HR 0.82; 95%CI 0.56、1.19)。
その結果、最初の中間分析の後、研究は非盲検を継続し、プラセボ治療群の患者は5年間レトロゾールに切り替えることができました。適格患者の60%以上(試験開始時に無病)がレトロゾールへの切り替えを選択しました。最終分析には、完了後中央値31か月(12か月の範囲)でプラセボからレトロゾールに切り替えた1,551人の女性が含まれていました。補助タモキシフェン療法。レトロゾール治療期間の中央値は40ヶ月でした。
追跡期間中央値62か月で実施された最終分析により、レトロゾールによる乳がん再発リスクの有意な低下が確認されました。
表8無病期間と全生存期間(修正ITT集団)
HR =ハザード比; CI =信頼区間
1 2003年に研究が開始されたとき、無作為化プラセボ治療群の1,551人の患者(これらの60%は切り替えの対象でした、つまり無病でした)は、無作為化後の中央値31か月でレトロゾール治療に切り替えました。ここで紹介する分析では、選択的なクロスオーバーは無視されます。
2受容体の状態、リンパ節の状態、および以前の補助化学療法によって層別化されています。
3無病生存イベントのプロトコル定義:局所領域再発、
遠隔転移または対側乳がん。
4プラセボ治療群における切り替え日(もしあれば)の追跡期間の探索的分析。
562か月の追跡期間中央値。
6移行までの追跡期間中央値(ある場合)37か月。
カルシウムとビタミンDを同時に投与したMA-17骨サブスタディでは、プラセボと比較して、レトロゾールのベースラインから骨塩密度(BMD)が大幅に減少しました。統計的に唯一の違いは、2年後に発生した総股関節BMDでした。 (3.8%のレトロゾールによる減少の中央値対プラセボの減少の中央値
2,0%).
MA-17脂質サブスタディでは、総コレステロールまたは脂質画分において、レトロゾールとプラセボの間に統計的に有意な差はありませんでした。
更新された生活の質のサブスタディでは、身体的または精神的要素の要約スコアに関して、またはSF-36スケールのスコアリング領域において、治療間に有意差はありませんでした。 MENQOLスケールでは、プラセボを投与された女性と比較して、フェマラ治療群の女性の大多数は、エストロゲン欠乏に起因する症状(紅潮および膣乾燥)によってより混乱していました(通常は治療の最初の年)。両方の治療群のほとんどの患者で最も厄介な症状は筋肉痛であり、プラセボを支持する統計的に有意な差がありました。
ネオアジュバント治療
二重盲検試験(P024)は、レトロゾール2.5 mgを4か月間、またはタモキシフェンを4か月間投与するようにランダム化された閉経後乳がん患者337人を対象に実施されました。ベースラインでは、すべての患者がステージT2-T4c、N0-2、M0、ERおよび/またはPgR陽性の癌を有しており、乳房温存手術の対象となる患者はいなかった。臨床評価に基づいて、客観的反応は、タモキシフェン治療群の36%に対して、レトロゾール治療群の55%で記録されました(NS。レトロゾール超音波35%対タモキシフェン25%、 NS。= 0.04)およびマンモグラフィからFemara 34%対タモキシフェン16%、 NS。P = 0.02)乳房温存手術を受けた。 4ヶ月の術前治療期間中に、レトロゾールで治療された患者の12%とタモキシフェンで治療された患者の17%が臨床評価で疾患の進行を示しました。
一次治療
進行性乳がんの閉経後女性を対象に、フェマラ(レトロゾール)2.5mgとタモキシフェン20mgを一次治療として比較するために二重盲検対照試験が実施されました。 907人の女性において、レトロゾールは、進行までの時間(主要評価項目)および客観的奏効率、治療失敗までの時間、および臨床的利益に関してタモキシフェンよりも優れていました。
得られた結果を表9に要約します。
表932か月の追跡期間中央値での結果
補助的な抗エストロゲン療法が投与されたかどうかに関係なく、レトロゾールの無増悪期間は有意に長く、奏効率は有意に高かった。無増悪生存期間は、主要な疾患部位に関係なく、レトロゾールの方が有意に長かった。進行までの期間の中央値は、軟部組織のみの疾患部位の患者でフェマラで12.1か月、タモキシフェンで6.4か月、内臓転移のある患者でフェマラで8.3か月、タモキシフェンで4.6か月でした。
研究計画により、患者は代替療法に移行するか、疾患の進行時に研究を中止することができました。患者の約50%が反対の治療群にクロスオーバーし、クロスオーバーは実際には36か月以内に完了しました。クロスオーバーまでの期間の中央値は17か月(フェマラからタモキシフェン)と13か月(タモキシフェンからフェマラ)でした。
進行性乳がんの一次治療の結果、フェマラの全生存期間の中央値は34か月でしたが、タモキシフェンの場合は30か月でした(ログランク検定P = 0.53、有意ではありません)。全生存期間におけるレトロゾールの利点の欠如は、研究のクロスオーバーデザインによって説明することができます。
二次治療
以前に抗エストロゲンで治療された進行性乳がんの閉経後の女性を対象に、レトロゾール(0.5mgと2.5mg)とメゲストロール(それぞれ酢酸塩とアミノグルテチミド)の2つの用量を比較する2つの十分に管理された臨床試験が実施されました。
無増悪生存期間は、2.5mgのレトロゾールと酢酸メゲストロールの間で有意差はありませんでした(NS。= 0.07)。全体的な客観的腫瘍反応率に関して、レトロゾール2.5mgと酢酸メゲストロールの比較で統計的に有意な差がありました(24%対16%、 NS。= 0.04)、および治療失敗までの時間(NS。= 0.04)。全生存期間は2つのグループ間で有意差はありませんでした(NS。=0,2).
2番目の研究では、応答率はレトロゾール2.5 mgとアミノグルテチミド(NS。= 0.06)。レトロゾール2.5mgは、無増悪生存期間においてアミノグルテチミドよりも統計的に優れていました(NS。= 0.008)、治療失敗までの時間(NS。= 0.003)および全生存期間(NS。=0,002).
男性の乳がん
乳がんの男性におけるレトロゾールの使用は研究されていません。
05.2薬物動態特性
吸収
レトロゾールは消化管から迅速かつ完全に吸収されます(平均絶対バイオアベイラビリティ:99.9%)。食物は吸収速度をわずかに低下させます(中央値Tmax 1時間の絶食対食後2時間、平均Cmax129±20.3nmol /リットルの絶食対98.7±18.6nmol /リットルの食後)が、吸収の程度(AUC)は低下します変わらない。吸収率に対するこの適度な影響は、臨床的には無関係であると考えられているため、レトロゾールは食事の有無にかかわらず摂取できます。
分布
レトロゾールの血漿タンパク結合は約60%であり、その大部分(55%)はアルブミン結合です。赤血球中のレトロゾール濃度は血漿レベルの約80%です。 14C標識レトロゾール2.5mgを投与した後、血漿中放射能の約82%が親化合物であり、代謝物への全身曝露は少ない。レトロゾールは組織内に急速かつ広く分布しています。定常状態での見かけの分布容積は約1.87±0.47L / kgです。
生体内変化
レトロゾールの主な排泄経路は、薬理学的に不活性な代謝物であるカルビノールCLm = 2.1 l / hの形成を伴う代謝クリアランスによって表されますが、肝血流(約90 l / h)と比較して比較的遅いです。シトクロムP450アイソザイム3A4および2A6は、レトロゾールをこの代謝物に変換することができます。これらの未確認のマイナーな代謝物の形成と直接の腎臓および糞便の排泄は、レトロゾールの全体的な除去にマイナーな役割を果たします。閉経後の健康なボランティアに2.5 mgの14C標識レトロゾールを投与した後、88.2±7.6%の放射能が回復しました。 2週間以内に尿と糞便中3.8±0.9%。 216時間までに尿中に回収された放射能の少なくとも75%(用量の84.7±7.8%)は、カルビノール代謝物のグルクロニドに起因し、約9%は2つの未確認代謝物に、6%は未変化のレトロゾールに起因していました。
排除
見かけの終末消失半減期は約2〜4日です。2.5mgの定常状態の毎日の投与後、2〜6週間以内に達成されました。定常状態での血漿濃度は約7倍です。 2.5mgの単回投与は、単回投与後に検出された濃度に基づいて予想される定常状態値よりも1.5〜2倍高いが、これは、毎日の後にレトロゾールの薬物動態の線形性がわずかに欠如していることを示唆している2.5 mgの投与定常状態のレベルは時間の経過とともに維持されるため、レトロゾールの継続的な蓄積はないと結論付けることができます。
直線性/非線形性
レトロゾールの薬物動態は、10 mgまでの単回経口投与後(用量範囲:0.01〜30 mg)および1.0 mgまでの1日投与後(用量範囲:0.1〜5 mg)の用量比例でした。 30 mgの単回経口投与後、AUC値のわずかな投与量に比例した増加がありました。過剰な比例性は、排泄の代謝プロセスの飽和の結果である可能性があります。試験したすべての投与計画(1日あたり0.1〜5.0mg)で1〜2ヶ月後に安定したレベルに達した。
特別な人口
高齢者患者
年齢はレトロゾールの薬物動態に影響を与えません。
腎機能障害
腎機能の程度が異なる19人のボランティアを対象とした研究(24時間クレアチニンクリアランス9-116 mL / min)では、2.5mgの単回投与後にレトロゾールの薬物動態への影響は見られませんでした。レトロゾールに対する腎機能障害の影響を評価するこの研究に加えて、共変量分析が2つの重要な研究(研究AR / BC2および研究AR / BC3)からのデータに対して実行されました。
計算されたクレアチニンクリアランス(CLcr)[研究AR / BC2:範囲:19-187 mL /分; AR / BC3研究:範囲:10 -180 mL / min]は、定常状態のトラフ血漿レトロゾールレベル(Cmin)間に統計的に有意な関連性を示しませんでした。さらに、二次転移性乳がんにおける研究AR / BC2および研究AR / BC3のデータは、CLcrまたは腎機能障害に対するレトロゾールの悪影響の証拠を示さなかった。
したがって、腎機能障害(CLcr≥10ml/分)の患者では投与量の調整は必要ありません。重度の腎機能障害(CLcr
肝機能障害
肝機能の程度が異なる被験者を対象とした同様の研究では、中等度の肝機能障害のあるボランティア(チャイルドピュークラスB)の平均AUC値は正常な被験者より37%高かったが、それでも肝機能障害。レトロゾールの薬物動態は、肝硬変および重度の肝不全を有する8人の男性被験者(Child-PughクラスC)および健康なボランティア(N = 8)に単回経口投与した後、その領域である比較試験で評価されました。 AUC曲線の下で、半減期t½はそれぞれ95%と187%増加しました。したがって、これらの患者には、潜在的なリスク/ベネフィット比を慎重に考慮した上で、注意してレトロゾールを投与する必要があります。
05.3前臨床安全性データ
標準的な動物種で実施された多くの前臨床毒性試験では、全身毒性または標的臓器毒性の証拠はありませんでした。
レトロゾールの急性毒性は、2000 mg / kgまでの用量に暴露されたげっ歯類では低かった。犬では、レトロゾールは100 mg / kgまでの用量で中程度の毒性の兆候を誘発しました。
ラットおよびイヌへの反復投与に関する毒物学的研究の文脈では、最長12か月間、観察された主な結果は、化合物の薬理学的活性に起因する可能性があります。有害事象のない用量は、両方の種で0.3 mg / kgでした。
雌ラットへのレトロゾールの経口投与は、交尾妊娠率の低下と着床前損失の増加をもたらした。
レトロゾールの変異原性に関する研究は両方を実施しました 試験管内で それ インビボ 遺伝子毒性の証拠は文書化されていません。
雄ラットを対象とした104週間の発がん性試験では、治療に関連した腫瘍は検出されなかった。雌ラットでは、良性および悪性の両方の乳腺腫瘍の発生率の低下が、使用されたレトロゾールのすべての用量で見られました。
104週間のマウス発がん性試験では、雄マウスで治療に関連した腫瘍は検出されなかった。雌マウスでは、テストしたレトロゾールのすべての用量で、卵胞膜顆粒膜細胞の良性腫瘍の発生率の一般的な用量関連の増加が観察されました。これらの腫瘍は、エストロゲン合成の薬理学的阻害に関連していると考えられ、循環エストロゲンの減少に起因するLHの増加。
妊娠中のラットおよびウサギにおいて、レトロゾールは、臨床的に適切な用量での経口投与後、胚毒性および胎児毒性であることが示された。生きている胎児を出産したラットでは、ドーム型の頭部や頸椎/中央椎骨の癒合などの胎児奇形の発生率が増加しました。ウサギでは胎児奇形の増加は観察されなかった。これらの奇形が薬理学的特性(エストロゲン生合成の阻害)の間接的な結果なのか、それとも薬物の直接的な影響なのかは不明です(セクション4.3および4.6を参照)。
前臨床試験から得られた観察結果は、既知の薬理学的活性に関連するものに限定されています。これは、動物で実施された研究からの外挿から導き出された、ヒトで使用するための安全性の観点から懸念される唯一の領域を表しています。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
錠剤の内容物:乳糖一水和物、微結晶性セルロース、コーンスターチ、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび無水コロイドシリカ。
コーティング:ヒプロメロース、タルク、マクロゴール8000、二酸化チタン(E171)および黄色酸化鉄(E172)。
06.2非互換性
関係ありません
06.3有効期間
5年
06.4保管に関する特別な注意事項
30°C以上で保管しないでください。
薬を湿気から保護するために、元のパッケージに保管してください。
06.5即時包装の性質および包装の内容
PVC / PE / PVDC /アルミニウムブリスター。
10(1 x 10)、14(1 x 14)、28(2 x 14)、30(3 x 10)、100(10 x 10)タブレットのパック
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用および取り扱いに関する指示
特別な指示はありません
07.0マーケティング承認保持者
ノバルティスユーロファームリミテッド
ウィンブルハーストロード
ホーシャム
ウエストサセックス、RH125AB英国
08.0マーケティング承認番号
30錠:033242013
100錠:033242025
10錠033242037
14錠033242049
28錠033242052
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日:1997年3月21日
更新日:2006年7月24日