有効成分：カルシトリオール
DIFIX0.25マイクログラムのソフトカプセル
DIFIX0.50マイクログラムのソフトカプセル
適応症なぜDifixが使用されるのですか？それはなんのためですか？
薬物療法のカテゴリー
活性ビタミンD。
治療上の適応症
慢性腎不全の患者、特に血液透析を受けている患者の腎性骨異栄養症。
特発性および外科的の両方の副甲状腺機能低下症。
偽性副甲状腺機能低下症。
ビタミンD耐性低リン酸血症性リケット。
疑似依存性ビタミンD家族性くる病。
閉経後骨粗鬆症：鑑別診断では、多発性骨髄腫や腫瘍骨溶解など、DIFIXによる治療が適応とされていない、同様の骨格症状を伴う状態を慎重に除外する必要があります。
Difixを使用すべきでない場合の禁忌
DIFIXは禁忌です：
- カルシトリオール（または同じクラスの薬剤）およびいずれかの賦形剤に対する過敏症の患者
- 高カルシウム血症に関連するすべての障害において
- ビタミンD毒性の証拠がある場合
使用上の注意Difixを服用する前に知っておくべきこと
カルシトリオール治療と高カルシウム血症の発症には密接な関係があります。
高カルシウム血症は、食事の変更（乳製品の消費量の増加など）またはカルシウム製剤の制御されていない摂取に起因するカルシウム摂取量の急激な増加によって引き起こされる可能性があります。
患者とその家族は、処方された食事を厳守するようにアドバイスされるべきであり、高カルシウム血症の症状を認識する方法について指導されるべきです。
血清カルシウムレベルが通常濃度（9-11mg / 100ml、または2250-2750μmol/ L）を超えて1mg / 100ml（250μmol/ L）に上昇するか、血清クレアチニンが>120μmol/ Lに上昇するとすぐに、DIFIXによる治療を中止する必要があります通常のカルシウム濃度が回復するまですぐに（「薬量と投与方法」のセクションを参照）。
手術を受けた患者などの固定された患者は、特に高カルシウム血症のリスクにさらされています。
カルシトリオールは、無機リン酸塩の血清レベルを上昇させます。
これは低リン血症の患者には望ましいことですが、異所性石灰化のリスクがあるため、腎不全の患者には注意が必要です。
このような場合、適切なリン吸着剤と低リン酸塩食を経口投与することにより、血漿リン酸塩レベルを通常の濃度（2-5mg / 100mlまたは0.65-1.62mmol / l）に維持する必要があります。
カルシウムの値にリン酸塩の値（Ca X P）を掛けて得られる結果は、70 mg2 / dl2を超えてはなりません。
DIFIXで治療されているビタミンD耐性くる病（家族性低リン血症）の患者は、経口リン酸塩療法を継続する必要があります。
ただし、リン酸塩の腸管吸収の刺激の可能性を考慮に入れる必要があります。これは、この効果によってリン酸塩の追加の必要性が変わる可能性があるためです。
カルシトリオールはビタミンDの最も効果的な利用可能な代謝物であるため、DIFIXによる治療中に他のビタミンD製剤を処方するべきではなく、ビタミンD過剰症の発症を確実に回避します。
患者がエルゴカルシフェロール（ビタミンD2）療法からカルシトリオールに切り替えた場合、血中エルゴカルシフェロール濃度がベースラインに戻るまでに数か月かかる場合があります（過剰摂取のセクションを参照）。
DIFIXを服用している正常な腎機能を持つ患者は脱水症を避けるべきです。
適切な水分摂取量を常に維持する必要があります。
腎機能が正常な患者では、慢性高カルシウム血症が血清クレアチニンの増加と関連している可能性があります。
アルカリホスファターゼ値の低下は、一般的に高カルシウム血症の発症を予測しているため、高カルシウム血症の前兆症状である可能性があります。
閉経後骨粗鬆症の患者では、治療を開始する前、およびDIFIXによる治療中は定期的に、腎機能と血中カルシウムを注意深く監視することが不可欠です。
3歳未満の小児におけるDIFIXの安全性と有効性はまだ確立されていないため、医師の意見では、絶対に必要な場合に備えて使用を保留する必要があります。この薬はセリアック病の被験者には禁忌ではありません。 。
この薬は子供の手の届かないところに保管してください。
相互作用どの薬物または食品がDifixの効果を変更できるか
「処方箋のない薬でも、最近他の薬を服用した場合は、医師または薬剤師に知らせてください。」
カルシトリオールはビタミンDの最も効果的な利用可能な代謝物であるため、カルシトリオールによる治療中に他のビタミンD製剤を処方するべきではありません。したがって、高ビタミンDの発症を確実に回避できます。患者はエルゴカルシフェロール（ビタミンD2）からカルシトリオールに切り替えます。血中エルゴカルシトリオール濃度がベースラインに戻るまで数ヶ月。
ビタミンDとその誘導体の薬理学的投与は、DIFIXによる治療中は、追加の影響や高カルシウム血症の可能性を回避するために避ける必要があります。
特にカルシウムサプリメントに関しては、処方された食事に関する指示に厳密に従う必要があり、追加のカルシウム含有製剤の管理されていない摂取は避ける必要があります。チアジド系利尿薬との併用治療は高カルシウム血症のリスクを高めます。このような患者の高カルシウム血症は心不整脈を引き起こす可能性があるため、デジタル療法を受けている患者では正確に決定する必要があります（使用上の注意のセクションを参照）。
カルシウム吸収を促進するビタミンD類似体と、逆にそれを阻害するコルチコステロイドとの間には、機能的拮抗作用の関係があります。
マグネシウムを含む薬（制酸剤など）は高マグネシウム血症を引き起こす可能性があるため、慢性腎臓透析患者によるDIFIX療法中は服用しないでください。
DIFIXは腸、腎臓、骨のリン酸塩の輸送にも影響を与えるため、リン吸着剤の投与量は血清リン酸塩濃度に応じて調整する必要があります（通常値：2-5 mg / 100ml、または0.65-1.62 mmol / L）。
ビタミンD耐性（家族性低リン血症）によるくる病の患者は、経口リン酸塩療法を継続する必要があります。ただし、腸のリン酸塩吸収の刺激の可能性を考慮する必要があります。これは、この効果によって追加の必要性が変わる可能性があるためです。
フェニトインやフェノバルビタールなどの酵素誘導剤の投与は、代謝の増加、したがってカルシトリオールの血清レベルの低下につながる可能性があります。したがって、これらの薬剤を併用する場合は、高用量のカルシトリオールが必要になることがあります。
コレスチラミンやセベラマーなどの胆汁酸を隔離する物質は、脂溶性ビタミンの腸管吸収を低下させ、それによってカルシトリオールの腸管吸収を変化させる可能性があります。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠、授乳および出産
「薬を服用する前に、医師または薬剤師にアドバイスを求めてください」。
妊娠
弁上大動脈弁狭窄症は、妊娠中のウサギにほぼ致死量のビタミンDを投与したウサギの胎児に発生しました。ビタミンDが非常に高用量でもヒトで催奇形性があることを示唆する証拠はありません。DIFIXは、利益が胎児への潜在的なリスクを上回る場合にのみ妊娠中に使用する必要があります。妊娠中の女性では、本物の場合は製品を投与する必要があります。医師の直接の監督の下で、必要があります。
えさの時間
外因性のカルシトリオールが母乳に移行すると考えられます。母親の高カルシウム血症と乳児のDIFIXの副作用の可能性を考慮して、母親と乳児の血清カルシウムレベルが監視されていれば、母親はDIFIXを服用しながら母乳で育てることができます。
機械を運転して使用する能力への影響
報告された有害事象の薬力学的プロファイルに基づいて、この製品は安全であるか、機械の使用および運転能力に悪影響を与える可能性は低いと考えられます。
いくつかの成分に関する重要な情報
DIFIXカプセルにはソルビトールが含まれています。一部の糖分に不耐性があると医師から言われた場合は、この医薬品を服用する前に医師に連絡してください。
投与量と使用方法Difixの使用方法：投与量
DIFIXの最適な1日量は、カルシウム値に基づいて各患者で注意深く確立する必要があります。
腎性骨異栄養症：治療の有効性は、カルシウムの同時摂取によって条件付けられます：成人では、カルシウムの補足摂取量は1日あたり600〜1000mgでなければなりません。
DIFIXの推奨開始用量は1日あたり0.25mcgです。カルシウムが正常またはわずかに減少している患者では、2日ごとに0.25マイクログラムの開始用量で十分です。 2〜4週間後に臨床像および生化学的パラメーターの改善が観察されない場合は、DIFIXの用量を2〜4週間の間隔で1日あたり0.25マイクログラムずつ増やす必要があります。
この期間中、カルシウムレベルは少なくとも週に2回チェックする必要があり、高カルシウム血症が見つかった場合は、カルシウムレベルが正常範囲内になるまでDIFIXと追加のカルシウムの投与を直ちに停止する必要があります。
その後、治療は前のものより0.25mcg低い1日量で再開されます。
上記の方法に従って確立されるDIFIXの最適な1日量は、ほとんどの患者で0.5 mcg〜1mcgです。バルビツール酸塩または抗けいれん薬を併用投与する場合は、より高い投与量が必要になることがあります。
副甲状腺機能低下症とくる病：DIFIXの推奨用量は1日あたり0.25マイクログラムで、朝に投与されます。臨床的および生化学的パラメーターの改善が見られない場合は、2〜4週間ごとに用量を増やすことができます。この期間中、カルシウムは少なくとも週に2回測定する必要があります。
副甲状腺機能低下症の患者では、吸収不良症候群が観察されることがあります。これらの場合、より高用量のDIFIXが必要になる場合があります。
閉経後骨粗鬆症：1日2回0.5マイクログラムの投与から開始し、カルシウムレベルに有意な変化が見られない場合は、この投与を継続することをお勧めします。
腎性骨異栄養症とは異なり、カルシウムの追加供給を避けることが絶対に必要です。
治療の最初の月の間、カルシウムは少なくとも週に一度チェックされるべきです。高カルシウム血症（> 11.5 mg / 100 ml）の場合、正常カルシウム血症が回復するまでDIFIXの投与を中断する必要があります。
医師の意見では、カルシトニンとの関連が可能です（特に高代謝回転骨粗鬆症の場合）。
一般的な情報：最適なポソロジーが確立されたら、月に1回の血中カルシウムの管理で十分です。
血清カルシウムレベルが正常値を100mlあたり1mg（mg 9-11 / 100 ml）超える場合は、DIFIXの投与量を大幅に減らすか、正常な血中カルシウムが回復するまで治療を中止する必要があります。
血清カルシウム値の迅速な正常化を促進するために、腎性骨軟化症、副甲状腺機能低下症、くる病の治療で提供されるカルシウムの補足投与も中止することができます。食事に導入されるカルシウムの量も制限する必要があります。
高カルシウム血症の時期には、カルシウムとリンの血清レベルを毎日チェックする必要があります。通常の値が回復すると、DIFIXによる治療は前のものより0.25マイクログラムの低い1日量で再開することができます。
小児人口
小児におけるカルシトリオールカプセルの安全性と有効性は、投薬の推奨を行うのに十分に研究されていません。小児患者のカルシトリオールカプセルに関するデータは限られています。
過剰摂取あなたがあまりにも多くのDifixを服用した場合の対処法
あらゆる形態のビタミンDの過剰摂取は、深刻な症状さえ引き起こします。
ビタミンDまたはその代謝物の過剰投与によって引き起こされる高カルシウム血症も緊急治療を必要とする場合があります。
石灰化の可能性のある解剖学的領域のX線検査は、早期診断に役立つ可能性があります。
無症候性高カルシウム血症の治療:(投与量、投与方法および投与時間に関するセクションを参照）。
Difixの過剰摂取は高カルシウム血症、場合によっては高カルシウム尿症を引き起こす可能性があるため、カルシウムは投与量調整段階で少なくとも週に2回投与する必要があります。最適な1日の投与量が確立されたら、血中カルシウムの毎月のチェックで十分です。
カルシトリオールはビタミンDの誘導体であるため、過剰摂取の症状はビタミンDの症状と同じです。DIFIXと一緒に高用量のカルシウムとリン酸塩を摂取すると、同様の症状を引き起こす可能性があります。カルシウム値にリン酸塩血症（Ca XP）は70mg2 / dl2を超えてはなりません。透析患者の高レベルのカルシウムは、高カルシウム血症の発症に寄与する可能性があります。
ビタミンD中毒の急性症状：食欲不振、頭痛、嘔吐、便秘。
慢性症状：ジストロフィー（脱力感、体重減少）、感覚障害、喉の渇き、多尿、脱水症、無関心、発育阻害、尿路感染症を伴う発熱状態の可能性。
高カルシウム血症は、腎皮質、心筋、肺、膵臓の転移性石灰化を引き起こす可能性があります。
偶発的な過剰摂取の治療では、次の予防措置を検討する必要があります：即時の胃洗浄またはさらなる吸収を防ぐための嘔吐の誘発。
糞便中排泄を促進するために液体パラフィンを投与することができます。
血清カルシウムを繰り返し測定することをお勧めします。血清カルシウムレベルの上昇が続く場合は、リン酸塩とコルチコステロイドを投与し、適切な利尿を達成するための対策を講じることができます。
高レベル（> 3.2ミリモル/ L）の高カルシウム血症は、特に血中のリン酸塩レベルが正常であるか、腎機能障害のために上昇している場合、腎不全を引き起こす可能性があります。
「誤って飲み込んだり、過剰に摂取した場合は、すぐに医師に連絡するか、最寄りの病院に行ってください。」
副作用Difixの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、DIFIXは副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
臨床研究
以下に記載されている副作用は、臨床試験中および市販後の段階でのカルシトリオールの使用経験を反映しています。
高カルシウム血症は、最も一般的に報告されている副作用です。以下にリストされている望ましくない影響の頻度は、次の規則に従って定義されています。
- 非常に一般的：10人に1人以上のユーザーに影響
- 共通：100人中1〜10人のユーザーに影響します
- 珍しい：1,000人中1〜10人のユーザーに影響
- まれ：10,000人の1〜10人のユーザーに影響します
- 非常にまれ：10,000人に1人未満のユーザーに影響します
- 不明：入手可能なデータから頻度を推定することはできません
ごく普通：
- 高カルシウム血症
一般：
- 頭痛、腹痛、吐き気、発疹、尿路感染症
珍しい：
- 食欲不振、嘔吐、血中クレアチニンの増加
不明：
- 過敏症、じんましん、多飲症、脱水症、低体重、無気力、筋力低下、感覚障害、便秘、上腹部痛、紅斑、そう痒症、発育遅延、多尿症、石灰沈着症、発熱、喉の渇き
カルシトリオールはビタミンD活性を発揮するため、高カルシウム血症症候群やカルシウム中毒（高カルシウム血症の重症度と期間に応じて）など、ビタミンDを過剰に摂取した場合に見られるのと同様の悪影響が生じる可能性があります（投与の可能性、方法、頻度のセクションを参照） 、およびセクション使用上の注意）。
時折の急性症状には、食欲減退、頭痛、吐き気、嘔吐、口渇、腹痛または上腹部痛、便秘、骨および筋肉痛が含まれます。
カルシトリオールの生物学的半減期が短いため、薬物動態研究では、治療を停止してから数日以内、つまりビタミンD3製剤による治療よりもはるかに迅速に血清カルシウムレベルの上昇が正常化することが示されています。
慢性的な影響には、筋力低下、体重減少、感覚障害、発熱、喉の渇き、多飲症、多尿症、脱水症、無関心、成長遅延、尿路感染症などがあります。
6mg / 100mlまたは1.9mmol / lを超える高カルシウム血症および高リン血症と関連して、石灰沈着症が発生する可能性があります。この現象はX線写真で見ることができます。
皮膚の発疹、紅斑、そう痒症、蕁麻疹などの過敏反応は、素因のある人に起こる可能性があります。
実験室の異常
腎機能が正常な患者では、慢性高カルシウム血症が血中クレアチニンの増加と関連している可能性があります。
製造販売後調査
すべての適応症について15年間にわたって監視されたDIFIXの臨床使用で報告された副作用の数は非常に少なく、高カルシウム血症を含む単一の影響の発生率は0.001％以下です。
パッケージリーフレットに含まれている指示に準拠することで、望ましくない影響のリスクを軽減できます。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。イタリア医薬品庁のウェブサイトwww.agenziafarmaco.it/it/responsabiliから直接副作用を報告することもできます。副作用を報告することにより、この薬の安全性に関するより多くの情報を提供するのに役立ちます。
有効期限と保持
有効期限：パッケージに印刷されている有効期限を確認してください。
有効期限は、無傷で正しく保管されたパッケージに入った製品を指します。
警告：パッケージに記載されている有効期限が切れた後は、薬を使用しないでください。
30°C未満の温度で保管してください
薬は廃水や家庭ごみとして処分しないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
この薬は子供の手の届かないところに保管してください。
その他の情報
構成
各0.25マイクログラムのカプセルには次のものが含まれています。
有効成分：カルシトリオール0.25マイクログラム。
賦形剤：ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、中鎖トリグリセリド、ゼラチン、グリセロール、ソルビトールの85％溶液、ソルビタンおよびマンニトール、エチル-p-オキシ安息香酸ナトリウム塩（E 215）、プロピル-p-オキシ安息香酸ナトリウム塩（E 217）、二酸化チタン（E 171）。
各0.50マイクログラムカプセルには次のものが含まれています。
有効成分：カルシトリオール0.50マイクログラム。
賦形剤：ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、中鎖トリグリセリド、ゼラチン、グリセロール、ソルビトールの85％溶液、ソルビタンおよびマンニトール、エチル-p-オキシ安息香酸ナトリウム塩（E 215）、プロピル-p-オキシ安息香酸ナトリウム塩（E 217）、二酸化チタン（E 171）、カンタキサンチン10％（E161）。
剤形と内容
DIFIX0.25マイクログラムのソフトカプセル
- 30カプセルの箱。
DIFIX0.50マイクログラムのソフトカプセル
- 30カプセルの箱。
ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
DIFIXソフトカプセル
02.0定性的および定量的組成
各0.25mcgカプセルには以下が含まれます。
有効成分：カルシトリオール0.25mcg。
賦形剤：ソルビトールが含まれています
「添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください」。
各0.50mcgカプセルには以下が含まれます。
有効成分：カルシトリオール0.50mcg。
賦形剤：ソルビトールが含まれています
「添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください」。
03.0剤形
ソフトカプセル
04.0臨床情報
04.1治療適応
慢性腎不全の患者、特に血液透析を受けている患者の腎性骨異栄養症。
特発性および外科的の両方の副甲状腺機能低下症。
偽性副甲状腺機能低下症。
ビタミンD耐性低リン酸血症性リケット。
疑似依存性ビタミンD家族性くる病。
閉経後骨粗鬆症：鑑別診断では、多発性骨髄腫や腫瘍骨溶解など、DIFIXによる治療が適応とされていない、同様の骨格症状を伴う状態を慎重に除外する必要があります。
04.2投与の形態と方法
DIFIXの最適な1日量は、カルシウム値に基づいて各患者で注意深く確立する必要があります。
腎性骨異栄養症：治療の有効性はカルシウムの同時摂取によって条件付けられます：成人では、カルシウムの補足摂取は1日あたり600-1000mgでなければなりません。
DIFIXの推奨開始用量は1日あたり0.25mcgです。カルシウムが正常またはわずかに減少している患者では、2日ごとに0.25 mcgの開始用量で十分です。臨床像および生化学的パラメーターでは、DIFIXの用量を1日あたり0.25マイクログラム増やす必要があります。この期間中、カルシウムは少なくとも週に2回チェックする必要があり、高カルシウム血症が見つかった場合は、「カルシウムレベルが正常範囲内になるまで、DIFIXと追加のカルシウムの投与を直ちに中断する必要があります。
その後、治療は前のものより0.25mcg低い1日量で再開されます。
上記の方法に従って確立されるDIFIXの最適な1日量は、「ほとんどの患者で0.5mcgから1mcgの間です。バルビツール酸塩または抗けいれん薬を併用投与する場合は、より高い用量が必要になる場合があります」です。
副甲状腺機能低下症とくる病：DIFIXの推奨用量は1日あたり0.25マイクログラムで、朝に投与されます。臨床的および生化学的パラメーターの改善が見られない場合は、2〜4週間ごとに用量を増やすことができます。この期間中、カルシウムは少なくとも週に2回測定する必要があります。
副甲状腺機能低下症の患者では、吸収不良症候群が観察されることがあり、その場合、より高用量のDIFIXが必要になることがあります。
閉経後骨粗鬆症：0.5マイクログラムを1日2回投与することから始め、カルシウムレベルに有意な変化が見られない場合は、この投与を継続することをお勧めします。
「腎性骨異栄養症」とは異なり、カルシウムの追加摂取は避けるべきです。
治療の最初の月の間、カルシウムは少なくとも週に一度チェックされるべきです。高カルシウム血症（> 11.5 mg / 100 ml）の場合、正常カルシウム血症が回復するまでDIFIXの投与を中断する必要があります。
医師の意見では、カルシトニンとの関連は「可能性がある」（特に高代謝回転骨粗鬆症の場合）。
一般的な情報：最適な投与量が確立されたら、月に1回のカルシウムの管理で十分です。
血清カルシウムレベルが正常値を100mlあたり1mg（mg 9/11/100 ml）超える場合は、DIFIXの投与量を大幅に減らすか、正常な血中カルシウムが回復するまで治療を中断する必要があります。
血清カルシウム値の迅速な正常化を促進するために、腎性骨異栄養症、副甲状腺機能低下症、くる病の治療のために提供されるカルシウムの補足投与を中止することも可能です。食事に導入されるカルシウムの量を制限する必要があります。
高カルシウム血症の期間には、カルシウムとリンの血清レベルを毎日チェックする必要があります。正常値が回復したら、DIFIXによる治療をそれと比較して0.25mcg未満の1日量で再開することができます前。
小児人口
小児におけるカルシトリオールカプセルの安全性と有効性は、投薬の推奨を行うのに十分に研究されていません。小児患者のカルシトリオールカプセルに関するデータは限られています。
04.3禁忌
DIFIXは禁忌です：
•カルシトリオール（または同じクラスの薬剤）およびいずれかの賦形剤に対する既知の過敏症の患者
•高カルシウム血症に関連するすべての障害
•ビタミンDによる毒性の証拠がある場合
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
カルシトリオール治療と高カルシウム血症の発症には密接な関係があります。
高カルシウム血症は、食事の変更（乳製品の消費量の増加など）またはカルシウム製剤の制御されていない摂取に起因するカルシウム摂取量の急激な増加によって引き起こされる可能性があります。
患者とその家族は、処方された食事を厳守するようにアドバイスされるべきであり、高カルシウム血症の症状を認識する方法について指導されるべきです。血清カルシウムレベルが通常濃度（9-11mg / 100ml、または2250-2750mcmol / L）を超えて1mg / 100ml（250mcmol / L）に上昇するか、血清クレアチニンが> 120mcmol / lに上昇したら、DIFIXによる治療を中止する必要があります。通常のカルシウム濃度が回復するまですぐに（セクション4.2投与の形態と方法を参照）。
手術を受けた患者などの固定された患者は、特に高カルシウム血症のリスクにさらされています。
カルシトリオールは、無機リン酸塩の血清レベルを上昇させます。
これは低リン血症の患者には望ましいことですが、異所性石灰化のリスクがあるため、腎不全の患者には注意が必要です。
このような場合、適切なリン吸着剤と低リン酸塩食を経口投与することにより、血漿リン酸塩レベルを通常の濃度（2-5mg / 100mlまたは0.65-1.62mmol / l）に維持する必要があります。
カルシウムの値にリン酸塩の値（Ca X P）を掛けて得られる結果は、70 mg2 / dl2を超えてはなりません。
DIFIXで治療されているビタミンD耐性くる病（家族性低リン血症）の患者は、経口リン酸塩療法を継続する必要があります。
ただし、腸のリン酸塩吸収の刺激の可能性を考慮する必要があります。これは、この効果によって追加の必要性が変わる可能性があるためです。
カルシトリオールはビタミンDの最も効果的な利用可能な代謝物であるため、DIFIXによる治療中に他のビタミンD製剤を処方するべきではなく、ビタミンD過剰症の発症を確実に回避します。
患者がエルゴカルシフェロール（ビタミンD2）療法からカルシトリオールに切り替えた場合、血中エルゴカルシフェロール濃度がベースラインに戻るまでに数か月かかる場合があります（セクション4.9過剰摂取を参照）。
DIFIXを服用している正常な腎機能を持つ患者は脱水症を避けるべきです。
適切な水分摂取量を常に維持する必要があります。
腎機能が正常な患者では、慢性高カルシウム血症が血清クレアチニンの増加と関連している可能性があります。
アルカリホスファターゼ値の低下は、一般的に高カルシウム血症の発症を予測しているため、高カルシウム血症の前兆症状である可能性があります。
閉経後骨粗鬆症の患者では、治療を開始する前、およびDIFIXによる治療中は定期的に、腎機能と血中カルシウムを注意深く監視することが不可欠です。
3歳未満の小児におけるDIFIXの安全性と有効性はまだ確立されていないため、医師の見解では、絶対に必要な場合に備えて使用を保留する必要があります。
DIFIXカプセルにはソルビトールが含まれています。フルクトース不耐性のまれな遺伝的問題のある患者は、この薬を服用しないでください。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
カルシトリオールはビタミンDの最も効果的な利用可能な代謝物であるため、カルシトリオールによる治療中に他のビタミンD製剤を処方するべきではありません。したがって、高ビタミンDの発症を確実に回避できます。患者はエルゴカルシフェロール（ビタミンD2）からカルシトリオールに切り替えます。エルゴカルシフェロールの血中濃度がベースラインに戻るまで数ヶ月。
ビタミンDとその誘導体の薬理学的投与は、DIFIXによる治療中は、追加の影響や高カルシウム血症の可能性を回避するために避ける必要があります。
特にカルシウムサプリメントに関しては、処方された食事療法に関する指示に厳密に従う必要があり、追加のカルシウム含有製剤の管理されていない摂取は避ける必要があります。
チアジド系利尿薬との併用治療は、高カルシウム血症のリスクを高めます。ジギタリス治療中の患者では、高カルシウム血症が心不整脈を引き起こす可能性があるため、カルシトリオールの投与量を慎重に決定する必要があります（セクション4.4特別な警告と使用上の注意を参照）。
カルシウム吸収を促進するビタミンD類似体と、逆にそれを阻害するコルチコステロイドとの間には、機能的拮抗作用の関係があります。
マグネシウムを含む薬（制酸剤など）は高マグネシウム血症を引き起こす可能性があるため、慢性腎臓透析を受けている患者がDIFIXで治療している間は服用しないでください。
DIFIXは腸、腎臓、骨のリン酸塩の輸送にも影響を与えるため、リン吸着剤の投与量は血清リン酸塩濃度に応じて調整する必要があります（通常値：2-5 mg / 100 ml、または0.65-1.62ミリモル/ l）。
ビタミンD耐性（家族性低リン血症）によるくる病の患者は、経口リン酸塩療法を継続する必要があります。ただし、リン酸塩の腸管吸収の刺激の可能性を考慮に入れる必要があります。これは、この効果によってリン酸塩の追加の必要性が変わる可能性があるためです。
フェニトインやフェノバルビタールなどの酵素誘導剤の投与は、代謝の増加、したがってカルシトリオールの血清レベルの低下につながる可能性があります。したがって、これらの薬剤を併用する場合は、高用量のカルシトリオールが必要になることがあります。
コレスチラミンやセベラマーなどの胆汁酸を隔離する物質は、脂溶性ビタミンの腸管吸収を低下させ、カルシトリオールの腸管吸収を変化させる可能性があります。
04.6妊娠と授乳
妊娠
弁上大動脈弁狭窄症は、妊娠中のウサギにほぼ致死量のビタミンDを投与したウサギの胎児に発生しました。ビタミンDが非常に高用量であってもヒトで催奇形性があることを示唆する証拠はありません。DIFIXは、利益が胎児への潜在的なリスクを上回る場合にのみ妊娠中に使用する必要があります。
えさの時間
外因性のカルシトリオールが母乳に移行すると考えられます。母親の高カルシウム血症と乳児のDIFIXの副作用の可能性を考慮して、母親と乳児の血清カルシウムレベルが監視されていれば、母親はDIFIXを服用しながら母乳で育てることができます。
04.7機械の運転および使用能力への影響
報告された有害事象の薬力学的プロファイルに基づいて、この製品は安全であるか、これらの活動への悪影響はありそうにないと想定されます。
04.8望ましくない影響
臨床研究
以下に記載されている副作用は、臨床試験中および市販後の段階でのカルシトリオールの使用経験を反映しています。
高カルシウム血症は、最も一般的に報告されている副作用です。
表1にリストされているADRは、システム器官のクラスと頻度によって分類され、次の規則を使用して定義されています。非常に一般的（≥1/ 10）。一般的（≥1/ 100年
表1：Difix®（カルシトリオール）で治療された患者に見られるADRの要約
カルシトリオールはビタミンDの活性を発揮するため、高カルシウム血症症候群やカルシウム中毒（高カルシウム血症の重症度と期間に応じて）など、ビタミンDを過剰に摂取した場合に見られるのと同様の副作用が発生する可能性があります（セクション4.2投与の形態と方法を参照） 、およびセクション4.4特別な警告および使用上の注意）時折の急性症状には、食欲減退、頭痛、吐き気、嘔吐、口渇、腹痛または腹痛、便秘、骨および筋肉の痛みが含まれます。
カルシトリオールの生物学的半減期が短いため、薬物動態研究では、治療を停止してから数日以内、つまりビタミンD3製剤による治療よりもはるかに迅速に血清カルシウムレベルの上昇が正常化することが示されています。
慢性的な影響には、筋力低下、体重減少、感覚障害、発熱、喉の渇き、多飲症、多尿症、脱水症、無関心、成長遅延、尿路感染症などがあります。
6mg / 100mlまたは1.9mmol / Lを超える高カルシウム血症および高リン血症と同時に、石灰沈着症が発生する可能性があります。この現象はX線写真で見ることができます。
皮膚の発疹、紅斑、そう痒症、蕁麻疹などの過敏反応は、素因のある人に起こる可能性があります。
実験室の異常
腎機能が正常な患者では、慢性高カルシウム血症が血中クレアチニンの増加と関連している可能性があります。
製造販売後調査
すべての適応症について15年間にわたって監視されたDIFIXの臨床使用で報告された副作用の数は非常に少なく、高カルシウム血症を含む単一の影響の発生率は0.001％以下です。
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスク比を継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、イタリア薬局を通じて疑わしい副作用を報告するよう求められます。ウェブサイトウェブhttp://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili。
04.9過剰摂取
無症候性高カルシウム血症の治療:(セクション4.2投与の形態と方法を参照）。
Difixの過剰摂取は高カルシウム血症、場合によっては高カルシウム尿症を引き起こす可能性があるため、カルシウムは投与量調整段階で少なくとも週に2回投与する必要があります。最適な1日の投与量が確立されたら、血中カルシウムの毎月のチェックで十分です。
カルシトリオールはビタミンDの誘導体であるため、過剰摂取の症状はビタミンDの症状と同じです。DIFIXと一緒に高用量のカルシウムとリン酸塩を摂取すると、同様の症状を引き起こす可能性があります。カルシウム値にリン酸塩血症（Ca XP）は70 mg2 / dl2を超えてはなりません。透析患者の高レベルのカルシウムは、高カルシウム血症の発症に寄与する可能性があります。
ビタミンD中毒の急性症状：食欲不振、頭痛、嘔吐、便秘。
慢性症状：ジストロフィー（脱力感、体重減少）、感覚障害、喉の渇き、多尿、脱水症、無関心、発育阻害、尿路感染症を伴う発熱状態の可能性。
高カルシウム血症は、腎皮質、心筋、肺、膵臓の転移性石灰化を引き起こす可能性があります。
偶発的な過剰摂取の治療では、次の予防措置を検討する必要があります：即時の胃洗浄またはさらなる吸収を防ぐための嘔吐の誘発。
糞便中排泄を促進するために液体パラフィンを投与することができます。血清カルシウムを繰り返し測定することをお勧めします。血清カルシウムレベルの上昇が続く場合は、リン酸塩とコルチコステロイドを投与し、適切な利尿を達成するための対策を講じることができます。
高レベル（> 3.2ミリモル/ L）の高カルシウム血症は、特に血中のリン酸塩レベルが正常であるか、腎機能障害のために上昇している場合、腎不全を引き起こす可能性があります。
あらゆる形態のビタミンDの過剰摂取は、深刻な症状さえ引き起こします。
ビタミンDまたはその代謝物の過剰投与によって引き起こされる高カルシウム血症も緊急治療を必要とする場合があります。
石灰化の可能性のある解剖学的領域のX線検査は、早期診断に役立つ可能性があります。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ：活性ビタミンD。
ATCコード：A11CC04
カルシトリオールは、その前駆体である25-ヒドロキシコレカシフェロール（25-HCC）から腎臓で形成されるビタミンD3の主要な活性代謝物の1つです。
DIFIXはカルシウムの腸管吸収を促進し、骨の石灰化を調節します。重度の腎不全の患者、特に定期的な血液透析を受けている患者では、内因性カルシトリオールの形成が徐々に減少し、完全に停止することさえあります。腎性骨異栄養症の発症における主要な役割。
腎性骨異栄養症の患者では、DIFIXの経口投与。
-カルシウムの腸管吸収を正常化します。
-低カルシウム血症を修正します。
-骨と筋肉の痛みを和らげます。
管理も支持します：
-アルカリホスファターゼの血清レベルの正常化または低下;
-副甲状腺ホルモンの血清レベルの正常化または低下。
特発性および外科的副甲状腺機能低下症の両方に苦しむ患者では、DIFIXは副甲状腺ホルモン欠乏症に続発する低カルシウム血症を矯正します。
偽性副甲状腺機能低下症では、カルシウムの正常な腸管吸収を再確立し、低カルシウム血症を矯正し、循環副甲状腺ホルモンレベルを低下させることができます。
ビタミンD耐性の低リン酸塩血症性リケットでは、DIFIXの投与により、臨床像の改善と循環リン酸塩の正常化がもたらされます。
家族のビタミンD偽依存性くる病では、DIFIXは骨病変の寛解と、カルシウムおよびリン酸塩の値と腸のカルシウム吸収の正常化を決定します。
閉経後の骨粗鬆症に苦しむ患者では、エストロゲンの欠乏はカルシトリオールの内因性合成の低下をもたらし、その結果、腸のカルシウム吸収と骨の石灰化プロセスが低下します。
DIFIXの投与は、腸のカルシウム吸収の有意な増加を決定します。このようにして、これらの患者では負のカルシウムバランスが正に戻ります。
05.2薬物動態特性
トリチウム標識および非標識カルシトリオールの両方を用いて健康な被験者で実施された研究は、薬物吸収が経口投与後に急速に起こり、3〜6時間以内に最大レベルに達することを示しています。
急速な吸収は、尿中のカルシウムの急激な増加によって確認されます。これは、投与後7時間ですでに確認できます。
用量に関連する生物学的反応は、「0.5および1.0 mcgの用量を1日2回投与すると、尿中のカルシウム排泄が増加する。定常状態の値は、0.5 mcgを1日2回投与すると、ベースラインレベルに低下する」ことで証明されます。薬物の中止後、半減期は約3時間半です。
05.3前臨床安全性データ
カルシトリオールの急性毒性は、マウスとラットで評価されました。
経口投与後、マウスのLD50は2 mg / kgに等しくなります。
ラットでは> 5 mg / kgです。
カルシトリオールの慢性毒性は、ラットと犬で評価されました。
ラットと犬の3つのグループに、0.02、0.08、0.30 mcg / kg /日の投与量で、26週間、化合物を経口投与しました。中用量と高用量を投与したラットのグループでは、体重が減少しました。 、食物摂取量の減少、血清カルシウムの増加;これらの変化は、より低い投与量を受けたグループでは見られなかったか、それほど顕著ではありませんでした。
高用量および中用量を与えられた犬は、著しい食欲不振、重度の体重減少、体調の悪化、カルシウムの増加、転移性軟部組織の石灰化および骨の変化を示した。
0.02 mcg / kg /日を投与されたグループの犬では、これらの所見は弱められました。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
0.25 mcgカプセル：ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、中鎖トリグリセリド、ゼラチン、グリセロール、ソルビトールの85％溶液、ソルビタンおよびマンニトール、エチル-p-オキシ安息香酸ナトリウム塩（E 215）、プロピル-p-オキシ安息香酸塩ナトリウム（E 217）、二酸化チタン（E171）。
0.50 mcgカプセル：ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、中鎖トリグリセリド、ゼラチン、グリセロール、ソルビトールの85％溶液、ソルビタンおよびマンニトール、エチル-p-オキシ安息香酸ナトリウム塩（E 215）、プロピル-p-オキシ安息香酸塩ナトリウム（E 217）、二酸化チタン（E 171）、カンタキサンチン10％（E 161）。
06.2非互換性
現在のところ、特定の非互換性は知られていません。
06.3有効期間
3年
06.4保管に関する特別な注意事項
30°C未満の温度で保管してください。
06.5即時包装の性質および包装の内容
内部パッケージ：PA / Al / PVC-Al結合のブリスター。
外部包装：印刷された段ボール箱。
DIFIX 0.25mcgソフトカプセル
30カプセルの箱
DIFIX 0.50mcgソフトカプセル
30カプセルの箱
06.6使用および取り扱いに関する指示
特別な指示はありません
07.0マーケティング承認保持者
PROMEDICA S.r.l. -パレルモ経由26 / A-43100パルマ。
08.0マーケティング承認番号
Difix 0.25mcgソフトカプセル-30カプセル
N°027231012
Difix 0.50mcgソフトカプセル-30カプセル
N°027231036
09.0最初の承認または承認の更新の日付
15/04/1996
10.0本文の改訂日
2013年10月
