有効成分：ダビガトラン（ダビガトランエテキシレート）
プラダクサ75mgハードカプセル
Pradaxaの添付文書は、パックサイズで利用できます。- プラダクサ75mgハードカプセル
- プラダクサ110mgハードカプセル
- プラダクサ150mgハードカプセル
なぜプラダクサが使われるのですか？それはなんのためですか？
プラダクサは、有効成分のダビガトランエテキシレートを含む薬です。血栓の形成に関与する体内の物質の作用をブロックします。
プラダクサは、成人の膝または股関節置換手術後に静脈に血栓が形成されるのを防ぐために使用されます。
Pradaxaを使用すべきでない場合の禁忌
プラダクサを服用しないでください
- ダビガトランエテキシレートまたはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがある場合（セクション6に記載）。
- 腎臓機能が著しく低下している場合
- 出血が続いている場合。
- 重度の出血のリスクを高める臓器の損傷がある場合。
- 出血傾向が増加している場合これは、原因不明または他の薬が原因で先天性である可能性があります。
- 何らかの形で死に至る可能性のある肝機能または肝疾患が著しく低下している場合。
- ケトコナゾールまたはイトラコナゾールを経口摂取している場合は、真菌感染症を治療するための薬。
- シクロスポリンを服用している場合は、臓器移植後の拒絶反応を防ぐための薬を服用しています。
- ドロネダロンを服用している場合、不整脈の問題が再発するのを防ぐために使用される薬。
- 血栓を予防するための薬（ワルファリン、リバロキサバン、アピキサバン、ヘパリンなど）を服用している場合。ただし、ある抗凝固治療から別の治療に切り替える場合、または動脈静脈カテーテルを留置してヘパリンを服用して開いたままにする場合を除きます。
- 人工心臓弁が埋め込まれている場合。
使用上の注意プラダクサを服用する前に知っておくべきこと
プラダクサを服用する前に医師に相談してください。症状が出た場合や手術が必要な場合は、プラダクサによる治療中に医師の診察を受ける必要があります。何らかの病状や病気、特に次のリストに含まれているもののいずれかを患っている、または患っている場合は、医師に伝えてください。
-異常な血液検査に関連する肝疾患に苦しんでいる場合は、Pradaxaの使用はお勧めしません。
-次のような状況で出血のリスクが高い場合：
- 最近出血した場合。
- 前月に生検（組織の外科的切除）を受けた場合。
- 重傷（骨折、頭部外傷、または手術が必要な損傷など）に苦しんでいる場合。
- 食道や胃の炎症に苦しんでいる場合。
- 胃液の食道への逆流に問題がある場合。
- アスピリン（アセチルサリチル酸）、クロピドグレル、チカグレロルなど、出血のリスクを高める可能性のある薬を服用している場合。
- ジクロフェナク、イブプロフェン、ピロキシカムなどの抗炎症薬を服用している場合。
- 「心臓感染症（細菌性心内膜炎）」に苦しんでいる場合。
- 腎臓の機能が低下している、または脱水症状に苦しんでいることがわかっている場合（症状には、喉が渇いたり、暗い（濃縮された）尿の量を減らして排尿したりすることが含まれます）。
- 75歳以上の場合。
- 重さが50kg以下の場合。
- 心臓発作を起こした場合、または心臓発作を発症するリスクを高める状態と診断された場合。
- 計画された手術を受けている場合。手術中および手術直後の出血のリスクが高まるため、プラダクサは一時的に停止する必要があります。可能であれば、プラダクサは手術の少なくとも24時間前に中止する必要があります。出血のリスクが高い患者では、医師は早期に治療を中止することを決定する場合があります。
- 予定外の手術を受けている場合。可能であれば、プラダクサの最後の投与から12時間後に手術を延期する必要があります。手術を延期できない場合は、出血のリスクが高まる可能性があります。医師が出血のリスクと手術の緊急性を評価します。
- 背中にチューブ（カテーテル）を挿入している場合：チューブを背中に挿入できます。手術中または手術後に麻酔薬や鎮痛薬を投与するため。カテーテルを抜いた後にプラダクサを投与された場合は、医師が定期的に検査します。
- 治療中に転倒したり怪我をしたりした場合、特に頭に打撃を与えた場合は、すぐに医師に連絡してください。あなたは出血のリスクが高いかもしれないので、あなたの医者はあなたに会う必要があると思うかもしれません。
子供と青年
Pradaxaは、18歳未満の子供や青年には使用しないでください。
どの薬や食品がプラダクサの効果を変える可能性があるか
他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。例えば：
- 血液凝固を抑える薬（例：ワルファリン、フェンプロクモン、ヘパリン、クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロル、リバロキサバン）
- 抗炎症薬と鎮痛薬（例：アスピリン）
- セントジョンズワート、うつ病を治療するための薬草
- 選択的セロトニン再取り込み阻害薬または選択的セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害薬と呼ばれる抗うつ薬
- リファンピシンまたはクラリスロマイシン、2つの抗生物質
- 心拍数の変化を治療する薬（例：アミオダロン、ドロネダロン、キニジン、ベラパミル）。アミオダロン、キニジン、またはベラパミルを含む薬を服用している場合は、出血のリスクが高まる可能性があるため、1日1回150mgのプラダクサを75mgの2カプセルとして減量して服用する必要があります。ベラパミルを含む薬を服用していて、腎臓機能が半分以上低下した場合は、出血のリスクが高まる可能性があるため、プラダクサを75mgに減量して服用する必要があります。
- 皮膚にのみ適用されない限り、真菌感染症を治療するための薬（例：ケトコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール）
- 臓器移植後の直接的なエピソードを防ぐための薬（例、タクロリムス、シクロスポリン）
- エイズのためのウイルス薬（例：リトナビル）
- てんかんを治療するための薬（例、カルバマゼピン、フェニトイン）
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠と母乳育児
プラダクサが妊娠と胎児に及ぼす影響は不明です。妊娠中の方は、医師から安全であると言われない限り、プラダクサを服用しないでください。あなたが出産の可能性のある女性であるならば、あなたはプラダクサで治療されている間妊娠することを避けなければなりません。
プラダクサで治療されている間は授乳しないでください。
機械の運転と使用
Pradaxaは、機械を運転または使用する能力に既知の影響はありません。
プラダクサにはサンセットイエロー（E110）が含まれています
この薬には、アレルギー反応を引き起こす可能性のあるサンセットイエロー（E110）と呼ばれる染料が含まれています
投与量、投与方法および投与時間プラダクサの使用方法：薬
常に医師の指示どおりに服用してください。疑わしい場合は、医師に相談してください。
推奨用量は1日1回220mgです（110mgの2カプセルとして服用）。
腎臓機能が半分以上低下した場合、または75歳以上の場合、推奨用量は1日1回150mgです（75mgの2カプセルとして服用）。
アミオダロン、キニジン、ベラパミルを含む薬を服用している場合、推奨用量は1日1回150mgです（75mgの2カプセルとして服用）。
ベラパミルを含む薬を服用していて、腎臓機能が半分以上低下した場合は、出血のリスクが高まる可能性があるため、プラダクサを75mgに減らして服用する必要があります。
膝関節置換術後
手術終了後1〜4時間以内にプラダクサによる治療を開始し、1カプセルを服用し、その後2カプセルを1日1回、合計10日間服用する必要があります。
股関節置換手術後
手術終了後1〜4時間以内にプラダクサによる治療を開始し、1カプセルを服用し、その後2カプセルを1日1回、合計28〜35日間服用する必要があります。
どちらの手術でも、手術部位で出血した場合は治療を開始しないでください。手術の翌日まで治療を開始できない場合は、1日1回2カプセルの投与を開始する必要があります。
プラダクサは食物の有無にかかわらず摂取することができます。胃の放出を確実にするために、カプセル全体をコップ一杯の水で飲み込む必要があります。出血のリスクを高める可能性があるため、カプセルから顆粒を壊したり、噛んだり、取り除いたりしないでください。
ブリスターパックのプラダクサを使用する場合は、次の指示に従ってください
- 背面のアルミホイルを持ち上げて、ブリスターからカプセルを取り外します。
- カプセルをブリスターに押し込まないでください。
- ブリスターのアルミホイルは、カプセルを取り外すときにのみ持ち上げる必要があります。
ボトルにパッケージされたPradaxaを使用する場合は、次の手順に従ってください。
- キャップを押して回すとボトルが開きます。
抗凝固治療の変更
- プラダクサ治療から注射による抗凝固薬による治療への切り替え：最後のプラダクサ投与から24時間経過する前に、注射可能な抗凝固薬（ヘパリンなど）による治療を開始しないでください。
- 注射による抗凝固薬による治療からプラダクサによる治療への切り替え：次の注射の期限が切れる0〜2時間前にプラダクサの服用を開始します。
過剰摂取プラダクサを飲みすぎた場合の対処方法
必要以上にプラダクサを服用した場合
推奨よりも多くのプラダクサを服用すると、出血のリスクが高まる可能性があります。あなたの医者は出血のリスクを評価するために血液検査をするかもしれません。
処方された量よりも多くのプラダクサを服用している場合は、すぐに医師に相談してください。出血エピソードが発生した場合は、手術または輸血による治療が必要になる場合があります。
プラダクサの服用を忘れた場合
翌日の通常の時間にプラダクサの残りの1日量を続けます。
忘れた分を補うために2回分を服用しないでください。
プラダクサの服用をやめたら
プラダクサを処方どおりに服用してください。医師の診察を受けずにプラダクサの服用を中止しないでください。プラダクサを中止すると、股関節または膝関節置換手術後に治療を受けた患者に血栓が発生するリスクが高まる可能性があります。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師または薬剤師に相談してください。
副作用プラダクサの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
プラダクサは血液凝固系に作用するため、ほとんどの副作用は血腫や出血などの兆候に関連しています。
重大または重度の出血イベントが発生する可能性があります。これらは最も深刻な副作用であり、場所に関係なく、身体障害、生命を脅かす、さらには死に至る可能性があります。場合によっては、これらのブリードがはっきりしないことがあります。
自然に解消しない出血があったり、過度の出血の症状（例外的な脱力感、倦怠感、皮膚の青白さ、めまい、頭痛、原因不明の腫れ）が生じた場合は、すぐに医師の診察を受けてください。
あなたの医者はあなたに注意深くチェックしてもらうか、あなたの治療法を変えることを決定するかもしれません。
呼吸困難やめまいを引き起こす重度のアレルギー反応を経験した場合は、すぐに医師に相談してください。
副作用は、発生頻度別にグループ化されて以下にリストされています。
一般的（10人に1人まで影響を受ける可能性があります）：
- 血液中に存在するヘモグロビン（赤血球に含まれる物質）の量の減少
- 肝機能検査結果の異常
珍しい（100人に1人まで影響する可能性があります）：
- 鼻、胃または腸、陰茎/膣または尿路（ピンクまたは赤になる尿中の血液を含む）から、痔核から直腸、皮膚の下、関節、創傷から発生する可能性のある出血またはそれに続いて、手術後
- 血腫または「手術後に発生する血腫」の形成
- 臨床検査で検出された血便の存在
- 赤血球数の減少
- 血液中の赤血球の割合の減少
- アレルギー反応
- 彼はレッチングした
- 形成不良または液体の便を伴う下痢
- 気分が悪い
- 外科的目的のために作られた切開からの少量の液体の浸出
- 創傷排出（外科的創傷からの液体の浸出）
まれ（1,000人に1人まで影響を受ける可能性があります）：
- 出血
- 「外科的切開、注射部位、またはカテーテル挿入部位から静脈への脳内で発生する可能性のある出血
- カテーテル挿入部位から静脈への血液で汚れた分泌物
- 血液または血液で汚れた痰の喀痰
- 血中の血小板数の減少
- 「手術後の血液中の赤血球数の減少
- 呼吸困難やめまいを引き起こす重度のアレルギー反応
- 顔や喉の腫れを引き起こす重度のアレルギー反応
- アレルギー反応による暗赤色の腫れ、かゆみを伴う顕著な皮膚の発疹
- 色や外観を変える皮膚の突然の変化
- かゆみ
- 胃腸潰瘍（食道潰瘍を含む）
- 食道と胃の炎症
- 胃液の食道への逆流
- 腹部や胃の痛み
- 消化不良
- 嚥下困難
- 傷口からの液体
- 手術後の傷口からの液体
不明（利用可能なデータから頻度を推定することはできません）：
- 呼吸困難または喘鳴
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師にご相談ください。このリーフレットに記載されていない副作用も含まれます。また、国の報告システムから直接副作用を報告することもできます。この薬の安全性の詳細については、こちらをご覧ください。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
EXP後のカートン、ブリスター、ボトルに記載されている有効期限後は、この薬を使用しないでください。有効期限は、その月の最終日を指します。
水ぶくれ：湿気から保護するために、元のパッケージに保管してください。
ボトル：開封後は4ヶ月以内にご使用ください。ボトルをしっかりと閉じてください。薬を湿気から保護するために、元のパッケージに保管してください。
廃水や家庭ごみに薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
組成および剤形
プラダクサに含まれるもの
- 有効成分はダビガトランであり、ダビガトランエテキシレートメシレートとしてダビガトランエテキシレートの形態で75mgの投与量で投与される。
- 他の成分は、酒石酸、アラビアゴム、ヒプロメロース、ジメチコン350、タルク、ヒドロキシプロピルセルロースです。
- カプセルシェルには、カラギーナン、塩化カリウム、二酸化チタン、インジゴカルミン、サンセットイエロー（E110）、ヒプロメロース、精製水が含まれています。
- 黒の印刷インキには、シェラック、N-ブチルアルコール、イソプロピルアルコール、工業用変性エタノール、黒鉄酸化物、精製水、プロピレングリコールが含まれています。
プラダクサの外観とパックの内容の説明
プラダクサは硬いカプセルです。
プラダクサ75mgハードカプセルは、不透明なライトブルーのキャップと不透明なクリームボディを備えています。ベーリンガーインゲルハイムのロゴはキャップに印刷され、コード「R75」はカプセルの本体に印刷されています。
Pradaxa 75mgハードカプセルは、穴あきアルミニウム単位用量ブリスターに10x1、30x1、または60x1カプセルを含むパックで入手できます。
Pradaxa 75mgハードカプセルは、白い穴あき単位用量アルミニウムブリスターに60x1ハードカプセルを含むパックでも入手できます。
Pradaxa 75mgハードカプセルは、60個のハードカプセルを含むポリプロピレン（プラスチック）ボトルでも入手できます。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません
ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
PRADAXA 75MGハードカプセル
02.0定性的および定量的組成
各ハードカプセルには、75 mgのダビガトランエテキシレート（メシレートとして）が含まれています。
既知の効果を持つ賦形剤：
各ハードカプセルには、2 mcgのサンセットイエロー（E110）が含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
ハードカプセル。
不透明な水色のキャップと黄色がかったペレットで満たされたサイズ2の不透明なクリームボディのカプセル。ベーリンガーインゲルハイムのロゴがヘッドに、ボディに「R75」がプリントされています。
04.0臨床情報
04.1治療適応
選択的人工股関節全置換術または膝関節全置換術を受けている成人患者における血栓塞栓性エピソードの一次予防。
04.2投与の形態と方法
投与量
整形外科手術における静脈血栓塞栓症エピソードの一次予防
選択的膝関節置換術を受けている患者
プラダクサの推奨用量は、1日1回220 mgで、110mgの2カプセルとして服用します。治療は、手術終了後1〜4時間以内に110 mgカプセル1錠で経口投与を開始し、翌日から1日1回2カプセルで合計10日間継続する必要があります。
選択的人工股関節置換術を受けている患者
プラダクサの推奨用量は、1日1回220 mgで、110mgの2カプセルとして服用します。治療は、110 mgカプセルで手術終了後1〜4時間以内に経口投与を開始し、翌日から1日1回2カプセルで合計28〜35日間継続する必要があります。
以下のグループでは、プラダクサの推奨される1日量は1日1回150 mgで、75mgの2カプセルとして摂取されます。
治療は、75 mgカプセル1錠で手術終了後1〜4時間以内に経口投与を開始し、翌日から1日1回2カプセルで合計10日間（人工膝関節置換術）または28日間継続する必要があります。-35日（人工膝関節置換術）手術）：
•中等度の腎機能障害のある患者（クレアチニンクリアランス、CrCL 30-50 ml /分[腎機能障害（整形外科手術における静脈血栓塞栓症エピソードの一次予防）を参照]
•ベラパミル、アミオダロン、キニジンを同時に投与されている患者[アミオダロン、キニジン、ベラパミルなどの弱〜中程度のP糖タンパク質（P-gp）阻害剤とプラダクサの併用（整形外科手術における静脈血栓塞栓症の一次予防）を参照]
•75歳以上の患者[高齢患者（整形外科手術における静脈血栓塞栓症エピソードの一次予防）を参照]
どちらの介入でも、止血が正常でない場合は、治療の開始を延期する必要があります。手術当日に治療を開始しない場合は、1日1回2カプセルで開始する必要があります。
腎機能の評価（整形外科手術における静脈血栓塞栓症エピソードの一次予防）：
すべての患者で：
•腎機能は、重度の腎機能障害（すなわちCrCL）の患者を除外するために、プラダクサ治療の開始前にクレアチニンクリアランス（CrCL）を計算することによって評価する必要があります。
•治療中に腎機能の低下が疑われる場合（例えば、循環血液量減少、脱水症、および特定の医薬品の併用の場合）、腎機能も評価する必要があります。
Pradaxaの臨床開発中に腎機能（CrCL、ml /分）を推定するために使用された方法は、Cockgroft-Gaultの方法でした。式は次のとおりです。
•mcmol / lで表されるクレアチニンの場合：
•mg / dlで表されるクレアチニンの場合：
この方法は、Pradaxaによる治療前および治療中の患者のCrCLを評価するために推奨されます。
特別な人口
腎機能障害（整形外科手術における静脈血栓塞栓症エピソードの一次予防）
重度の腎機能障害（CrCLr）患者におけるプラダクサによる治療
中等度の腎機能障害（CrCL 30-50 ml / min）の患者の臨床経験は限られています。これらの患者は注意して治療する必要があります。推奨用量は、2 75mgカプセルとして1日1回150mgを服用することです（セクション4.4および5.1を参照）。
アミオダロン、キニジン、ベラパミルなどの弱〜中程度のP糖タンパク質（P-gp）阻害剤とPradaxaの併用（整形外科手術における静脈血栓塞栓症の一次予防）
ダビガトランエテキシレートとアミオダロン、キニジンまたはベラパミルを同時に服用している患者では、プラダクサの用量を150 mgに減らし、75 mgのカプセルを1日1回服用する必要があります（セクション4.4および4.5を参照）。この場合、プラダクサとこれらの薬は一緒に服用する必要があります。
ダビガトランエテキシレートとベラパミルを併用して治療されている中等度の腎機能障害のある患者では、プラダクサを1日あたり75 mgに減量することを検討する必要があります（セクション4.4および4.5を参照）。
高齢者（整形外科手術における静脈血栓塞栓症エピソードの一次予防）
高齢患者（75歳以上）の臨床経験は限られています。これらの患者は注意して治療する必要があります。推奨用量は、2つの75mgカプセルとして1日1回150mgを服用することです（セクション4.4および5.1を参照）。
腎機能障害は高齢者（75歳以上）で頻繁に発生する可能性があるため、プラダクサ治療を開始する前にCrCLを計算して腎機能を評価し、重度の腎機能障害のある患者を除外する必要があります。
肝機能障害（整形外科手術における静脈血栓塞栓症エピソードの一次予防）
肝酵素が正常上限（ULN）の2倍を超えて上昇した患者は、選択的人工股関節全置換術または膝関節全置換術後のVTEの予防を評価する臨床試験から除外されました。この集団ではプラダクサの使用は推奨されていません（セクション4.4および5.2を参照）。生存に何らかの影響を与える可能性のある肝機能障害または肝疾患の場合は禁じられています（セクション4.3を参照）。
体重（整形外科手術における静脈血栓塞栓症エピソードの一次予防）
110 kgの患者の推奨用量での臨床経験は非常に限られています。臨床および速度論データに基づくと、用量調整は必要ありませんが（セクション5.2を参照）、綿密な臨床モニタリングが推奨されます（段落4.4を参照）。
性別（整形外科手術における静脈血栓塞栓症エピソードの一次予防）
入手可能な臨床および動態データに基づいて、用量調整は必要ありません（セクション5.2を参照）。
切り替え（整形外科手術における静脈血栓塞栓症エピソードの一次予防）
プラダクサによる治療から非経口抗凝固剤まで
プラダクサから非経口抗凝固剤に切り替える前に、最後の投与から24時間待つことをお勧めします（セクション4.5を参照）。
非経口抗凝固剤からプラダクサまで
非経口抗凝固薬を差し控え、最初の治療の予定された次の投与の0〜2時間前、または継続治療（例：静脈内未分画ヘパリン（ENF））の場合は中止時にダビガトランエテキシレートを開始します（セクション4.5を参照）。
小児集団（整形外科手術における静脈血栓塞栓症エピソードの一次予防）
適応症における小児集団におけるプラダクサの関連する使用はありません：選択的人工股関節全置換術または選択的人工膝関節全置換術を受けている患者における静脈血栓塞栓症エピソードの一次予防。
逃した用量 （整形外科手術における静脈血栓塞栓症エピソードの一次予防）
ダビガトランエテキシレートの残りの1日量を翌日同時に継続することをお勧めします。
忘れた用量を補うために用量を2倍にしないでください。
投与方法 （整形外科手術における静脈血栓塞栓症エピソードの一次予防）
プラダクサは食物の有無にかかわらず摂取することができます。プラダクサは、胃の放出を促進するためにコップ一杯の水で丸ごと飲み込む必要があります。
カプセルを開けないように患者に指示する必要があります。これは出血のリスクを高める可能性があるためです（セクション5.2および6.6を参照）。
04.3禁忌
•活性物質またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症
•重度の腎機能障害のある患者（CrCL
•臨床的に重要な活発な出血
•大出血の重大な危険因子と見なされる場合の怪我または状態。それらには、現在または最近の胃腸潰瘍、出血性新生物のリスクが高い、最近の脳または脊髄損傷、最近の脳、脊髄または眼の手術、最近の頭蓋内出血、既知または疑われる食道静脈瘤、動静脈奇形、血管動脈瘤または主要な脊髄内または脳内血管が含まれる場合があります異常
•未分画ヘパリン（ENF）、低分子量ヘパリン（エノキサパリン、ダルテパリンなど）、ヘパリン誘導体（フォンダパリナックスなど）、経口抗凝固剤（ワルファリン、リバロキサバン、アピクサバンなど）など、特定のものを除いて製造された他の抗凝固剤との併用治療。抗凝固療法を変更する状況（セクション4.2を参照）またはENFが中央静脈または動脈カテーテルの特許を維持するために必要な用量で投与される場合（セクション4.5を参照）
•生存に影響を与える可能性のある肝機能障害または肝疾患
•全身性ケトコナゾール、シクロスポリン、イトラコナゾール、ドロネダロンとの併用治療（セクション4.5を参照）
•抗凝固治療を必要とする心臓弁プロテーゼ（セクション5.1を参照）。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
肝機能障害
正常の上限の2倍を超える肝酵素の上昇を伴う患者は、選択的人工股関節全置換術後または膝関節全置換術後のVTEの予防を評価する対照臨床試験から除外されました。この患者の亜集団には治療経験がないため、Pradaxaの使用はありません。この集団で推奨されます。
出血のリスク
ダビガトランエテキシレートは、出血のリスクが高い状況や、血小板凝集を阻害することによって止血を変化させる物質との併用を伴う状況では注意して使用する必要があります。出血は、治療中にどの身体部位でも発生する可能性があります。ダビガトランエテキシレートを使用すると、原因不明のヘモグロビンの低下と/または止血または血圧は出血部位の検索を促す必要があります。
腎機能の低下（30-50 mL / min CrCL）、75歳以上の年齢、ダビガトランの低体重血漿レベルなどの要因（セクション4.2、4.5、および5.2を参照）。
チカグレロルを併用すると、ダビガトランへの曝露が増加し、薬力学的相互作用を引き起こす可能性があり、出血のリスクが高まる可能性があります（セクション4.5を参照）。
アセチルサリチル酸（ASA）、クロピドグレルまたは非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の使用、ならびに食道炎、胃炎、または胃食道逆流症の存在は、胃腸出血のリスクを高めます。PPIの投与を検討することができます。胃腸出血を防ぐために。
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）を併用して治療された患者では、出血のリスクが高まる可能性があります（セクション4.5を参照）。
特に危険因子が組み合わされている場合は、治療中に綿密な臨床観察（出血または貧血の兆候を探す）が推奨されます（セクション5.1を参照）。
表1は、出血のリスクを高める可能性のある要因をまとめたものです。セクション4.3の禁忌も参照してください。
表1：出血のリスクを高める可能性のある要因
大出血のリスクを大幅に高める病変、状態、手順、および/または薬物（NSAID、抗血小板薬、SSRI、SNRIなど、セクション4.5を参照）による治療の存在には、注意深い「ベネフィットリスク評価」が必要です。利益が出血のリスクを上回っている場合にのみ与えられます。
Pradaxaは通常、凝固パラメーターの定期的なモニタリングを必要としません。ただし、ダビガトラン関連の抗凝固効果の評価は、追加の危険因子の存在下でのダビガトランへの過度の高曝露を回避するのに役立つ可能性があります。プラダクサを投与されている患者ではINRテストは信頼できず、偽陽性のINR上昇が報告されているため、INRテストは実行しないでください。希釈血漿トロンビン時間（dTT）、エカリン時間（ECT）、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）有用な情報を提供しますが、テストは標準化されておらず、結果は注意して解釈する必要があります（セクション5.1を参照）。
表2は、出血のリスクの増加に関連する可能性のある凝固検査のトラフ時のカットオフを示しています（セクション5.1を参照）。
表2：出血のリスクの増加に関連している可能性のある凝固検査のトラフ時のしきい値限界値
急性腎不全を発症した患者は、プラダクサの服用を中止する必要があります（セクション4.3を参照）。
体重のある患者のデータ
重度の出血が発生した場合は、治療を中止し、出血の原因を調査する必要があります（セクション4.9を参照）。
出血のリスクを高める可能性のある医薬品は、併用してはいけません。または、プラダクサと一緒に注意して投与する必要があります（セクション4.5を参照）。
急性虚血性脳卒中の治療のための線維素溶解薬の使用
患者のdTT、ECT、またはaPTTが正常値の上限を下回っている場合は、局所的な基準範囲に従って、急性虚血性脳卒中の治療に線維素溶解薬を使用することを検討できます。
P-gpインデューサーとの相互作用
P-gp誘導物質（リファンピシン、セイヨウオトギリソウ（Hypericum perforatum）、カルバマゼピン、フェニトインなど）を同時に投与すると、ダビガトランの血漿中濃度の低下が予想されるため、回避する必要があります（セクション4.5および5.2を参照）。
手術と介入
手術または侵襲的処置を受けるダビガトランエテキシレートの患者は、出血のリスクが高くなります。したがって、外科的介入には治療の一時的な中断が必要になる場合があります。
手術により治療が一時的に中断される場合は、抗凝固活性の注意とモニタリングが推奨されます。腎不全患者のダビガトランのクリアランスには時間がかかる場合があります（セクション5.2を参照）。これは、各手順の前に評価する必要があります。このような場合、凝固検査（セクション4.4および5.1を参照）は、止血がまだ損なわれているかどうかを判断するのに役立ちます。
術前段階
表3は、侵襲的または外科的処置前の離脱規則をまとめたものです。
表3：侵襲的または外科的処置前の離脱規則
緊急の措置が必要な場合は、ダビガトランエテキシレートを一時的に停止する必要があります。可能であれば、手術/介入は、最後に服用した後少なくとも12時間まで延期する必要があります。手術を延期できない場合、出血のリスクが高まる可能性があります。この出血のリスクは、手術の緊急性と比較検討する必要があります。
脊髄くも膜下麻酔/硬膜外麻酔/腰椎穿刺
脊髄くも膜下麻酔などの処置には、正常な止血機能が必要です。
外傷性または繰り返しの穿刺の場合、および硬膜外カテーテルの長期使用により、脊髄または硬膜外血腫のリスクが高まる可能性があります。カテーテルを抜去した後、ダビガトランエテキシレートの初回投与前に少なくとも2時間の間隔が経過する必要があります。これらの患者は、脊髄または硬膜外血腫の神経学的徴候および症状を頻繁に観察する必要があります。
術後段階
ダビガトランエテキシレートの投与は、臨床状況が適切な止血を可能にすることが確立されている場合、侵襲的処置または手術後できるだけ早く再開する必要があります。
出血のリスクが高い患者または過度の曝露のリスクがある患者、特に中等度の腎機能障害（CrCL 30-50 mL / min）の患者は、注意して治療する必要があります（セクション4.4および5.1を参照）。
手術による死亡のリスクが高く、血栓塞栓性イベントの固有の危険因子を有する患者
これらの患者で利用できるダビガトランの有効性と安全性のデータは限られているため、注意して治療する必要があります。
股関節骨折手術
股関節骨折手術を受けている患者におけるプラダクサの使用に関するデータはありません。したがって、治療はお勧めしません。
染料
プラダクサハードカプセルには、アレルギー反応を引き起こす可能性のあるサンセットイエロー染料（E110）が含まれています。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
抗凝固剤および抗血小板剤
プラダクサと併用した場合に出血のリスクを高める可能性のある次の治療法の経験はないか、限られています：未分画ヘパリン（ENF）、低分子量ヘパリン（LMWH）、ヘパリン誘導体（フォンダパリナックス、デシルジン）などの抗凝固薬、血栓溶解薬製品およびビタミンK拮抗薬、リバロキサバンまたは他の経口抗凝固薬（セクション4.3を参照）、およびGPIIb / IIIa受容体拮抗薬、チクロピジン、プラスグレル、チカグレロール、デキストラン、スルフィンピラゾンなどの抗血小板薬（セクション4.4を参照）。
ENFは、中心静脈または動脈カテーテルの開存を維持するために必要な用量で投与できます（セクション4.3を参照）。
クロピドグレル：健康な若い男性ボランティアを対象とした第I相試験では、ダビガトランエテキシレートとクロピドグレルの併用投与は、クロピドグレル単独と比較して毛細血管出血時間をさらに延長することはありませんでした。さらに、「ダビガトランの効果またはクロピドグレルの効果の尺度としての血小板凝集の阻害のためのAUC？、SsおよびCmax、ssおよび凝固測定」は、併用治療およびそれぞれの単一治療を比較した場合、本質的に変化しなかった。 300mgまたは600mgのクロピドグレル、ダビガトランAUC、ssおよびCmaxの負荷用量で、ssは約30〜40％増加しました（セクション4.4を参照）。
ASA：ダビガトランエテキシレートとASAの同時投与が出血のリスクに及ぼす影響を、ASAのランダムな同時投与を適用した第II相試験で心房細動の患者を対象に研究しました。ASAの分析に基づいています。ロジスティック回帰、 ASAとダビガトランエテキシレート150mgを1日2回同時投与すると、あらゆるタイプの出血のリスクが、ASA 81mgと325mgでそれぞれ12％から18％と24％に増加する可能性があります（セクション4.4を参照）。
NSAID：周術期に短時間作用型鎮痛薬として投与されたNSAIDは、ダビガトランエテキシレートと組み合わせた場合に出血のリスクの増加とは関連しないことが示されています。NSAIDを慢性的に使用すると、出血のリスクが約50％増加しました。両方のダビガトランエテキシレートでとwarfarin。したがって、出血のリスクがあるため、特に消失半減期が12時間を超えるNSAIDの場合は、出血の兆候を注意深く観察することをお勧めします（セクション4.4を参照）。
LMWH：エノキサパリンやダビガトランエテキシレートなどのLMWHの併用は特に評価されていません。エノキサパリン40 mgを1日1回皮下投与する3日間の治療から切り替えた後、LMWHの投与から24時間後。エノキサパリンの投与量、ダビガトランへの曝露は、ダビガトランエテキシレート単独の投与後（220mgの単回投与）よりもわずかに低かった。エノキサパリン単独でのエテキシレート。これは、エノキサパリン治療の推進効果によるものと考えられており、臨床的に関連性がないと考えられています。他のダビガトラン関連の抗凝固活性試験の結果は、エノキサパリンによる前治療によって大幅に変更されませんでした。
ダビガトランエテキシレートとダビガトランの代謝プロファイルに関連する相互作用
ダビガトランエテキシレートおよびダビガトランは、シトクロムP450システムによって代謝されず、効果がありません。 試験管内で ヒトチトクロームP450酵素について。したがって、関連する医薬品やダビガトランとの相互作用は予想されません。
トランスポーターの相互作用
P-gpの阻害剤
ダビガトランエテキシレートは、排出トランスポーターP-gpの基質です。P-gp阻害剤（アミオダロン、ベラパミル、キニジン、ケトコナゾール、ドロネダロン、クラリスロマイシン、チカグレロールなど）との同時投与により、ダビガトランの血漿濃度が上昇する可能性があります。
特に明記されていない限り、ダビガトランを強力なP-gp阻害剤と併用する場合は、綿密な臨床モニタリング（出血または貧血の兆候を探す）が必要です。凝固検査は、「ダビガトランへの曝露の増加により出血のリスクが高い患者を特定するのに役立ちます（セクション4.2、4.4、および5.1を参照）。
次の強力なP-gp阻害剤は禁忌です：全身投与されたケトコナゾール、シクロスポリン、イトラコナゾールおよびドロネダロン（セクション4.3を参照）。タクロリムスとの併用治療は推奨されません。 ticagrelor）は注意して使用する必要があります（セクション4.2および4.4を参照）。
ケトコナゾール：400 mgの単回経口投与後のケトコナゾールは、400 mgのケトコナゾールを1回複数回経口投与した後、ダビガトランの総AUC0-∞とCmaxをそれぞれ138％と135％、153％と149％増加させました。毎日。ピークまでの時間、終末半減期、および平均滞留時間は、ケトコナゾールによって変化しませんでした（セクション4.4を参照）。全身ケトコナゾールとの併用は禁忌です（セクション4.3を参照）。
ドロネダロン：ダビガトランエテキシレートとドロネダロンを同時投与した場合、ダビガトランAUC0-∞とCmaxの合計値は、400回の複数回投与後にそれぞれ約2.4倍と2.3倍（+ 136％と125％）増加しました。 400 mgの単回投与後、ドロネダロンmgの1日2回、およびそれぞれ約2.1倍と1.9倍（+ 114％と87％）ダビガトランの終末半減期と腎クリアランスはドロネダロンの影響を受けませんでした。ダビガトランエテキシレートの2時間後にドロネダロンを投与したところ、ダビガトランAUC0-∞の増加はそれぞれ1.3倍と1.6倍でした。ドロネダロンとの併用療法は禁忌です。
アミオダロン：プラダクサを600 mgのアミオダロンの単回経口投与と同時投与した場合、アミオダロンとその活性代謝物DEAの吸収量と吸収速度は本質的に変化しませんでした。ダビガトランのAUCとCmaxは、それぞれ約60％と50％増加しました。相互作用のメカニズムは、完全には解明されていません。アミオダロンの長い半減期を考慮すると、潜在的な薬物相互作用は、アミオダロンの中止後数週間持続する可能性があります（セクション4.2および4.4を参照）。
股関節または膝関節置換術後のVTE予防の治療を受けている患者では、ダビガトランエテキシレートとアミオダロンを併用して治療する場合、プラダクサの用量を1日1回150 mgに減らし、2 x 75 mgカプセルとして服用する必要があります（セクション4.2を参照）。ダビガトランエテキシレートをアミオダロンと組み合わせる場合、特に出血が発生した場合、および軽度から中等度の腎機能障害のある患者の場合は特に注意して、注意深い臨床モニタリングが推奨されます。
キニジン：キニジンは、2時間ごとに200 mgの用量で、合計1,000mgまで投与されました。ダビガトランエテキシレートは、キニジンの有無にかかわらず、3日目に3日間連続して1日2回投与されました。ダビガトランAUC、ssおよびCmax、ssは、キニジンの同時投与により、それぞれ平均53％および56％増加しました（セクション4.2および4.4を参照）。
股関節または膝関節置換術後のVTE予防の治療を受けている患者では、ダビガトランエテキシレートとキニジンを併用して治療する場合、プラダクサの用量を1日1回150 mgに減らし、2 x 75 mgカプセルとして服用する必要があります（セクション4.2を参照）。ダビガトランエテキシレートをキニジンと組み合わせる場合、特に出血が発生した場合、および軽度から中等度の腎機能障害のある患者の場合は特に注意して、注意深い臨床モニタリングが推奨されます。
ベラパミル：ダビガトランエテキシレート（150 mg）を経口ベラパミルと同時投与した場合、ダビガトランのCmaxおよびAUCは増加しましたが、この変化の大きさは投与時間およびベラパミル製剤によって異なりました（セクション4.2および4.4を参照）。
ダビガトラン曝露の最大の増加は、ダビガトランエテキシレートを服用する1時間前に投与されたベラパミルの即時放出製剤の初回投与で観察されました（Cmaxが約180％、AUCが約150％増加）。徐放性製剤の投与（Cmaxの約90％およびAUCの約70％の増加）またはベラパミルの複数回投与（Cmaxの約60％の増加およびAUCの約60％の増加）により、効果は徐々に減少しました。 50％）。
したがって、ダビガトランをベラパミルと併用する場合は、注意深い臨床モニタリング（出血または貧血の兆候を探す）が必要です。ダビガトランエテキシレートとベラパミルを同時に治療した股関節または膝関節置換手術後の腎機能が正常な患者では、プラダクサの用量を1日1回2 x 75mgカプセルとして150mgに減らす必要があります。中等度の腎機能障害のある患者では、ダビガトランエテキシレートおよびベラパミル、プラダクサを1日75 mgに減量することを検討する必要があります（セクション4.2および4.4を参照）。軽度から中等度の腎機能障害のある患者。
ダビガトランエテキシレートを服用してから2時間後にベラパミルを投与した場合、有意な相互作用は観察されませんでした（Cmaxが約10％増加し、AUCが約20％増加）。これは、2時間後のダビガトランの完全吸収によって説明されます（セクション4.4を参照）。
クラリスロマイシン：健康なボランティアにクラリスロマイシン（500mgを1日2回）をダビガトランエテキシレートと組み合わせて投与した場合、AUCが約19％、Cmaxが約15％の増加が観察されましたが、臨床的安全性に影響はありませんでした。ダビガトラン、クラリスロマイシンと組み合わせた場合、臨床的に重要な相互作用を排除することはできません。したがって、ダビガトランエテキシレートをクラリスロマイシンと組み合わせる場合、特に出血の場合、特に軽度から中等度の腎機能障害のある患者では、注意深いモニタリングを行う必要があります。
チカグレロル：75mgのダビガトランエテキシレートの単回投与と180mgのチカグレロルの初回投与を併用すると、ダビガトランのAUCとCmaxはそれぞれ1.73倍と1.95倍に増加しました（+ 73％と95％）。90回の複数回投与後。 mgチカグレロルは、ダビガトラン曝露の増加がAUCとCmaxでそれぞれ1.56倍と1.46倍（+ 56％と46％）であることを示しています。
180mgのチカグレロルと110mgのダビガトランエテキシレート（定常状態）の初期用量の同時投与は、ダビガトランのAUC？、SsおよびCmax、ssをそれぞれ1.49倍および1.65倍増加させました（+ 49％および65 ％）、ダビガトランエテキシレート単独の投与と比較。ダビガトランエテキシレート110mg（定常状態）投与の2時間後に最初の180mg用量のチカグレロルを投与した場合、ダビガトランAUC？、SsおよびCmax、ssの増加はそれぞれ1.27倍および1.23倍（+ダビガトランエテキシレート単独の投与と比較して、27％および23％）。この時差投与は、初期用量でチカグレロルを開始するために推奨されるものです。
90mgのチカグレロルBID（維持量）と110mgのダビガトランエテキシレートの同時投与は、ダビガトランエテキシレート単独の投与と比較して、調整されたAUC？、SsおよびCmax、ダビガトランのssをそれぞれ1.26倍および1.29倍増加させた。
以下の強力なP-gp阻害剤は臨床的に研究されていませんが、 インビトロ ケトコナゾールと同様の効果が期待されます：
禁忌であるイトラコナゾールとシクロスポリン（セクション4.3を参照）。
インビトロタクロリムスは、イトラコナゾールおよびシクロスポリンで観察されたものと同様の阻害効果をP-gpに対して有することが示されている。ダビガトランエテキシレートは、タクロリムスとの併用で臨床的に研究されていません。ただし、別のP-gp基質（エベロリムス）で利用できる限られた臨床データは、タクロリムスによるP-gpの阻害が、強力なP-gp阻害剤で観察される阻害よりも弱いことを示唆しています。これらのデータに基づいて、タクロリムスとの併用治療は推奨されません。
ポサコナゾールも部分的にP-gpを阻害しますが、臨床的に研究されていません。プラダクサとポサコナゾールの同時投与は注意して行う必要があります。
P-gpのインダクタ
P-gp誘導物質（リファンピシン、セイヨウオトギリソウ（Hypericum perforatum）、カルバマゼピン、フェニトインなど）の併用投与は、ダビガトラン濃度を低下させる可能性があるため、避ける必要があります（セクション4.4および5.2を参照）。
リファンピシン：インデューサーリファンピシンを600 mgの用量で1日1回7日間前投与すると、ダビガトランの総ピークと総曝露量がそれぞれ65.5％と67％減少しました。リファンピシン治療の中止後7日以内に、インデューサー効果が減少し、ダビガトラン曝露が基準値に近づきました。さらに7日後、バイオアベイラビリティの増加は観察されませんでした。
P-gpに影響を与える他の薬
リトナビルなどのプロテアーゼ阻害剤および他のプロテアーゼ阻害剤との組み合わせは、P-gpに影響を及ぼします（阻害剤および誘導剤の両方として）。それらは研究されていないので、プラダクサとの併用治療には推奨されません。
P-gpの基質
ジゴキシン：24人の健康な患者を対象とした研究では、プラダクサをジゴキシンと同時投与した場合、ジゴキシンの変化もダビガトラン曝露の有意な臨床的変化も観察されませんでした。
選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）の併用
SSRIとSNRIは、RE-LY試験のすべての治療群で出血のリスクを高めました。
胃のpH
パントプラゾール：プラダキサをパントプラゾールと組み合わせて投与した場合、ダビガトランの血漿中濃度-時間曲線下の面積の約30％の減少が観察されました。パントプラゾールおよび他のプロトンポンプ阻害剤（PPI）が観察されました。 PPIとの併用治療は、プラダクサの有効性を低下させるようには見えませんでした。
ラニチジン：プラダクサと一緒にラニチジンを投与しても、ダビガトランの吸収に臨床的に関連する影響はありません。
04.6妊娠と授乳
出産可能年齢の女性/男性と女性の避妊
出産の可能性のある女性は、ダビガトランエテキシレートで治療されている間は妊娠を避ける必要があります。
妊娠
妊婦におけるダビガトランエテキシレートの使用から入手できるデータは限られています。
動物での研究は生殖毒性を示しました（セクション5.3を参照）。人間の潜在的なリスクは不明です。
明らかに必要な場合を除いて、妊娠中はプラダクサを使用しないでください。
えさの時間
授乳中の乳児に対するダビガトランの効果に関する臨床データはありません。
プラダクサによる治療中は、授乳を中止する必要があります。
受胎能力
人間のデータはありません。
動物実験では、着床の減少と着床前の喪失の増加という形での女性の出産への影響が、70 mg / kgの用量で観察されました（血漿曝露は患者の5倍）。女性の出産に対する他の影響は観察されませんでした。男性の出生への影響は見られませんでした。母体毒性用量（患者の5〜10倍の血漿曝露）では、ラットとウサギで胎児の体重の減少と胎児の変化の増加を伴う胚-胎児の生存率が観察された。出生前および出生後の研究では、母親に毒性のある用量（患者の4倍の血漿曝露に相当する用量）で胎児死亡率の増加が観察された。
04.7機械の運転および使用能力への影響
Pradaxaは、機械を運転または使用する能力にまったくまたは無視できる影響を及ぼします。
04.8望ましくない影響
安全性プロファイルの要約
合計10,795人の患者が、少なくとも1つの強度の治験薬を用いた6つの積極的に管理されたVTE予防研究で治療されました。これらの6,684人の患者のうち、1日あたり150mgまたは220mgのプラダクサで治療されました。
最も一般的に報告されている副作用は、患者の合計約14％で発生した出血です。大出血（創傷出血を含む）の頻度は2％未満です。
臨床試験ではめったに発生しませんが、場所に関係なく、身体障害、生命を脅かす、または死に至る可能性のある大規模または重篤な出血イベントが発生する可能性があります。
副作用の要約表
表4は、次の規則を使用して、システム臓器クラス（SOC）と頻度でソートされた副作用を示しています。一般的（≥1/ 100、
表4：副作用
出血
表5は、2つの重要な臨床試験でVTE予防治療期間中に有害な出血反応を経験した患者の数（％）を用量別に示しています。
表5：有害な出血反応を経験している患者の数（％）
RE-NOVATEおよびRE-MODEL試験における大出血の副作用の定義は次のとおりです。
•致命的な出血
•ヘモグロビン≥20g/ l（1.24 mmol / lに相当）の低下に関連する臨床的に明らかな出血は、両方とも予想を超えています
•臨床的に予想を超える出血が見られ、予想を超える2単位以上の赤血球または全血の輸血が必要
•症候性後腹膜、頭蓋内、眼内または脊髄内出血
•治療の中止を必要とした出血
•新しい手術が必要な出血。
腹腔内出血（超音波スキャンまたはコンピューター断層撮影（CT））および脊髄内出血（CTまたは磁気共鳴画像法）には客観的検査が必要でした。
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。 //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse。
04.9過剰摂取
推奨用量よりも多いダビガトランエテキシレートの用量は、患者を出血のリスクの増加にさらします。
過剰摂取が疑われる場合、凝固検査は出血のリスクを判断するのに役立ちます（セクション4.4および5.1を参照）。定量的な校正済みdTTテストまたは繰り返しのdTT測定により、他の対策が講じられている場合でも、特定のレベルのダビガトランに到達する時期を予測できます（セクション5.1を参照）。透析。
過剰な抗凝固活性は、プラダクサ治療の中止を必要とする場合があります。ダビガトランに対する特定の解毒剤はありません。出血性合併症が発生した場合は、治療を中止し、出血の原因を調査する必要があります。ダビガトランは主に腎臓から排泄されるため、適切な利尿を維持する必要があります。医師の裁量で、外科的止血や血液量の回復などの適切な支持療法を行う必要があります。
活性化されたプロトロンビン複合体（例えばFEIBA）または組換え因子VIIaの濃縮物または凝固因子II、IXおよびXの濃縮物が考慮され得る。ダビガトランの抗凝固効果を打ち消すこれらの薬剤の役割を支持するいくつかの実験的証拠がありますが、臨床現場でのそれらの有用性およびリバウンド血栓塞栓症のリスクの可能性に関するデータは非常に限られています。凝固検査は信頼性が低くなる可能性があります。投与後抗凝固効果と対照的な薬の。これらのテストの結果を解釈するときは注意が必要です。血小板減少症が発生した場合、または長時間作用型抗血小板薬が使用された場合は、血小板濃縮物の投与も検討する必要があります。すべての対症療法は、医師の判断に従って実施する必要があります。
地域の空き状況に応じて、大出血が発生した場合は、凝固の専門家に相談することをお勧めします。
タンパク質結合が低いため、ダビガトランを透析することができます。臨床試験におけるこのアプローチの有用性を実証する臨床経験は限られています（セクション5.2を参照）。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ：抗血栓薬、直接トロンビン阻害剤。
ATCコード：B01AE07。
作用機序
ダビガトランエテキシレートは、薬理活性を発揮しない低分子プロドラッグです。経口投与後、ダビガトランエテキシレートは急速に吸収され、血漿および肝臓でのエステラーゼ触媒による加水分解によってダビガトランに変換されます。ダビガトランは、強力な直接、競合、可逆的トロンビン阻害剤であり、血漿中に見られる主要な活性物質です。
トロンビン（セリンプロテアーゼ）は凝固カスケードでフィブリノーゲンのフィブリンへの変換を可能にするので、その阻害は血栓形成を防ぎます。ダビガトランは、遊離トロンビン、フィブリン結合トロンビン、およびトロンビン誘発血小板凝集を阻害します。
薬力学的効果
動物で実施された研究 インビボ と exvivo 血栓症の様々な動物モデルにおいて、静脈内投与後のダビガトランおよび経口投与後のダビガトランエテキシレートの抗血栓効果および抗凝固活性を示した。
第II相試験のデータに基づくと、ダビガトランの血漿中濃度と抗凝固作用の大きさの間には明確な相関関係があります。ダビガトランはトロンビン時間（TT）、ECTおよびaPTTを延長します。
希釈血漿上のダビガトランのトロンビン時間（dTT）較正アッセイは、ダビガトランの予想血漿濃度と比較できるダビガトランの血漿濃度の推定値を提供します。
ECTは、直接トロンビン阻害剤の活性を直接測定することができます。
aPTTテストは広く使用されており、ダビガトランで達成される抗凝固効果の強さのおおよその指標を提供しますが、aPTTテストは感度が限られているという特徴があり、特に高血漿濃度での抗凝固効果の正確な定量化には適していません。 。ダビガトランによる。上昇したaPTT値は注意して解釈する必要があります。
一般に、これらの抗凝固活性測定値はダビガトランレベルを反映しており、出血のリスクを評価するためのガイダンスを提供する可能性があると主張できます。出血のリスクが高くなります。
定常状態（3日後）では、220mgのダビガトランエテキシレートの投与の約2時間後に測定されたピーク時のダビガトラン血漿濃度の幾何平均は70.8ng / mlであり、範囲は35、2-162 ng / ml（ 25〜75パーセンタイル）。
投与期間の終了時（すなわち、ダビガトランの220 mg投与後24時間）に測定された、トラフ時のダビガトラン濃度の幾何平均は、平均22.0 ng / mL、範囲は13、0〜35.7 ng / mL（ 25〜75パーセンタイル）。
1日1回220mgのダビガトランエテキシレートによる股関節または膝関節置換手術後にVTEの予防のために治療された患者では、
•トラフ時間（前回の投与から20〜28時間後）に測定されたダビガトラン血漿濃度の90パーセンタイルは、67 ng / mLでした（セクション4.4および4.9を参照）。
•トラフ時間（前回の投与から20〜28時間後）でのaPTTの90パーセンタイルは、51秒、つまり通常の上限の1.3倍でした。
ECTは、220mgのダビガトランエテキシレートによる1日1回の股関節または膝関節置換手術後にVTEの予防のために治療された患者では測定されませんでした。
臨床効果と安全性
民族的起源
白人、アフリカ系アメリカ人、ヒスパニック、日本人、または中国人の患者の間で、関連する民族間の違いは観察されませんでした。
主要な関節置換手術後の静脈血栓塞栓症（VTE）予防の臨床試験
2つの大規模な無作為化並行群間二重盲検用量確認試験では、大規模な整形外科手術（1つは膝関節置換術用、もう1つは股関節置換術用）を予定している患者は、プラダクサ75mgまたは110mgで1〜1回以内に治療されました。手術の4時間後、1日あたり150または220 mgで止血が正常に評価されたか、手術の前日、したがって毎日40mgのエノキサパリンで止血が評価されました。
RE-MODEL試験（人工膝関節置換術）では治療期間は6〜10日、RE-NOVATE試験（人工股関節置換術）では28〜35日でした。それぞれ合計2,076（人工股関節置換術）が治療されました。膝）および3,494人（人工股関節置換術）の患者。
VTEのすべてのエピソード（PE、近位および遠位DVT、ルーチンの静脈造影で検出された症候性および無症候性の両方を含む）とすべての原因による死亡率の組み合わせが、両方の研究の主要エンドポイントでした。
VTEのすべての主要なエピソード（PEを含む、ルーチンの静脈造影で検出された症候性および無症候性の近位DVTの両方）とVTE関連の死亡率の組み合わせは、臨床的関連性が高いと考えられる副次的評価項目でした。
両方の研究の結果は、プラダクサ220mgおよび150mgの抗血栓効果が、総VTEおよびすべての原因による死亡率に対するエノキサパリンの抗血栓効果よりも統計的に劣っていないことを示しました。主要なVTEエピソードの推定発生率は、150のVTE関連死亡率です。 mg投与量はエノキサパリンよりもわずかに悪かった（表6）。220mg投与量では、主要なVTEエピソードの推定発生率がエノキサパリンよりもわずかに良好であった（表6）。
臨床試験は、平均年齢が65歳を超える患者集団で実施されました。
第3相臨床試験では、男性と女性の間で有効性と安全性に違いは見られませんでした。
RE-MODELおよびRE-NOVATE試験に参加した患者集団（5,539人の治療を受けた患者）のうち、51％が高血圧を併発し、9％が糖尿病を併発し、9％が冠状動脈疾患を患い、20％が静脈不全の病歴を持っていました。 。これらの状態のいずれも、VTEの予防または出血の頻度に対するダビガトランの効果を妨げることは示されていません。
主要なVTEおよびVTE関連の死亡率エンドポイントのデータは、主要な有効性エンドポイントに関して均一であり、表6に示されています。
総VTEおよびすべての原因による死亡率のエンドポイントデータを表7に示します。
主要と判断された出血のエンドポイントのデータを以下の表8に示します。
表6：RE-MODELおよびRE-NOVATE整形外科研究における治療期間中の主要なVTEおよびVTE関連の死亡率の分析
表7：RE-NOVATEおよびRE-MODEL整形外科研究の治療期間中の総VTEおよびすべての原因による死亡率の分析
表8：個々のRE-MODELおよびRE-NOVATE研究における治療後の主要な出血エピソード（ESM）
小児人口
欧州医薬品庁は、認可された適応症における血栓塞栓性エピソードの予防のために、小児集団のすべてのサブセットでプラダクサを用いた研究結果を提出する義務を放棄しました（小児の使用に関する情報についてはセクション4.2を参照）。
心臓弁プロテーゼ患者の血栓塞栓症予防のための臨床試験
第II相試験では、一部が最近の機械的弁手術（入院中に登録）および一部が機械的心臓弁手術を3か月以上受けた合計252人の患者を対象にダビガトランエテキシレートとワルファリンを評価しました。より多くの血栓塞栓性イベント（主に脳卒中および症候性/無症候性弁血栓症）およびより多くの出血イベントが、ワルファリンよりもダビガトランエテキシレートで観察されました。術後直後の患者では、特に心臓弁プロテーゼ手術の直後（すなわち3日目）にダビガトランエテキシレートを開始した患者では、大出血は主に出血性心嚢液貯留として現れました（4.3項を参照）。
05.2薬物動態特性
経口投与後、ダビガトランエテキシレートは迅速かつ完全に血漿中の活性型であるダビガトランに変換されます。エステラーゼ触媒による活性物質ダビガトランへの加水分解によるプロドラッグダビガトランエテキシレートの切断が主な代謝反応です。プラダクサの経口投与後のダビガトランの絶対バイオアベイラビリティは約6.5％です。
健康なボランティアにプラダクサを経口投与した後、血漿中のダビガトランの薬物動態プロファイルは、投与後0.5〜2.0時間でCmaxに達する血漿濃度の急速な増加を特徴とします。
吸収
手術後1〜3時間のダビガトランエテキシレートの術後吸収を評価する研究は、健康なボランティアで見られるものと比較して比較的遅い吸収を示し、高いピーク血漿濃度のない血漿濃度-時間プロファイルを示した。ピーク血漿濃度は、医薬品の経口製剤に関係なく、麻酔、腸不全麻痺、外科的効果などの要因により、術後期間に投与後6時間で達成されます。さらなる研究では、吸収の遅延と遅延は通常、手術の日にのみ発生することが示されました。ダビガトランの吸収後の数日は急速であり、薬物投与の2時間後にピーク血漿濃度に達します。
食物はダビガトランエテキシレートの生物学的利用能を変えませんが、ピーク血漿濃度に達するまでの時間を2時間遅らせます。
（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）HPMCカプセルなしでペレットを摂取した場合、経口バイオアベイラビリティは、カプセルを含む参照製剤と比較して75％増加する可能性があります。したがって、ダビガトランエテキシレートのバイオアベイラビリティの意図しない増加を回避するために、HPMCカプセルの完全性は臨床使用中に常に維持されなければなりません。したがって、患者はカプセルを開けたり、中身を一人で服用したりしないようにアドバイスする必要があります（例：食べ物に振りかけたり、飲み物に注いだり）（セクション4.2を参照）。
分布
ヒト血漿タンパク質へのダビガトランの低濃度非依存性結合（34-35％）が観察されました。 60〜70リットルのダビガトランの分布容積は、全身の体液の容積を超えており、ダビガトランの適度な組織分布を示しています。
最高血中濃度と血漿中濃度-時間曲線下の面積は用量に比例しました。ダビガトランの血漿中濃度は、健康な高齢者の平均終末半減期が11時間で、双指数関数的な低下を示しました。複数回投与後、「約12〜14時間の終末半減期」が観察された。半減期は投与量とは無関係であった。表9に示すように、腎機能が損なわれると、半減期が延長されます。
生体内変化
ダビガトランの代謝と排泄は、健康な男性被験者に放射性ダビガトランを単回静脈内投与した後に研究されました。静脈内投与後、ダビガトラン由来の放射能は主に尿から排出されました（85％）。糞便中排泄量は投与量の6％と推定され、総放射能回収率は投与168時間以内に投与量の88〜94％の範囲であった。
ダビガトランは、薬理学的に活性なアシルグルクロニドの形成と結合しやすい。アシルグルクロニドには4つの位置異性体1-O、2-O、3-O、4-Oがあり、それぞれ血漿中の総ダビガトランの10％未満であると推定されています。他の代謝物の痕跡は、高感度の分析方法によってのみ検出可能です。ダビガトランは、糸球体濾過速度に対応する約100 ml /分の速度で、主に尿中に変化せずに排泄されます。
特別な人口
腎不全
第I相試験では、プラダクサの経口投与後のダビガトランへの曝露（AUC）は、中等度の腎機能障害（CrCLが30〜50 mL / min）のボランティアの方が腎機能障害のないボランティアよりも約2.7倍高くなっています。
重度の腎不全（CrCL 10-30 ml / min）の少数のボランティアでは、ダビガトラン曝露（AUC）は、腎不全のない集団で観察されたものよりも約6倍高く、半減期は約2倍長かった（を参照）。セクション4.2、4.3および4.4）。
表9：健康な被験者と腎機能障害のある被験者における総ダビガトランの半減期。
血液透析によるダビガトランのクリアランスは、心房細動のない末期慢性腎不全（ESRD）の7人の患者で調べられました。透析は、700 mL / minの透析液流量で4時間、200 mL / minと350〜390 mL / minの両方の血流速度で実施しました。これにより、ダビガトラン濃度のそれぞれ50％から60％が除去されました。透析によって除去される物質の量は、300ml /分までの血流量に比例します。ダビガトランの抗凝固活性は血漿濃度の低下とともに低下し、薬物動態/薬力学的関係は手順によって変化しませんでした。
高齢者患者
高齢の被験者で実施された特定の第I相薬物動態研究では、若い被験者と比較して、AUCが40〜60％増加し、Cで25％以上増加することが示されました。
ダビガトラン曝露に対する年齢の影響は、75歳以上の被験者で約31％の高いトラフ濃度、および年齢の被験者で約22％の低いトラフ濃度でRE-LY研究で確認されました。
肝機能障害
ダビガトラン曝露の変化は、12人の対照被験者と比較して中等度の肝機能障害のある12人の被験者（チャイルドピューB）では見られませんでした（セクション4.2および4.4を参照）。
体重
トラフ時のダビガトラン濃度は、体重が50〜100 kgの患者と比較して、体重が100 kgを超える患者では約20％低かった。ほとんどの患者（80.8％）の体重は50 kg以上で、
タイプ
一次VTE予防研究における活性物質曝露は女性患者で約40％から50％高く、用量調整は推奨されていません。
民族的背景
ダビガトランの薬物動態および薬力学に関して、白人、アフリカ系アメリカ人、ヒスパニック、日本人または中国人の間で、関連する民族間の違いは観察されませんでした。
薬物動態学的相互作用
プロドラッグのダビガトランエテキシレートは、排出トランスポーターP-gpの基質ですが、ダビガトランではありません。このため、P-gpトランスポーターの阻害剤（アミオダロン、ベラパミル、クラリスロマイシン、キニジン、ドロネダロン、チカグレロール、ケトコナゾール）との併用が必要です。およびインデューサー（リファンピシン）を使用（セクション4.2、4.4、および4.5を参照）。
相互作用の研究 試験管内で 主要なシトクロムP450アイソザイムの阻害または誘導を示さなかった。これは、健康なボランティアで実施されたin vivo研究によって確認されました。この研究では、この治療と次の活性物質との間に相互作用は示されませんでした：アトルバスタチン（CYP3A4）、ジゴキシン（トランスポーターP-gpとの相互作用）およびジクロフェナク（CYP2C9）。
05.3前臨床安全性データ
非臨床試験のデータは、安全性薬理学、反復投与毒性、および遺伝子毒性の従来の試験に基づいて、ヒトに特別な危険性がないことを明らかにしています。
反復投与毒性試験で観察された効果は、ダビガトランの増幅された薬力学的効果によるものでした。
70 mg / kg（患者の血漿曝露レベルの5倍）の用量で、着床の減少および着床前の喪失の増加という形での女性の出産への影響が観察されました。母体毒性用量（患者の血漿曝露レベルの5〜10倍）では、ラットとウサギで胎児の体重の減少と胎児の変化の増加に伴う生存率が観察された。出生前および出生後の研究では、母体毒性用量（患者で観察されたものの4倍の血漿曝露レベルに対応する用量）で胎児死亡率の増加が観察された。
ラットとマウスでの生涯毒性試験では、最大用量200 mg / kgまでのダビガトランの腫瘍形成能の証拠はありませんでした。
ダビガトランエテキシレートメシレートの活性分子であるダビガトランは、環境中で持続性があります。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
カプセルの内容
•酒石酸
•アラビアガム
•ヒプロメロース
•ジメチコン350
•タルク
•ヒドロキシプロピルセルロース
カプセル
•カラギーナン
•塩化カリウム
• 二酸化チタン
•インジゴカルミン（E132）
•サンセットイエロー（E110）
•ヒプロメロース
印刷用ブラックインク
•シェラック
•黒色酸化鉄（E172）
• 水酸化カリウム
06.2非互換性
関係ありません。
06.3有効期間
ブリスターとボトル： 3年。
開封後は4ヶ月以内に使用してください。
06.4保管に関する特別な注意事項
ブリスター
薬を湿気から保護するために、元のパッケージに保管してください。
ボトル
湿気から保護するために元のパッケージに保管してください。ボトルはしっかりと閉じてください。
06.5即時包装の性質および包装の内容
穴あき単位用量ブリスターに10x 1、30 x 1、または60 x1のハードカプセルを含むパック。さらに、単位用量（60 x 1）で割り切れる6つの白いアルミニウムブリスターストリップを含むパック。ブリスターは、製品と接触するポリ塩化ビニル-ポリ酢酸ビニル共重合体（PVCACアクリレート）でコーティングされたアルミニウムの上層と、製品と接触するポリ塩化ビニル（PVC）でコーティングされたアルミニウムの下層で構成されます。
60個のハードカプセルが入ったスクリューキャップ付きポリプロピレンボトル。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用および取り扱いに関する指示
ブリスターパックでパックされたPradaxaを使用する場合は、次の手順に従う必要があります。
•背面のアルミホイルを持ち上げて、硬いカプセルをブリスターから取り外す必要があります。
•ハードカプセルをブリスターに押し込まないでください。
•ブリスターのアルミホイルは、硬いカプセルが必要な場合にのみ持ち上げてください。
ボトルパックカプセルを使用する場合は、次の指示に従う必要があります。
•キャップを押して回すとボトルが開きます。
未使用の薬やこの薬に由来する廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
07.0マーケティング承認保持者
ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルGmbH
ビンガーStr.173
D-55216インゲルハイム・アム・ライン
ドイツ
08.0マーケティング承認番号
EU / 1/08/442/001
038451011
EU / 1/08/442/002
038451023
EU / 1/08/442/003
038451035
EU / 1/08/442/004
038451047
EU / 1/08/442/017
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日：2008年3月18日
最新の更新日：2013年1月17日
10.0本文の改訂日
2014年12月18日
