有効成分:カペシタビン
Xeloda 150mgフィルムコーティング錠
Xelodaの添付文書は、パックサイズで利用できます。- Xeloda 150mgフィルムコーティング錠
- Xeloda 500mgフィルムコーティング錠
Xelodaが使用されるのはなぜですか?それはなんのためですか?
Xelodaは、がん細胞の増殖を止める「細胞増殖抑制薬」と呼ばれる薬のグループに属しています。 Xelodaには150mgのカペシタビンが含まれていますが、それ自体は細胞増殖抑制薬ではありません。一度だけ体に吸収されると、それは活性な抗癌剤に変わります(正常組織よりも腫瘍組織でより多く)。
Xelodaは、結腸がん、直腸がん、胃がん、または乳がんを治療するために医師によって処方されています。また、Xelodaは、腫瘍を完全に外科的に切除した後に新しい結腸癌が現れるのを防ぐために処方されています。
Xelodaは、単独で使用することも、他の薬と組み合わせて使用することもできます。
Xelodaを使用すべきでない場合の禁忌
Xelodaを服用しないでください:
- カペシタビンまたはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがある場合(セクション6に記載)。アレルギーがあるか、この薬に過剰反応していることがわかっている場合は、医師に相談してください。
- フルオロピリミジン療法(フルオロウラシルなどの抗がん剤のグループ)に対して以前に深刻な反応があった場合は、
- 妊娠中または授乳中の場合は、
- 血中の白血球と血小板のレベルが極端に低い場合(白血球減少症、好中球減少症、または血小板減少症)、
- 肝臓や腎臓に深刻な問題がある場合は、
- ウラシルとチミンの代謝に関与する酵素ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ(DPD)の既知の欠損がある場合、または
- 帯状疱疹(水痘または聖アンソニーの火)の治療の一環として、現在治療中の場合、または過去4週間以内にブリブジン、ソリブジン、または同様のクラスの物質で治療を受けた場合。
使用上の注意Xelodaを服用する前に知っておくべきこと
Xelodaを服用する前に、医師または薬剤師に相談してください。
- 腎臓や肝臓の病気がある場合は、
- 心臓に問題がある場合(たとえば、不整脈や胸から顎に放射状に広がる痛み、またはその逆の場合、身体運動や心臓への血流の問題が原因)、
- 脳の病気(たとえば、脳に広がった腫瘍)または神経の損傷(神経障害)がある場合は、
- カルシウムレベルに不均衡がある場合(血液検査で検出可能)、
- あなたが糖尿病を患っているなら、
- 重度の吐き気と嘔吐のために食べ物や水を体内に保持できない場合は、
- 下痢に苦しんでいる場合は、
- 脱水症状になっている、または脱水症状になる可能性がある場合は、
- 血液中にイオンの不均衡がある場合(血液検査で見られる電解質の不均衡)、
- あなたが追加の目の監視を必要とするかもしれないのであなたが目の問題に苦しんでいるならば。
- 重度の皮膚反応がある場合。
ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ(DPD)欠損症:DPD欠損症は出生時に存在するまれな疾患であり、特定の薬を服用しない限り、一般的に健康上の問題とは関連していません。未知のDPD欠損症があり、Xelodaを服用している場合、セクション4「考えられる副作用」に記載されている副作用が重篤な形で発生する可能性があります。副作用のいずれかが心配な場合、またはこのリーフレットに記載されていない副作用に気付いた場合は、医師に伝えてください(セクション4「考えられる副作用」を参照)。
子供と青年
Xelodaは子供や青年の治療には適応されていません。 Xelodaを子供や青年に与えないでください。
相互作用どの薬や食品がXelodaの効果を変える可能性があるか
他の薬とXeloda
治療を開始する前に、他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。いくつかの薬を同時に摂取するとその効果が強まったり低下したりする可能性があるため、これは基本的に重要です。次のものを同時に摂取する場合は特に注意が必要です。
- 痛風薬(アロプリノール)、
- 血を薄くする薬(クマリン、ワルファリン)、
- 特定の抗ウイルス薬(ソリブジンおよびブリブジン)、
- 発作または振戦(フェニトイン)を治療するための薬、
- インターフェロンアルファ、
- 放射線療法および癌の治療に使用されるいくつかの薬(フォリン酸、オキサリプラチン、ベバシズマブ、シスプラチン、イリノテカン)、
- 葉酸欠乏症の治療に使用される薬。
Xelodaと食べ物と飲み物
食事が終わってから30分以内にXelodaを服用する必要があります。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠と母乳育児
治療を開始する前に、妊娠しているか、疑わしいか、妊娠する予定があるかどうかを医師に伝えてください。妊娠中または妊娠の疑いがある場合は、Xelodaを服用しないでください。 Xelodaを服用している間は授乳してはいけません。この薬を服用する前に、医師または薬剤師にアドバイスを求めてください。
機械の運転と使用
Xelodaは、めまい、気分が悪くなる、または疲れを感じることがあります。したがって、Xelodaが機械の運転または使用能力に影響を与える可能性があります。
Xelodaには無水乳糖が含まれています
医師から「一部の糖分に不耐性がある」と言われた場合は、この医薬品を服用する前に医師に連絡してください。
投与量、投与方法および投与時間Xelodaの使用方法:薬
医師または薬剤師の指示どおりに、常にこの薬を服用してください。よくわからない場合は、医師または薬剤師にご相談ください。
Xelodaは、抗腫瘍薬の使用を専門とする医師によってのみ処方されるべきです。
Xeloda錠は、食事が終わってから30分以内に水で丸ごと飲み込む必要があります。
あなたの医者はあなたにぴったりの投与量と治療法を処方します。 Xelodaの投与量は、体表面積に基づいています。これは身長と体重から計算されます。大人の通常の投与量は、1日2回(朝と夕方)の体表面積1250 mg / m2です。2つの例が提案されています:体重64 kg、身長1.64mの人は体表面積は1.7m2で、500mgを4錠と150mgを1錠を1日2回服用する必要があります。体重80kg、身長1.80mの人の体表面積は2.00m2である必要があります。 500mgを5錠1日2回服用してください。
Xeloda錠は通常14日間服用し、その後7日間の休息期間が続きます(この間、錠剤は服用しません)。これらの21日は治療のサイクルに対応します。
他の薬と組み合わせて、通常の成人の用量は体表面積の1250 mg / m2未満である可能性があり、錠剤は異なる期間(たとえば、休息期間なしで毎日)服用する必要がある場合があります。
あなたの医者はあなたがそれを服用する必要がある用量、それをいつ服用する必要があるか、そしてあなたがそれを服用する必要がある期間をあなたに教えます。
あなたの医者はそれぞれの強さのために150mgと500mgの錠剤の組み合わせを処方するかもしれません。
- 医師の処方に従って、朝と夕方に錠剤を服用してください。
- 食事(朝食と夕食)を終えてから30分以内に錠剤を服用してください。
- 医師の処方に従ってすべての薬を服用することが重要です。
過剰摂取Xelodaを飲みすぎた場合の対処方法
必要以上にXelodaを服用した場合
Xelodaを必要以上に服用する場合は、次の服用前にできるだけ早く医師に連絡してください。
必要以上にXelodaを服用すると、次の副作用が発生する可能性があります:吐き気または嘔吐、下痢、腸または口の炎症または潰瘍、腸または胃からの痛みまたは出血、または骨髄抑制(特定の減少血球の種類)。これらの症状のいずれかが発生した場合は、すぐに医師に連絡してください。
Xelodaの服用を忘れた場合:
飲み忘れた分は飲まないでください。また、次の1回分を2倍にしないでください。代わりに、通常の投与量を継続し、医師に連絡してください。
Xelodaの服用をやめた場合:
カペシタビン治療を中止しても副作用はありません。クマリン抗凝固薬(フェンプロクモンなどを含む)を服用している場合、カペシタビンを中止すると、医師が抗凝固薬の投与量を変更する必要がある場合があります。
この製品の使用についてさらに質問がある場合は、医師または薬剤師に尋ねてください。
副作用Xelodaの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
次の症状のいずれかが発生した場合は、すぐにXelodaの服用を中止し、医師に連絡してください。
- 下痢:通常の排便または夜間の下痢と比較して、1日あたり4回以上の排便が増加している場合。
- 嘔吐:24時間に2回以上嘔吐した場合。
- 吐き気:食欲がなくなり、1日に摂取する食物の量が通常よりはるかに少ない場合。
- 口内炎:口や喉に痛み、発赤、腫れ、潰瘍がある場合。
- 手足の皮膚反応:手や足に痛み、腫れ、赤み、またはチクチクする場合。
- 発熱:体温が38°C以上の場合。
- 感染症:細菌やウイルス、または他の生物による感染の兆候がある場合。
- 胸の痛み:胸の中心に限局した痛みを経験した場合、特に運動中に発生した場合。
- スティーブンス・ジョンソン症候群:痛みを伴う赤または紫がかった発疹が広がり、水疱やその他の病変が粘膜(口や唇など)に現れ始めた場合、特に以前に光に敏感だった場合は、呼吸器系(例:気管支炎)および/または発熱。
早期に発見された場合、これらの副作用は通常、薬を止めてから2〜3日以内に改善します。症状が続く場合は、すぐに医師に連絡してください。あなたの医者はあなたに低用量で薬の服用を再開するようにアドバイスするかもしれません。
上記にリストされたものに加えて、Xelodaのみの使用で報告された他の非常に一般的な副作用は、10人に1人以上に影響を与える可能性があります:
- 腹痛
- 発疹、乾燥またはかゆみのある皮膚
- 疲れ
- 食欲不振(食欲不振)。
これらの副作用は深刻になる可能性があります。したがって、副作用に気づいたらすぐに医師に連絡してください。医師は、用量を減らすか、Xeloda治療を一時的に中止するように指示します。これは、副作用が持続したり、深刻な副作用に変わる可能性を減らすのに役立ちます。
その他の副作用は次のとおりです。
一般的な副作用(10人に1人まで影響する可能性があります)は次のとおりです。
- 血液中の白血球または赤血球の数の減少(テストで見られる)、
- 脱水症、体重減少、
- 睡眠不足(不眠症)、うつ病、
- 頭痛、眠気、めまい、異常な皮膚感覚(しびれやうずき)、味覚の変化、
- 目の炎症、涙の増加、赤目(結膜炎)、
- 静脈の炎症(血栓性静脈炎)、
- 息切れ、鼻血、咳、鼻水、
- 口唇ヘルペスまたは他のヘルペス感染症、
- 肺または呼吸器系の感染症(例:肺炎または気管支炎)、
- 腸の出血、便秘、上腹部の痛み、消化不良、過剰な空気、口渇、
- 皮膚の発疹、脱毛(脱毛症)、皮膚の発赤、乾燥肌、かゆみ、皮膚の変色、皮膚の喪失、皮膚の炎症、爪の変化、
- 関節や手足(四肢)、胸や背中の痛み、
- 発熱、手足のむくみ、気分が悪い、
- 肝機能の問題(血液検査で見られる)および血液中のビリルビンの増加(肝臓から排泄される)。
まれな副作用(100人に1人未満に影響を与える可能性があります)は次のとおりです。
- 血液感染症、尿路感染症、皮膚感染症、鼻と喉の感染症、真菌感染症(口の感染症を含む)、インフルエンザ、胃腸炎、膿瘍、
- 皮膚の下の柔らかい腫れ(脂肪腫)、
- 血小板を含む血球の減少、血液の薄化(テストで見られる)、
- アレルギー、
- 糖尿病、血中カリウムの減少、栄養失調、血中トリグリセリドの増加、
- 混乱状態、パニック発作、気分の落ち込み、性欲減退、
- 話すのが難しい、記憶障害、運動協調性の喪失、バランス障害、失神、神経損傷(神経障害)および感覚の問題、
- かすみ目または複視、
- めまい、耳の痛み、
- 不規則な心拍と動悸(不整脈)、胸痛と心臓発作(心臓発作)、
- 深部静脈の血栓、高血圧または低血圧、紅潮、手足(四肢)の冷え、皮膚の紫色の斑点、
- 肺静脈の血栓(肺塞栓症)、肺の虚脱、咳を伴う失血、喘息、労作を伴う息切れ、
- 腸閉塞、腹部の体液の収集、小腸または大腸、胃または食道の炎症、下腹部の痛み、腹部の不快感、胸焼け(胃からの食物の逆流)、便中の血液、
- 黄疸(皮膚と目の黄変)、
- 皮膚潰瘍および水疱、日光に対する皮膚反応、手のひらの発赤、顔の腫れまたは痛み、
- 関節の腫れやこわばり、骨の痛み、筋力低下やこわばり、
- 腎臓での水分収集、夜間の頻尿、失禁、尿中の血液、血尿の増加(腎機能障害の兆候)、
- 膣からの異常な出血、
- 腫れ(浮腫)、悪寒、こわばり。
これらの副作用のいくつかは、カペシタビンが癌を治療するために他の薬と一緒に使用されるときに一般的です。このコンテキストで観察される他の副作用は次のとおりです。
一般的な副作用(10人に1人まで影響する可能性があります)は次のとおりです。
- 血中のナトリウム、マグネシウム、カルシウムの減少、血糖値の増加、
- 神経痛、
- 耳鳴り(耳鳴り)、難聴、
- 静脈の炎症、
- しゃっくり、声の変化、
- 口の痛みまたは変化した/異常な感覚、顎の痛み、
- 発汗、寝汗、
- 筋けいれん、
- 排尿困難、尿中の血液またはタンパク質、
- あざまたは注射部位反応(同時に注射によって与えられる薬によって引き起こされる)。
まれな副作用(1,000人に1人まで影響する可能性があります)は次のとおりです。
- 涙管の狭窄または閉塞(涙管狭窄)、
- 肝不全、
- 胆汁分泌の機能不全または閉塞につながる炎症(胆汁うっ滞性肝炎)、
- 心電図の特定の変化(QT延長)、
- 特定のタイプの不整脈(心室細動、トルサードドポアント、徐脈など)、
- 痛みや潜在的な視力の問題を引き起こす目の炎症、
- 免疫系の病気による赤い斑点や剥離につながる皮膚の炎症。
非常にまれな副作用(10,000人に1人まで影響する可能性があります)は次のとおりです。
- 発疹、潰瘍、水疱などの重度の皮膚反応。口、鼻、性器、手、足、目(赤く腫れた目)の潰瘍が含まれる場合があります。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師、薬剤師、看護師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。また、付録Vに記載されている国の報告システムから直接副作用を報告することもできます。この薬の安全性に関する詳細情報を提供します。
有効期限と保持
子供の視界や手の届かないところに保管してください。
30°Cを超える温度で保管しないでください。
外箱に記載されている「EXP」のラベルに記載されている賞味期限を過ぎた後は使用しないでください。賞味期限は月末日を指します。
医薬品は、廃水や家庭ごみとして廃棄しないでください。使用しなくなった医薬品の廃棄方法は、薬剤師にご相談ください。環境保護に役立ちます。
組成および剤形
Xelodaに含まれるもの
有効成分はカペシタビン(フィルムコーティング錠1錠あたり150mg)です。
その他の添加剤は次のとおりです。
- 錠剤コア:無水乳糖、クロスカルメロースナトリウム、ヒプロメロース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム。
- 錠剤コーティング:ヒプロメロース、二酸化チタン(E171)、黄色と赤の酸化鉄(E172)、タルク。
Xelodaの外観とパックの内容
ライトピーチ、両凸、長方形のフィルムコーティング錠、片面に「150」、反対面に「Xeloda」のデボス加工。
Xeloda 150 mgフィルムコーティング錠のパックには、60個のフィルムコーティング錠(10錠の水ぶくれが6個)が含まれています。
ソースパッケージリーフレット:AIFA(イタリア医薬品庁)。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA(イタリア医薬品庁)のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
フィルムでコーティングされたXELODA150MG錠
02.0定性的および定量的組成
各フィルムコーティング錠には、150mgのカペシタビンが含まれています。
既知の効果を持つ賦形剤:
各フィルムコーティング錠には、15.6mgの無水乳糖が含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
フィルムコーティング錠。
Xeloda 150 mgフィルムコーティング錠は、ライトピーチ、両凸、長方形の錠剤で、片面に「150」、反対面に「Xeloda」がデボス加工されています。
04.0臨床情報
04.1治療適応
Xelodaは、ステージIII(デュークスC)の結腸がんの手術を受けている患者の補助療法に適応されます(セクション5.1を参照)。
Xelodaは転移性結腸直腸癌の治療に適応されます(セクション5.1を参照)。
Xelodaは、プラチナベースのレジメンと組み合わせた進行胃がんの第一選択治療に適応されます(セクション5.1を参照)。
ドセタキセルと組み合わせたXeloda(セクション5.1を参照)は、細胞毒性化学療法の失敗後の局所進行性または転移性乳がんの患者の治療に適応されます。以前の治療には「アントラサイクリン」が含まれていたに違いありません。さらに、Xelodaは、タキサンおよびアントラサイクリンを含む化学療法レジメンの失敗後の局所進行性または転移性乳がんの患者、またはアントラサイクリンが適応とならない患者の治療のための単剤療法として示されています。さらなるアントラサイクリン療法。
04.2投与の形態と方法
Xelodaは、抗腫瘍薬の使用を専門とする医師のみが処方する必要があります。最初の治療過程では、すべての患者を綿密に監視することをお勧めします。
重度の毒性または疾患の進行が発生した場合は、治療を中止する必要があります。 1250 mg / m2および1000mg / m2のXeloda投与を開始するための体表面積に基づく標準および減量の計算は、それぞれ表1および2に詳述されています。
投与量
推奨されるポソロジー(セクション5.1を参照):
単剤療法
結腸がん、結腸直腸がん、乳がん
単剤療法治療では、結腸癌、転移性結腸直腸癌、または局所進行性または転移性乳癌の補助療法におけるカペシタビンの推奨開始用量は1250 mg / m2であり、1日2回(朝と夕方、合計1日2500 mg / m2)投与されます。 14日間、その後7日間の休息期間が続きます。 III期の結腸がん患者に対する補助療法は、合計6ヶ月間推奨されます。
アソシエーションセラピー
結腸がん、結腸直腸がん、胃がん
併用療法では、カペシタビンの推奨開始用量は、14日間1日2回投与した後、7日間の休息期間が続く場合は800〜1000 mg / m2に、継続的に投与した場合は625 mg / m2に減らす必要があります(セクションを参照) 5.1)。イリノテカンとの併用で、推奨される開始用量は、1日2回14日間投与した場合、800 mg / m2であり、その後、1日目にイリノテカン200 mg / m2と組み合わせて7日間の休息期間が続きます。併用レジメンでのベバシズマブの導入カペシタビンとシスプラチンの併用療法を受けている患者では、シスプラチンの製品特性の概要によると、適切な水分補給と催吐性治療を維持するための前投薬を開始する必要があります。オキサリプラチンの製品特性の要約によると、カペシタビンとオキサリプラチンの組み合わせで治療された患者に推奨されます。 III期の結腸がんの患者さんには、6ヶ月の補助療法が推奨されます。
乳癌
ドセタキセルとの併用で、転移性乳がんの治療におけるカペシタビンの推奨開始用量は、1250 mg / m2を1日2回14日間、その後7日間の休息期間、ドセタキセル75 mg / m2を1時間の静脈内投与で併用することです。 3週間ごとの注入。カペシタビンとドセタキセルの併用療法を受けている患者では、ドセタキセルの製品特性の概要に従って、ドセタキセル投与前にデキサメタゾンなどの経口コルチコステロイドによる前投薬を開始する必要があります。
Xelodaの線量の計算
表1体表面積に基づくカペシタビンの標準および減量計算、開始用量1250 mg / m2
表2体表面積に基づくカペシタビンの標準および減量計算、開始用量1000 mg / m2
治療中の投与量の調整:
全般的
カペシタビン投与によって引き起こされる毒性は、対症療法および/または用量変更(治療の中断または用量の減少)によって管理することができます。一度減量した後は増量しないでください。脱毛症、味覚の変化、爪の変化など、治療を行う医師の意見で深刻または致命的になる可能性が低い毒性の場合、治療は減少または中断することなく同じ用量で継続することができます。カペシタビンを服用している患者は、中等度または重度の毒性が発生した場合、直ちに治療を中止する必要があることを知らされるべきです。毒性のために除外されたカペシタビンの用量は代用できません。毒性の場合の推奨用量変更は次のとおりです。
表3カペシタビンの減量スケジュール(3週間サイクルまたは継続治療)
*カナダ国立がん研究所臨床試験グループ(NCIC CGT)の共通毒性基準(バージョン1)または米国国立がん研究所バージョン4.0のがん治療評価プログラムの有害事象の共通用語基準(CTCAE)による。手足症候群と高ビリルビン血症については、セクション4.4を参照してください。
血液学
ベースラインの好中球数のある患者
カペシタビンを他の医薬品と組み合わせて3週間のサイクルとして使用した場合の毒性の用量変更
カペシタビンを他の医薬品と組み合わせて3週間サイクルで使用する場合、毒性の用量変更は、カペシタビンについては上記の表3に従い、他の医薬品については関連する製品特性の要約に従って行う必要があります。 。
治療過程の開始時に、カペシタビンまたは他の医薬品のいずれかについて治療の延期が示された場合、すべての医薬品の投与は、すべての医薬品の投与を再開するための要件まで延期されるべきです。
治療の過程で、治療を行う医師がカペシタビンとは無関係であると考えた毒性については、カペシタビンによる治療を継続し、関連する処方情報に従って他の医薬品の用量を調整する必要があります。
他の医薬品を永久に中止する場合は、カペシタビンの再導入の要件が満たされたら、カペシタビンによる治療を再開できます。
このアプローチは、すべての適応症とすべての特別な患者集団に適用されます。
カペシタビンを他の医薬品と組み合わせて継続治療として使用する場合の毒性の用量変更
カペシタビンを他の医薬品と組み合わせて連続治療として使用する場合の毒性の用量変更は、カペシタビンについては上記の表3に従い、他の医薬品については関連する製品特性の要約に従って行う必要があります。
特定の患者集団における投与量の調整:
肝機能障害
肝機能障害のある患者の用量調整に関するガイダンスを提供するには、安全性と有効性のデータが不十分です。肝硬変または肝炎による肝不全に関するデータはありません。
腎機能障害
カペシタビンは、重度の腎不全(ベースラインでのクレアチニンクリアランスが30ml /分未満[CockcroftandGault])の患者には禁忌です。中等度の腎機能障害(ベースラインでクレアチニンクリアランス30〜50 mL /分)の患者におけるグレード3または4の副作用の発生率は、全集団よりも高くなります.1250 mg / m2の開始用量では75%の削減が推奨されますベースラインで中等度の腎機能障害のある患者。ベースラインで中等度の腎機能障害のある患者では1000mg / m2の開始用量で用量を減らす必要はありません。軽度の腎機能障害のある患者では開始用量(クレアチニンクリアランス51-80ml /分ベースライン)患者が治療中にグレード2、3、または4の有害事象を発症した場合は、注意深いモニタリングと「治療の即時中止、および次の用量は上記の表3に示すように調整する必要があります。計算されたクレアチニンクリアランスが治療中に低下した場合30ml /分未満の場合、Xelodaは中止する必要があります。腎機能障害の用量調整に関するこれらの推奨事項は、単剤療法と併用療法の両方に適用されます(以下の「高齢者」のセクションも参照)。
高齢者
カペシタビンを単独で使用する場合、開始用量の調整は必要ありません。ただし、60歳以上の患者は、若い被験者と比較して、グレード3または4の治療関連の副作用をより頻繁に報告しました。
カペシタビンを他の薬剤と組み合わせて使用した場合、高齢患者(65歳以上)は、若い患者よりも治療中止につながるものを含め、グレード3および4の副作用が多かった。60歳以上の患者を注意深く監視することをお勧めする。
-ドセタキセルとの併用:グレード3または4の治療に関連する副作用および治療に関連する重篤な副作用の発生率の増加が60歳以上の患者で観察されました(セクション5.1を参照)。カペシタビンの初期投与量は75%に減少しました(950mg / 60歳以上の患者でm2を1日2回)。ドセタキセルと組み合わせてカペシタビンの開始用量を減らして治療した60歳以上の患者で毒性が発生しない場合、カペシタビンの用量を慎重に1250 mg / m2に2回増やすことができます。毎日。
小児人口
結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、および乳癌の適応症における小児集団におけるカペシタビンの関連する使用はありません。
投与方法
Xeloda錠は、食事が終わってから30分以内に水を飲み込む必要があります。
04.3禁忌
•フルオロピリミジン療法に対する重度または予期しない反応の病歴。
•カペシタビンまたはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかまたはフルオロウラシルに対する過敏症。
•ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ(DPD)活性が完全に欠如していることがわかっている患者(セクション4.4を参照)。
•妊娠中および授乳中。
•重症型の白血球減少症、好中球減少症、または血小板減少症の患者。
•重度の肝機能障害のある患者。
•重度の腎機能障害(クレアチニンクリアランスが30ml /分未満)の患者。
•ソリブジンまたはブリブジンなどの化学的に関連する類似体による治療中(セクション4.5を参照)。
•併用療法のいずれかの薬に禁忌がある場合は、その薬を使用しないでください。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
NS 用量制限毒性 下痢、腹痛、吐き気、口内炎、手足症候群(手足の皮膚反応、手足症候群)が含まれます。ほとんどの副作用は可逆的であり、治療の永久的な中止を必要としませんが、用量の中断または減少が必要な場合があります。
下痢。 重度の下痢の患者は注意深く監視し、脱水症状の場合は水分と電解質を与える必要があります。標準的な止瀉薬治療(例:ロペラミド)を行うことができます。 NCICのCommonToxicity Criteriaによるグレード2の下痢は、1日あたり4から6回の排出または夜間の排出の増加を意味し、グレード3の下痢の場合、1日あたり7から9回の排出の増加、または失禁と吸収不良を意味します。 1日あたり10回以上の排泄の増加、重度の出血性下痢、または非経口的サポートの必要性。必要に応じて、線量を減らす必要があります(セクション4.2を参照)。
脱水。 脱水症状が発生した場合は、それを予防または修正する必要があります。食欲不振、無力症、吐き気、嘔吐または下痢の患者は、急速に脱水状態になる可能性があります。脱水症は、特に既存の腎機能障害のある患者や、カペシタビンを既知の腎毒性薬と組み合わせて投与した場合に、急性腎不全を引き起こす可能性があります。脱水症に続発する急性腎不全は致命的となる可能性があります。グレード2(またはそれ以上)の脱水症が発生した場合は、カペシタビン治療を直ちに中止し、脱水症を矯正する必要があります。患者が水分補給され、原因が修正または制御されるまで、治療を再開しないでください。必要に応じて、有害事象を引き起こすために用量を変更する必要があります(セクション4.2を参照)。
手足症候群 (手足の皮膚反応または手足底の紅斑または化学療法によって誘発された四肢の紅斑としても知られています)。グレード1の手足症候群は、しびれ、感覚異常/知覚異常、うずき、手足の無痛性浮腫または紅斑、および/または患者の通常の活動を妨げない不快感として定義されます。
グレード2の手足症候群は、手足の痛みを伴う紅斑および浮腫、および/または患者の日常生活に影響を与える不快感として定義されます。
グレード3の手足症候群は、手足の湿った鱗屑、潰瘍、水疱、激しい痛み、および/または患者が仕事や日常の活動を行うことができないような激しい不快感として定義されます。グレード2または3の手足の場合-足症候群が発生し、症状の強度が解消されるかグレード1に低下するまで、カペシタビンの投与を控えます。グレード3の手足症候群の発症後、その後のカペシタビンの投与量を減らす必要があります。カペシタビンとシスプラチンを組み合わせて使用する場合、手足症候群の対症療法または二次予防治療にビタミンB6(ピリドキシン)を使用することは推奨されません。公表されている症例では、シスプラチンの有効性が低下する可能性があることが示されています。デクスパンテノールがXelodaで治療された患者の手足症候群の予防に効果的であるといういくつかの証拠があります。
心毒性。 フルオロピリミジン療法は、心筋梗塞、狭心症、不整脈、心原性ショック、突然死、心電図の変化(QT間隔延長の非常にまれな症例を含む)などの心毒性に関連しています。これらの副作用は、冠状動脈の既往歴のある患者でより一般的に発生する可能性があります。心不整脈(心室細動、torsades de pointes、bradycardiaを含む)、狭心症、心筋梗塞、心不全、心筋症がカペシタビンを服用している患者で報告されています。狭心症には特に注意が必要です(セクション4.8を参照)。
低血糖または高カルシウム血症。 カペシタビンによる治療中に低カルシウム血症または高カルシウム血症の症例が報告されています。低カルシウム血症または高カルシウム血症の既往歴のある患者には、特に注意を払う必要があります(セクション4.8を参照)。
中枢神経系または末梢神経系の病気。 脳転移や神経障害などの中枢神経系または末梢神経系の疾患のある患者は、注意して観察する必要があります(セクション4.8を参照)。
糖尿病または電解質障害。 カペシタビンによる治療中に悪化する可能性があることを考えると、真性糖尿病または電解質障害のある患者は注意して検討する必要があります。
クマリン由来の抗凝固剤。 ワルファリンの単回投与による相互作用研究では、S-ワルファリンの平均AUC(+ 57%)が有意に増加しました。これらのデータは、カペシタビンによるシトクロムP450アイソザイム2C9の「相互作用による」阻害を示唆しています。カペシタビンと一緒にクマリン由来の経口抗凝固薬を服用している患者は、凝固パラメーター(INRまたはプロトロンビン)の変化の発生の可能性について定期的に監視する必要があります。時間)および抗凝固剤の投与量はそれに応じて調整する必要があります(セクション4.5を参照)。
肝機能障害。 肝機能障害のある患者の安全性と有効性に関するデータがない場合、肝転移の有無に関係なく、軽度から中等度の肝機能障害のある患者ではカペシタビンの使用を注意深く監視する必要があります。 3.0 xULNを超えるビリルビンの治療関連の上昇または2.5x ULNを超える肝アミノトランスフェラーゼ(ALT、AST)の治療関連の上昇が発生します。ビリルビンが≤3.0xULNに減少するか、肝アミノトランスフェラーゼが≤2.5に減少すると、単剤療法を再開できます。 xULN。
腎機能障害。 中等度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス30〜50 ml /分)の患者におけるグレード3または4の副作用の発生率は、集団全体よりも高くなっています(セクション4.2および4.3を参照)。
ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ(DPD)欠損症:5-FUに関連するまれで予期せぬ重度の毒性(口内炎、下痢、粘膜炎、好中球減少症、神経毒性など)は、DPD活性の不足に関連しています。
フルオロウラシルの分解に関与する酵素であるDPDの活性が低いかまったくない患者は、フルオロウラシルによって引き起こされる重篤な、生命を脅かす、または致命的な副作用のリスクが高くなります。 DPD欠損症を正確に特定することはできませんが、遺伝子座の特定のホモ接合体または複合ヘテロ接合体の変異を持つ患者は知られています DPYD、 DPD酵素活性の完全またはほぼ完全な欠如を引き起こす(実験室分析によって決定される)、生命を脅かすまたは致命的な毒性の最大のリスクがあり、Xelodaで治療すべきではありません(セクション4.3を参照)。 DPD活性がまったくない患者にとって安全な用量は見つかりませんでした。
部分的なDPD欠損症の患者( DPYD)そしてXelodaの利点がそのリスクを上回ると考えられる場合(代替の非フルオロピリミジン化学療法レジメンの適切性を考慮に入れる)、細心の注意を払って治療し、毒性に応じた用量調整で頻繁に監視する必要があります。特定のテストで測定された部分的なDPD活動のある患者には特定の用量を推奨します。
カペシタビンで治療されている未確認のDPD欠損症の患者では、急性の過剰摂取エピソードなどの生命を脅かす毒性が発生する可能性があります(セクション4.9を参照)。急性グレード2〜4の毒性の場合は、治療を直ちに中止する必要があります。観察された毒性の発症、期間、重症度の臨床評価に基づいて、治療の永久的な中止を検討する必要があります。
眼科合併症:患者は、角膜炎や角膜障害などの眼の合併症について、特に以前に眼の障害の病歴がある場合は、注意深く監視する必要があります。眼疾患の治療は、臨床的に適切な方法で開始する必要があります。
重度の皮膚反応:Xelodaは、スティーブンス・ジョンソン症候群や中毒性表皮壊死症などの重度の皮膚反応を引き起こす可能性があります。 Xelodaによる治療中に重度の皮膚反応を経験した患者では、この薬は永久に中止されるべきです。
この医薬品には賦形剤として無水ラクトースが含まれているため、まれな遺伝性のガラクトース不耐性、ラップラクターゼ酵素欠損症、およびグルコース-ガラクトース吸収不良の患者はこの薬を服用しないでください。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
相互作用の研究は成人でのみ実施されています。
他の薬との相互作用:
シトクロムP-4502C9の基質: ワルファリン研究に加えて、カペシタビンと他のCYP2C9基質との間で正式な薬物間相互作用研究は実施されていません。カペシタビンを2C9基質(フェニトインなど)と一緒に投与する場合は注意が必要です。他のクマリン由来の抗凝固剤との相互作用およびセクション4.4も参照してください。
クマリン由来の抗凝固剤カペシタビンおよびワルファリンやフェンプロクモンなどのクマリン由来の抗凝固薬を併用して治療された患者では、凝固パラメーターおよび/または出血の変化が報告されています。これらの反応は、カペシタビン療法の開始後数日から数ヶ月の期間にわたって、場合によっては、カペシタビン療法の中止から1ヶ月以内に発生しました。臨床薬物動態学的相互作用研究では、ワルファリンを20 mg単回投与した後、カペシタビンによる治療でS-ワルファリンAUCが57%増加し、INRが91%増加しました。 R-ワルファリンの代謝は変化しなかったので、これらのデータは、カペシタビンがアイソザイム2C9を減少させるが、アイソザイム1A2および3A4には影響を与えないことを示唆しています。凝固パラメーター(PTまたはINR)および抗凝固剤の投与量はそれに応じて調整する必要があります。
フェニトイン:血漿フェニトイン濃度の上昇は、カペシタビンとフェニトインの併用中に記録されており、個々の症例でフェニトイン中毒の症状を引き起こしています。フェニトインをカペシタビンと併用して服用している患者は、フェニトインの血漿中濃度の上昇が発生していないか定期的に監視する必要があります。
フォリン酸/葉酸:カペシタビンとフォリン酸の組み合わせを含む研究では、フォリン酸はカペシタビンとその代謝物の薬物動態に有意な影響を及ぼさないことが示されました。ただし、フォリン酸は、フォリン酸によって毒性が増加する可能性のあるカペシタビンの薬力学に影響を及ぼします。断続的なレジメンでのカペシタビン単剤療法の最大耐量(MTD)は、1日あたり3000 mg / m2ですが、カペシタビンがフォリン酸と関連している場合( 30 mg po 1日2回)最大耐量は1日あたりわずか2000 mg / m2に低下しました。毒性の増加は、5-FU / LVからカペシタビンベースのレジメンに切り替えるときに関連する可能性があります。フォリン酸と葉酸の類似性により、毒性の増加は、葉酸欠乏症の治療における葉酸の補給にも関連する可能性があります。 。
ソリブジンおよび類似体:ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼのソリブジン阻害に起因するソリブジンと5-FUの間の臨床的に重要な薬物間相互作用が報告されています。フルオロピリミジンの毒性の増加につながるこの相互作用は、潜在的に致命的です。このため、カペシタビンは、ソリブジンまたはその化学的に関連する類似体(ブリブジンなど)と併用して投与しないでください(セクション4.3を参照)。ソリブジンまたはその化学的に関連する類似体(ブリブジンなど)による治療の終了からカペシタビン療法の開始まで、少なくとも4週間の休息期間を観察する必要があります。
制酸剤: カペシタビンの薬物動態に対する水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムを含む制酸剤の影響を調査しました。カペシタビンと代謝物(5 "-DFCR)の血漿濃度がわずかに増加しました。 3つの主要代謝物(5 "-DFUR、5-FU、およびFBAL)には影響はありませんでした。
アロプリノール: 5-FUとアロプリノールの相互作用が観察されており、5-FUの有効性が低下する可能性があります。アロプリノールとカペシタビンの併用は避けてください。
インターフェロンアルファ: カペシタビンの最大耐量(MTD)は、インターフェロンアルファ-2a(3 MIU / m2 /日)と組み合わせて摂取した場合、2000 mg / m2 /日でしたが、カペシタビンを単独で投与した場合は、3000 mg / m2 /日でした。
放射線療法:間欠的レジメンを使用したカペシタビン単剤療法の最大耐量(MTD)は1日あたり3000 mg / m2ですが、直腸癌の放射線療法と組み合わせた場合、カペシタビンの最大耐量(MTD)は1日あたり2000 mg / m2です。 6週間の放射線治療サイクルと組み合わせた月曜日から金曜日までの連続投与または毎日の投与。
オキサリプラチン:カペシタビンをオキサリプラチンと組み合わせて、またはオキサリプラチンとベバシズマブと組み合わせて投与した場合、カペシタビンまたはその代謝物、遊離プラチナまたは総プラチナへの曝露に臨床的に有意な差はありませんでした。
ベバシズマブ:オキサリプラチンの存在下でのカペシタビンまたはその代謝物の薬物動態パラメーターに対するベバシズマブの臨床的に有意な効果はありませんでした。
食品との相互作用
すべての臨床研究において、患者は食事後30分以内にカペシタビンを服用するようにアドバイスされました。現在の安全性と有効性のデータは食品と一緒に医薬品を投与することに基づいているため、カペシタビンを食品と一緒に投与することをお勧めします。食品と一緒に投与すると、カペシタビンの吸収率が低下します(セクション5.2を参照)。
04.6妊娠と授乳
出産可能年齢の女性/男性と女性の避妊
出産の可能性のある女性は、カペシタビンによる治療中の妊娠のリスクを回避するようにアドバイスされるべきです。カペシタビンによる治療中に妊娠が発生した場合は、胎児への潜在的なリスクについて患者に通知する必要があります。治療中は効果的な避妊法を使用する必要があります。
妊娠
妊婦を対象にカペシタビンを用いた研究は行われていません。ただし、カペシタビンを妊婦に投与すると、胎児に害を及ぼす可能性があると考えられます。動物の生殖毒性試験では、カペシタビンの投与は胚の致死性と催奇形性をもたらしました。これらの結果は、フルオロピリミジン誘導体の期待される効果です。カペシタビンは妊娠中は禁忌です。
えさの時間
カペシタビンが母乳に排泄されるかどうかは不明です。授乳中のマウスミルクには、かなりの量のカペシタビンとその代謝物が含まれていました。カペシタビンの治療期間中は、母乳育児を中止する必要があります。
受胎能力
Xelodaとその出産への影響に関するデータはありません。 Xelodaの極めて重要な研究には、研究全体を通して、そしてその後の妥当な期間、妊娠を避けるために適切な避妊を使用する意思がある場合にのみ、出産の可能性のある女性と男性が含まれていました。
動物実験で出産する影響が観察された(セクション5.3を参照)。
04.7機械の運転および使用能力への影響
カペシタビンは、機械を運転または使用する能力に軽度または中程度の影響を及ぼします。カペシタビンは、めまい、倦怠感、吐き気を引き起こす可能性があります。
04.8望ましくない影響
安全性プロファイルの要約
カペシタビンの全体的な安全性プロファイルは、カペシタビン単独または複数の適応症における異なる化学療法レジメンと組み合わせたカペシタビンで治療された3000人以上の患者からのデータに基づいています。転移性乳がん、転移性結腸直腸がん、および補助結腸がんの患者集団におけるカペシタビン単剤療法の安全性プロファイルは類似しています。研究デザインや主要な有効性の結果など、主な研究の詳細については、セクション5.1を参照してください。
最も一般的に報告されたおよび/または臨床的に関連する治療関連の副作用(ADR)は、胃腸障害(特に下痢、悪心、嘔吐、腹痛、口内炎)、手足症候群(掌蹠足底赤痢)、倦怠感、無力症、食欲不振、心毒性、機能がすでに損なわれている腎機能の悪化、および血栓症/塞栓症。
表形式の副作用の要約
研究者がカペシタビンの投与におそらくまたは遠隔的に関連していると考えたADRは、カペシタビンを単独で服用する場合は表4に、カペシタビンを複数の適応症で異なる化学療法レジメンと組み合わせて服用する場合は表5に記載されています。次の用語は、頻度に従ってADRを分類するために使用されます:非常に一般的(≥1/ 10)、一般的(≥1/ 100、
カペシタビン単剤療法:
表4は、1900人を超える患者を含む3つの主要な研究(研究M66001、SO14695、およびSO14796)からの安全性データのプール分析に基づいたカペシタビン単剤療法の使用に関連するADRを示しています。 ADRは、「集計分析から得られた全体的な発生率」に従って特定の頻度グループに含まれていました。
表4カペシタビン単剤療法で治療された患者で報告された関連ADRの要約。
併用療法におけるカペシタビン:
表5は、3000人を超える患者の安全性データに基づいて、複数の適応症におけるカペシタビンとさまざまな化学療法レジメンの併用に関連するADRを示しています。ADRは、最も高い発生率に基づいて特定の頻度グループ(非常に一般的または一般的)に含まれています。重要な臨床研究で観察され、カペシタビン単剤療法で観察されたものに追加される場合、またはカペシタビン単剤療法よりも高い頻度のグループに属する場合にのみ観察されます(表4を参照)。併用療法におけるカペシタビンについて報告された珍しいADRは、カペシタビン単剤療法または併用医薬品との単剤療法について報告されたADRと一致しています(文献および/または製品特性のそれぞれの要約)。
一部のADRは、併用医薬品で頻繁に観察される反応です(たとえば、ドセタキセルまたはオキサリプラチンによる末梢感覚神経障害、ベバシズマブによる高血圧)。ただし、カペシタビン療法によって誘発される悪化を排除することはできません。
表5カペシタビン単独で観察された患者、またはカペシタビン単独よりも高頻度のグループで観察された患者に加えて、併用療法でカペシタビンで治療された患者で報告されたADRの要約。
+各学期について、頻度はすべてのグレードのADRに基づいて計算されました。 「+」でマークされた用語については、頻度はグレード3〜4のADRに基づいて計算されました。 ADRは、極めて重要な併用療法の臨床試験で観察された最も高い発生率に基づいて含まれています。
副作用の選択の説明
手足症候群(セクション4.4を参照):
カペシタビン単剤療法の研究(結腸癌の補助療法研究、転移性結腸直腸癌の治療および乳癌の治療を含む)では、1250 mg / m2のカペシタビンを1日2回、3週間ごとに1〜14日目に、あらゆる程度の手足症候群53%から60%の範囲の頻度で観察されました。転移性乳がんの治療のためのカペシタビン/ドセタキセル群では、頻度は63%でした。カペシタビンとの併用療法では、カペシタビン1000 mg / m2を1日2回、3週間ごとに1日目から14日目に、22%から30%の範囲の頻度であらゆるグレードの手足症候群が観察されました。
14の臨床試験のメタ分析の一環として、カペシタビン単剤療法またはカペシタビンを複数の適応症(結腸、結腸直腸、胃および乳がん)の異なる化学療法レジメンと組み合わせて治療した4,700人以上の患者からのデータを用いたカペシタビン治療の開始から中央値239日(95%CI:201、288)後、2066人の患者(43%)で任意のグレードが発生しました。組み合わせたすべての研究において、「以下の共変量と手足症候群を発症するリスクの増加との間に統計的に有意な関連がありました:カペシタビンの開始用量の増加(グラム)、カペシタビンの累積用量の減少(0.1 * kg)、相対的増加最初の6週間の用量強度、試験治療期間の延長(週)、加齢(10年刻み)、女性の性別、および良好なベースラインECOGパフォーマンスステータス(0対1以上)。
下痢(セクション4.4を参照):
カペシタビンは下痢の発症を誘発する可能性があり、これは最大50%の患者で観察されています。
カペシタビンで治療された4,700人以上の患者からのデータを用いた14の臨床研究のメタアナリシスの結果は、組み合わせたすべての研究において、「以下の共変量と下痢を発症するリスクの増加との間に統計的に有意な関連があったことを示しました。カペシタビン(グラム)、治験治療期間の延長(週)、加齢(10年刻み)および女性の性別。次の共変量と下痢を発症するリスクの減少との間に統計的に有意な関連が観察されました:カペシタビンの累積投与量(0.1 * kg)の増加、および最初の6週間の相対投与強度の増加。
心毒性(セクション4.4を参照):
表4および5に記載されているADRに加えて、「949人の患者を含む7つの臨床試験(転移性結腸直腸癌における2つの第III相および5つの第II相試験)および転移性乳癌における臨床安全性データのプール分析)に基づいて、カペシタビン単独の使用に関連して、発生率が0.1%未満の次のADRが観察されています:心筋症、心不全、突然死、心室性期外収縮。
脳症:
表4および5に記載されているADRに加えて、7つの臨床試験からの臨床安全性データの前述のプール分析に基づいて、カペシタビン単独の使用も脳症と関連しており、発生率は0.1%未満でした。
特別な人口
年配の患者(セクション4.2を参照):
「カペシタビン単剤療法で治療された60歳以上の患者の安全性データの分析」および「カペシタビンとドセタキセルの治療的組み合わせで治療された患者の分析」は、治療関連および治療関連のグレード3および4の副作用の発生率の増加を示しました60歳未満の患者と比較して深刻な副作用。さらに、カペシタビンとドセタキセルで治療された60歳以上の患者は、60歳未満の患者よりも頻繁な副作用のため、早期に治療を中止しました。
カペシタビンで治療された4,700人以上の患者からのデータを用いた14の臨床研究のメタアナリシスの結果は、すべての研究を合わせて、年齢の上昇(10年刻み)とリスクの増加との間に「統計的に有意な関連」があることを示しました。手足症候群と下痢を発症し、好中球減少症を発症するリスクが低下します。
セックス
カペシタビンで治療された4,700人以上の患者からのデータを用いた14の臨床試験のメタアナリシスの結果は、すべての研究を合わせて、「女性の性別と症候群を発症するリスクの増加との間に統計的に有意な関連があることを示しました。下痢、および好中球減少症を発症するリスクの低下。
腎機能障害のある患者(セクション4.2、4.4、および5.2を参照):
ベースラインで腎機能障害のあるカペシタビン単剤療法(結腸直腸癌)で治療された患者の安全性データの分析は、正常な腎の患者と比較してグレード3および4の治療関連副作用の発生率の増加を示しました(腎機能障害のない患者で36%n =軽度の障害では268対41%、中等度の障害ではそれぞれn = 257および54%n = 59)(セクション5.2を参照)。中等度の腎機能障害のある患者では用量減少率の増加(44%)が観察されたのに対し、軽度または腎機能障害のない患者では33%および32%であり、治療の早期中止の増加(最初の2つの間に21%の中断)が観察されました。サイクル)vs腎機能障害がほとんどまたはまったくない患者では5%および8%。
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、国の報告システムwww.agenziafarmaco.govを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。 .it / it /責任。
04.9過剰摂取
急性の過剰摂取の症状には、吐き気、嘔吐、下痢、粘膜炎、胃腸の炎症と出血、および骨髄抑制が含まれます。過剰摂取の臨床管理は、存在する臨床症状を修正し、その起こりうる合併症を防ぐために、従来の治療法と支持的な医学的介入を通じて行われるべきです。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ:細胞増殖抑制剤(代謝拮抗剤)。
ATCコード:L01BC06。
カペシタビンは、細胞毒性のないフルオロピリミジンカルバメートであり、細胞毒性型の5-フルオロウラシル(5-FU)の経口投与可能な前駆体として作用します。カペシタビンは、いくつかの酵素ステップを介して活性化されます(セクション5.2を参照)。 5-FUへの最終変換に関与する酵素であるチミジンホスホリラーゼ(ThyPase)は、腫瘍組織だけでなく正常組織にも見られますが、一般的には低濃度です。ヒト異種移植腫瘍モデルでは、カペシタビンはドセタキセルと組み合わせた相乗効果。これは、ドセタキセルによるチミジンホスホリラーゼの過剰調節に関連している可能性があります。
同化経路での5-FUの代謝は、デオキシウリジル酸のチミジル酸へのメチル化反応をブロックし、デオキシリボ核酸(DNA)の合成を妨げることが観察されています。 5-FUの取り込みは、RNAおよびタンパク質合成の阻害にもつながります。 DNAとRNAは細胞分裂と成長に不可欠であるため、5-FUはチミジン欠乏症を引き起こし、不均衡な成長と細胞死を引き起こす可能性があります。 DNAとRNAの剥奪の影響は、より速く成長し、5-FUをより速く代謝する細胞で特に顕著です。
結腸がんと結腸直腸がん:
結腸癌の補助療法におけるカペシタビン単剤療法
III期(デュークスC)の結腸がん患者を対象とした多施設ランダム化比較第III相臨床試験のデータは、結腸がん患者の補助療法にカペシタビンを使用することを支持しています(X-ACT研究、M66001)。この研究では1987年。患者は、カペシタビン(1250 mg / m2を1日2回2週間、その後1週間休薬、24週間の3週間サイクルとして)または5-FUとロイコボリン(マヨクリニックスケジュール:20 mg / m2 IVロイコボリン)による治療にランダム化されました。続いて425mg / m2 IV 5-FUボーラス、1日目から5日目、28日ごとに24週間)カペシタビンは、プロトコルごとの集団(HR 0.92; 95%CI:0.80-1.06)無病生存率および全生存率は0.88のHRを示した(95%CI:0.77-1.01;それぞれp = 0.068)および0.86(95%CI:0.74-1.01; p = 0.060)。分析時の追跡期間中央値は6。9年でした。以前に計画された多変量Cox分析では、5-FU / LVボーラスに対するカペシタビンの優位性が実証されました。モデルに含めるために、統計分析で次の要因が事前定義されています:年齢、手術から無作為化までの時間、性別、ベースラインCEAレベル、ベースラインリンパ節、および国。ランダム化された集団全体で、カペシタビンは無病生存率(HR:0.849; 95%CI:0.739-0.976; p = 0.0212)と全生存率(HR)の両方の点で5-FU / LVよりも優れていることが示されました。 :0.828; 95%CI:0.705-0.971; p = 0.0203)。
結腸癌の補助療法における併用療法
III期(デュークスC)の結腸がん患者を対象とした多施設共同無作為化対照第III相臨床試験のデータは、結腸がん患者の補助療法としてカペシタビンをオキサリプラチン(XELOX)と組み合わせて使用することを支持しています(研究NO16968)。この研究では、944人の患者がオキサリプラチン(静脈内注入による130mg / m2)と組み合わせたカペシタビン(1000mg / m2を1日2回2週間、その後1週間休薬、24週間の3週間コースとして)による治療にランダム化されました3週間ごとに1日目に2時間); 942人の患者がボーラス5-FUとロイコボリンにランダム化されました。 ITT集団におけるDFSの一次分析では、XELOXは5-FU / LVよりも有意に優れていることが示されました(HR = 0.80、95%CI = [0.69; 0.93]; p = 0、0045)。 DFS率はXELOX群で71%であったのに対し、5-FU / LV群では67%でした。RFSの二次エンドポイントに対して実施された分析は、0.78のHRでこれらの結果を裏付けています(95%CI = [0.67; 0.92]; XELOX群では5-FU / LV群と比較してp = 0.0024)XELOXは、OSに関して優位性の傾向を示し、HRは0.87(95%CI = [0.72; 1.05]; p = 0.1486)でした。 5年OSはXELOXで78%、5-FU / LVで74%でした。有効性データは、観察期間の中央値であるOSで59か月、DFSで57か月に基づいています。有害事象の研究離脱率は、ITT集団の5-FU / LV単剤療法群(9%)よりもXELOX群(21%)の方が高かった。
転移性結腸直腸癌におけるカペシタビン単剤療法
同様に設計された2つの多施設共同無作為化対照第III相臨床試験(SO14695:SO14796)のデータは、転移性結腸直腸癌の第一選択治療のためのカペシタビンの使用を支持しています。これらの研究では、603人の患者がカペシタビン(1250 mg)による治療に無作為化されました。 / m2を1日2回2週間、その後1週間休薬し、3週間周期で投与)。604人の患者を5-FUとロイコボリン(レジメンメイヨー:20 mg / m2 ivロイコボリン、続いて425)による治療にランダム化した。 mg / m2静脈内ボーラス5-FU、1日目から5日目、28日ごと)。治験責任医師)は、25.7%(カペシタビン)対16.7%(マヨレジメン)でした。 NS
転移性結腸直腸癌の第一選択治療における併用療法
多施設共同無作為化対照第III相臨床試験(NO16966)のデータは、転移性結腸直腸癌の第一選択治療のためのオキサリプラチンとの併用、またはオキサリプラチンとベバシズマブとの併用によるカペシタビンの使用を支持しています。 -634人の患者が2つの異なる治療レジメン、すなわちXELOXまたはFOLFOX-4にランダム化された腕の部分、およびその後の2x2の因子部分で1401人の患者が4つの異なる治療レジメンにランダム化された治療、すなわちXELOXとプラセボ、FOLFOX-4プラスプラセボ、XELOXプラスベバシズマブおよびFOLFOX-4プラスベバシズマブ治療レジメンについては表6を参照してください。
表6NO16966試験(mCRC)の治療レジメン
全体的な比較において、FOLFOX-4を含む群と比較したXELOXを含む群の非劣性は、適格な患者集団および治療意図のある集団における無増悪生存期間に関して実証されました(表7を参照)。結果は、XELOXが全生存期間の点でFOLFOX-4と同等であることを示しています(表7を参照)。 XELOXとベバシズマブの比較とFOLFOX-4とベバシズマブの比較は「事前に計画された探索的分析」で構成されました。これらの治療サブグループを比較すると、XELOXとベバシズマブは無増悪生存期間(ハザード比1.01)の点でFOLFOX-4とベバシズマブと同様でした。 97.5%CI:0.84〜1.22)治療意図のある集団における一次分析時の追跡期間中央値は1。5年でした。さらに1年の追跡調査後に実施されたデータも表7に含まれています。 。しかし、治療中のPFSの分析では、一般的なPFSとOSの分析結果は確認されませんでした。XELOXとFOLFOX -4のハザード比は1.24で、97.5%CI:1.07-1.44でした。感度分析では違いが示されていますがレジメン計画および腫瘍評価時間は、進行中の治療のPFS分析に影響を及ぼしますが、これについての明確な説明は見つかりませんでした。結果。
表7研究NO16966の非劣性分析の主要な有効性の結果
* PPE =適格な患者の母集団。 ** ITT =治療意図のある集団。
第III相ランダム化比較試験(CAIRO)では、カペシタビンを開始用量1000 mg / m2で3週間ごとに2週間、イリノテカンと組み合わせて一次治療に使用した場合の効果を調査しました。癌。 820人の患者が無作為化され、連続治療(n = 410)または併用治療(n = 410)を受けました。連続治療は、カペシタビンによる一次治療(1250 mg / m2を1日2回、14日間)、イリノテカンによる二次治療(1日目に350 mg / m2)、およびカペシタビンの組み合わせによる三次治療(1000 mg / m2)で構成されました。 m2を1日2回14日間)およびオキサリプラチン(130 mg / m2を1日目)。併用治療は、一次カペシタビン治療(1000 mg / m2を1日2回14日間)とイリノテカン(250 mg / m2を1日目)で構成されました。 )(XELIRI)およびカペシタビン(1000 mg / m2を1日2回14日間)とオキサリプラチン(1日目に130 mg / m2)を含む2番目のラインを3週間間隔で投与しました。 -治療意向のある集団の自由生存期間は、カペシタビン単剤療法で5.8か月(95%CI; 5.1-6.2か月)、XELIRIで7.8か月(95%CI:7.0-8.3か月; p = 0.0002)でした。これは、XELIRIによる一次治療中の胃腸毒性および好中球減少症の発生率の増加と関連していた(XELIRIおよび一次カペシタビンでそれぞれ26%および11%)。
転移性結腸直腸癌患者を対象とした3件のランダム化試験で、XELIRIレジメンを5-FU +イリノテカン(FOLFIRI)と比較しました。 XELIRIレジメンには、3週間サイクルの1日目から14日目にカペシタビン1000 mg / m2を1日2回、1日目にイリノテカン250 mg / m2を併用しました。より大規模な研究(BICC-C)では、患者はオープンラベルにランダム化されました。 FOLFIRI(n = 144)、ボーラス5-FU(mIFL)(n = 145)またはXELIRI(n = 141)による治療、さらにランダム化された二重盲検セレコキシブまたはプラセボ。 PFSの中央値はFOLFIRIで7.6か月、mIFLで5.9か月(FOLFIRIと比較してp = 0.004)、XELIRIで5.8か月(p = 0.015)でした。 OS中央値はFOLFIRIで23.1か月、mIFLで17.6か月(p = 0.09)、XELIRIで18.9か月(p = 0.27)でした。XELIRIで治療された患者は、FOLFIRIで治療された患者と比較して過剰な胃腸毒性を経験しました(48%および14%の下痢XELIRIとFOLFIRI)。
EORTC試験では、患者はFOLFIRI(n = 41)またはXELIRI(n = 44)による非盲検治療にランダム化され、さらに二重盲検セレコキシブまたはプラセボにランダム化されました。 XELIRIのPFS中央値と全生存期間(OS)は、FOLFIRIと比較して低かった(PFS 5.9対9.6か月、OS 14.8対19.9か月)。さらに、XELIRIレジメンを受けている患者で過剰な下痢率が報告されています(41%XELIRI; 5.1%FOLFIRI)。
Skofが発表した研究では etal。、患者はFOLFIRIまたはXELIRIのいずれかを受けるようにランダム化されました。全体的な奏効率は、XELIRI群で49%、FOLFIRI群で48%でした(p = 0.76)。治療終了時、XELIRI群の患者の37%およびFOLFIRI群の患者の26%に疾患の証拠はありませんでした(p = 0.56)。毒性は、FOLFIRIで治療された患者で最も一般的に報告された好中球減少症を除いて、治療間で類似していた。
Montagnani etal。彼らは、前述の3つの研究の結果を使用して、「mCRCの治療におけるFOLFIRIとXELIRIの治療レジメンを比較したランダム化試験のグローバル分析」を提供しました。疾患進行のリスクの有意な減少は、FOLFIRI治療と関連していた(HR 0.76; 95%CI:0.62-0.95; p
ランダム化臨床試験からのデータ(Souglakos etal。、2012)FOLFIRI +ベバシズマブとXELIRI +ベバシズマブの比較では、治療間でPFSとOSの点で有意差は示されませんでした。患者は、FOLFIRIとベバシズマブ(アームA、n = 167)またはXELIRIとベバシズマブ(アームB、n = 166)による治療にランダム化されました。アームBの場合、XELIRIレジメンでは、カペシタビン1000 mg / m2を1日2回、14日間+イリノテカン250 mg / m2を1日目に使用しました。FOLFIRI-Bevによる治療とXELIRI-Bevによる治療では、それぞれ無増悪生存期間の中央値( PFS)、全生存期間、および奏効率は次のとおりでした:10.0か月および8.9か月(p = 0.64); 25.7か月と27.5か月(p = 0.55); 45.5%および39.8%(p = 0.32)。 XELIRI +ベバシズマブで治療された患者は、FOLFIRI +ベバシズマブで治療された患者と比較して、下痢、発熱性好中球減少症、および手足の皮膚反応の発生率が有意に高く、治療の遅延、用量の減少、および治療の中断が大幅に増加したと報告しました。
第II相多施設ランダム化比較試験(AIO KRK 0604)のデータは、カペシタビンを開始用量800 mg / m2で3週間ごとに2週間、イリノテカンおよびベバシズマブと組み合わせて治療に使用することを支持しています。転移性結腸直腸癌の患者。
120人の患者がカペシタビン800mg / m2を1日2回2週間、その後7日間休薬する、修正XELIRIレジメンにランダム化されました)、イリノテカン(3週間ごとに1日目に30分間の注入として200 mg / m2)、およびベバシズマブ(7.5 mg / kgを3週間ごとに1日目に30〜90分間注入); 127人の患者がカペシタビン(1000mg / m2を1日2回2週間、その後7日間休薬)、オキサリプラチン(130mg / m2、3週間ごとに1日目に2時間注入)およびベバシズマブ(7.5mg)による治療に無作為に割り付けられました。 / kgは3週間ごとに1日目に30〜90分間注入されます)。研究対象集団の平均追跡期間26.2か月後、治療に対する反応は次のとおりでした。
表8AIOKRK試験の有効性の結果
転移性結腸直腸癌の二次治療における併用療法
フェーズIII、多施設、ランダム化、対照臨床試験(NO16967)のデータは、転移性結腸直腸癌の二次治療のためのオキサリプラチンと組み合わせたカペシタビンの使用をサポートしています。この研究では、以前に治療を受けた転移性結腸直腸癌の627人の患者一次治療としてのイリノテカンとフルオロピリミジンベースのレジメンの併用は、XELOXまたはFOLFOX-4による治療にランダム化されました。XELOXおよびFOLFOX-4の投与レジメン(プラセボまたはベバシズマブの添加なし)については、表6を参照してください。 XELOXは、プロトコルおよび治療意図のある集団における無進行生存率の点でFOLFOX-4より劣っていないことが実証されました(表9を参照)。結果は、XELOXが全体的な生存率の点でFOLFOX-4と同等であることを示しています。 (表9を参照)。治療意図のある集団における一次分析時の追跡期間中央値は2。1年で;さらに6か月のフォローアップ後に実施された分析のデータも表9に含まれています。
表9研究NO16967の非劣性分析の主要な有効性の結果
* PPP =プロトコルごとの人口。 ** ITT =治療意図のある集団。
進行胃がん:
進行胃癌患者を対象とした多施設共同無作為化対照第III相臨床試験のデータは、進行胃癌の第一選択治療におけるカペシタビンの使用を支持しています(ML17032)。この研究では、160人の患者が無作為化されました。カペシタビンによる治療( 1000 mg / m2を1日2回2週間、その後7日間休薬)およびシスプラチン(80 mg / m2を3週間ごとに2時間注入)。合計156人の患者が5-FU(800 mg)による治療にランダム化されました。 / m2 /日、3週間ごとに1日目から5日目までの連続注入として)およびシスプラチン(3週間ごとに1日目に2時間注入として80 mg / m2)。カペシタビンとシスプラチンの併用は非劣性を示しました。プロトコルごとの分析における無進行生存率の観点から、シスプラチンと組み合わせた5-FUまで(HR 0.81; 95%CI:0.63-1.04)。無増悪生存期間の中央値は、5.0か月(5-FU +シスプラチン)と比較して5.6か月(カペシタビン+シスプラチン)でした。生存期間(全生存期間)のハザード比は、無増悪生存期間のハザード比と同様でした(HR 0.85; 95%CI:0.64-1.13)。生存期間の中央値は、9.3か月(5-FU +シスプラチン)と比較して10.5か月(カペシタビン+シスプラチン)でした。
進行胃癌患者を対象にカペシタビンを5-FUおよびオキサリプラチンとシスプラチンと比較した第III相多施設無作為化臨床試験のデータは、進行胃癌(REAL-2)の第一選択治療におけるカペシタビンの使用を支持しています。研究では、1002人の患者が2x2の因子設計で次の4つのアームのいずれかにランダム化されました。
-ECF:エピルビシン(3週間ごとに1日目にボーラスとして50 mg / m2)、シスプラチン(3週間ごとに1日目に2時間注入として60 mg / m2)および5-FU(200 mg / m2を毎日投与)中央カテーテルを介して注入が継続するため)。
-ECX:エピルビシン(3週間ごとに1日目にボーラスとして50 mg / m2)、シスプラチン(3週間ごとに1日目に2時間注入として60 mg / m2)およびカペシタビン(治療として1日2回625 mg / m2連続)。
-EOF:エピルビシン(3週間ごとに1日目にボーラスとして50 mg / m2)、オキサリプラチン(3週間ごとに1日目に2時間注入として130 mg / m2)および5-FU(200 mg / m2を毎日投与)中央カテーテルを介して注入が継続するため)。
-EOX:エピルビシン(3週間ごとに1日目にボーラスとして50 mg / m2)、オキサリプラチン(3週間ごとに1日目に2時間注入として130 mg / m2)およびカペシタビン(治療として1日2回625 mg / m2連続)。
プロトコルごとの集団における一次有効性分析は、5-FUベースのレジメン(HR 0.86; 95%CI:0.8-0.0、99)と比較したカペシタビン含有レジメンおよび比較したオキサリプラチン含有レジメンの全生存期間における非劣性を示しましたシスプラチンベースのレジメン(HR 0.92; 95%CI:0.80-1.1)。全生存期間の中央値は、カペシタビンベースのレジメンで10.9か月、5-FUを含むレジメンで9.6か月でした。全生存期間の中央値は、シスプラチンベースのレジメンで10.0か月、オキサリプラチンベースのレジメンで10.4か月でした。
カペシタビンはまた、進行性胃癌の治療においてオキサリプラチンと組み合わせて使用されてきました。カペシタビン単剤療法を用いた研究は、カペシタビンが進行胃癌において活性を示すことを示しています。
進行した胃癌、結腸癌、および結腸直腸癌:メタ分析
6つの臨床研究(研究SO14695、SO14796、M66001、NO16966、NO16967、M17032)のメタアナリシスは、5-FU単独および胃腸癌の併用治療の代替としてのカペシタビンの使用をサポートしています。プールされた分析には3097人の患者が含まれます。カペシタビンを含むレジメンで治療され、5-FUを含むレジメンで治療された3074人の患者。全生存期間の中央値は、カペシタビンを含むレジメンで治療された患者で703日(95%CI:671; 745)、5-FUを含むレジメンで治療された患者で683日(95%CI:646; 715)でした。全生存期間のハザード比は0.94(95%CI:0.89; 1.00、p = 0.0489)であり、カペシタビンを含むレジメンは5-FUを含むレジメンより劣っていないことを示しています。
乳癌
局所進行性または転移性乳がんにおけるカペシタビンとドセタキセルの併用療法
第III相、多施設、ランダム化、対照臨床試験のデータは、「アントラサイクリン」を含む細胞毒性化学療法の失敗後に進行する局所進行性または転移性乳がん患者の治療のためのドセタキセルと組み合わせたカペシタビンの使用を支持しています。この研究では、255人の患者がカペシタビンによる治療にランダム化されました(1250 mg / m2を1日2回2週間、その後1週間の休息期間、ドセタキセル75 mg / m2を3週間ごとに1時間の静脈内注入として)。 256人の患者がドセタキセル単独での治療にランダム化されました(3週間ごとに1時間の静脈内注入として100mg / m2)。カペシタビンとドセタキセルの併用療法群では生存率が優れていました(p = 0.0126)。生存期間の中央値は、352日(ドセタキセルのみ)と比較して442日(カペシタビン+ドセタキセル)でした。無作為化された集団全体(治験責任医師の評価)における全体的な客観的奏効率は、41.6%(カペシタビン+ドセタキセル)対29.7%(ドセタキセルのみ)、p = 0.0058でした。 NS
タキサンの失敗とアントラサイクリンを含む化学療法後のカペシタビン単剤療法で、アントラサイクリン療法が適応とされていない場合
2つの多施設第II相臨床試験のデータは、タキサンとアントラサイクリンを含む化学療法の失敗後に進行している患者、または追加の治療法が示されていない患者の治療のためのカペシタビン単剤療法の使用をサポートしています。 236人の患者のうち、カペシタビン(1250 mg / m2を1日2回2週間、その後1週間の休息期間)で治療しました。全体的な客観的奏効率(治験責任医師の評価)は20%(第1試験)および25%(第2試験)でした。進行は93日と98日でした。生存期間の中央値は384日と373日でした。
すべての兆候:
カペシタビン単独または複数の適応症(結腸、結腸直腸、胃および乳がん)で異なる化学療法レジメンと組み合わせて治療された4,700人以上の患者に関するデータを用いた14の臨床試験のメタ分析は、カペシタビン治療を受けた患者でより長い全生存期間を示しました。発症しなかった患者よりも手足症候群を発症:全生存期間の中央値1100日(95%CI:1007、1200)vs 691日(95%CI:638; 754)、ハザード比0.61(95%CI:0.56 、0.66)。
小児人口:
欧州医薬品庁は、結腸および直腸腺癌、胃腺癌、および乳癌の小児集団のすべてのサブクラスでXelodaを用いた研究を実施する義務を放棄しました(「小児の使用」についてはセクション4.2を参照)。
05.2薬物動態特性
カペシタビンの薬物動態は、502〜3514 mg / m2 /日の用量範囲で評価されました。 1日目と14日目に測定されたカペシタビン、5 "-デオキシ-5-フルオロシチジン(5" -DFCR)および5 "-デオキシ-5-フルオロウリジン(5" DFUR)のパラメーターは類似していた。 14日目の5-FUのAUCは30〜35%高かった。カペシタビンの用量を減らすと、活性代謝物の薬物動態が非線形になるため、5-FUへの全身曝露がより用量に比例して減少する。
吸収
経口投与後、カペシタビンは完全かつ迅速に吸収されます。その後、5 "-DFCRおよび5" -DFUR代謝物に完全に変換されます。食物との投与はカペシタビンの吸収率を低下させますが、5 "-DFURのAUCとそれに続く代謝物5-FUのAUCにわずかな影響しか与えません。食後に投与された14日目に1250mg / m2の用量で、カペシタビン、5 "-DFCR、5" -DFUR、5-FUおよびFBALの最大血漿濃度(mcg / mlでのCmax)は、それぞれ4.67〜3.05〜12.1〜0.95および5.46でした。最大血漿濃度に達するまでの時間(Tmax時間単位)は1.50〜2.00〜2.00〜2.00および3.34でした。mcg•h / mlでのAUC0-∞値は7.75〜7.24〜24.6〜2.03および36.3でした。
分布
実施されたヒト血漿研究 試験管内で カペシタビン、5 "DFCR、5" -DFURおよび5-FUは、それぞれ54%、10%、62%、および10%の割合でタンパク質、主にアルブミンに結合することを示しました。
生体内変化
カペシタビンは、最初に肝臓のカルボキシルエステラーゼによって5 "-DFCRに代謝され、その後、主に肝臓および腫瘍組織に存在するシチジンデアミナーゼによって5" -DFURに変換されます。次に、チミジンホスホリラーゼ(ThyPase)による「5のさらなる触媒活性化」-DFURがあります。触媒活性化に関与する酵素は、腫瘍組織だけでなく健康な組織にも存在しますが、一般的には少量です。カペシタビンの5-FUへの連続的な酵素的生体内変化により、腫瘍組織内の濃度が高くなります。結腸直腸癌では、5-FUの生成は主に腫瘍間質細胞に局在しているようです。結腸直腸癌患者へのカペシタビンの経口投与後、隣接組織に対する結腸直腸癌の5-FU濃度の比率は3.2(0.9から8.0の範囲)でした。腫瘍と血漿の5-FU濃度の比率は21.4(3.9から59.9、n = 8の範囲)でしたが、健康な組織と血漿の比率は8.9(3.0から25.8、n = 8の変動)でした。チミジンホスホリラーゼ活性が測定され、隣接する正常組織で報告された値よりも原発性結腸直腸癌で4倍高いことがわかりました。免疫組織化学研究に基づくと、チミジンホスホリラーゼは主に腫瘍間質細胞に局在しているようです。
その後、5-FUは酵素ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ(DPD)によって異化され、毒性のはるかに低いジヒドロ-5-フルオロウラシル(FUH2)になります。ジヒドロピリミダーゼはピリミジン環に作用して5-フルオロ-ウレイドプロピオン酸(FUPA)を取得します。 -ウレイドプロピオナーゼはFUPAをα-フルオロ-b-アラニン(FBAL)に変換し、尿中に排泄されます。ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ(DPD)の活性は重要な制限因子です。 DPD欠損症は、「カペシタビンの毒性の増加を誘発する可能性があります(セクション4.3および4.4を参照)。
排除
カペシタビン、5 "-DFCR、5" -DFUR、5-FU、およびFBALの排出半減期(時間単位)は、それぞれ0.85〜1.11〜0.66〜0.76および3でした23。カペシタビンとその代謝物は主に排出されます。尿中;カペシタビンの投与量の95.5%が尿中に回収されました。糞便中の排泄は最小限です(2.6%)。尿中に排泄される主な代謝物はFBLAであり、投与量の57%を占めています。投与量の約3%が未変化の薬剤として尿中に排泄されます。
アソシエーションセラピー
ドセタキセルまたはパクリタキセルの薬物動態に対するカペシタビンの効果を評価する第I相試験、およびその逆は、ドセタキセルまたはパクリタキセル(CmaxおよびAUC)の薬物動態に対するカペシタビンの効果がなく、ドセタキセルまたはパクリタキセルの効果がないことを示した。 5 "-DFURの薬物動態。
特定の患者集団における薬物動態
結腸直腸癌の患者505人を対象に、カペシタビンを1250 mg / m2の用量で1日2回投与した治療後に、母集団の薬物動態分析を実施しました。性別、ベースラインでの肝転移の有無、カルノフスキーのパフォーマンス状態、総ビリルビン、血清アルブミン、 ASATおよびALATは、5 "-DFUR、5-FU、およびFBALの薬物動態に統計的に有意な影響を与えませんでした。
肝転移により肝機能障害のある患者:薬物動態研究は、カペシタビンのバイオアベイラビリティと5-FUへの曝露が、肝機能障害のない患者と比較して、肝転移による軽度から中等度の肝機能障害のある癌患者で増加する可能性があることを示しています。重度の肝機能障害のある患者での薬物動態データの利用可能性。
腎機能障害のある患者軽度から重度の腎機能障害のある癌患者で実施された薬物動態研究の結果に基づくと、クレアチニンクリアランスが親薬物および5-FUの薬物動態に影響を与えるという証拠はありません。クレアチニンクリアランスは、「5への全身曝露」-DFUR(クレアチニンクリアランスが50%減少するとAUCが35%増加)およびFBAL(クレアチニンクリアランスが50%減少するとAUCが114%増加)に影響を与えることがわかりました。50%)。 FBALは抗増殖活性のない代謝物です。
高齢者:さまざまな年齢(27〜86歳)の患者で実施され、そのうち234人(46%)の患者が65歳以上であった集団薬物動態分析に基づくと、年齢は5 "-DFURおよび5-FUの薬物動態に影響を与えません。 。 FBALのAUCは年齢とともに増加しました(年齢が20%増加すると、FBALのAUCが15%増加します)。この増加は、おそらく腎機能の変化によるものです。
民族的要因:カペシタビン825 mg / m2を1日2回14日間経口投与した後、日本人患者(n = 18)は、白人患者(n = 22)と比較してカペシタビンのCmaxが約36%低く、AUCが24%低くなりました。日本人患者はまた、白人患者よりもFBALのCmaxが約25%低く、AUCが34%低かった。これらの違いの臨床的関連性は不明です。他の代謝物(5 "DFCR、5" DFURおよび5-FU)への曝露に有意差はありませんでした。
05.3前臨床安全性データ
反復投与毒性試験では、カニクイザルおよびマウスへのカペシタビンの毎日の経口投与は、フルオロピリミジンに典型的な胃腸、造血およびリンパの毒性作用をもたらしました。これらの毒性は可逆的でした。カペシタビンによる変性/退行性変化を特徴とする皮膚毒性が観察されています。カペシタビンは、肝臓および中枢神経系の毒性の証拠を示さなかった。心血管毒性(PR間隔およびQT間隔の延長など)は、静脈内投与(100 mg / kg)後のカニクイザルで確認されていますが、反復投与(1379 mg / m2 /日)後では確認されていません。
2年間のマウス発がん性試験では、カペシタビンによる発がん性の証拠は得られませんでした。
標準的な出産の研究では、カペシタビンを服用している雌のマウスは出産障害を示しました。しかし、この効果は、薬物の一時停止期間後に可逆的でした。さらに、13週間の試験中に、雄マウスの生殖器官に萎縮性および変性性の変化が見られました。ただし、これらの影響は、薬物離脱期間後に可逆的でした(セクション4.6を参照)。
マウスの胚毒性と催奇形性に関する研究は、胎児吸収と催奇形性の用量に関連した増加を示した。サルでは、高用量で流産と胚の致死性が観察されたが、催奇形性の証拠はなかった。
カペシタビンは変異原性がなかった 試験管内で バクテリア(エームス試験)または哺乳類細胞(チャイニーズハムスターV79 / HPRT遺伝子突然変異試験)用。ただし、他のヌクレオシド類似体(つまり、5-FU)と同様に、カペシタビンはヒトリンパ球で染色体異常誘発性でした(試験管内で)そしてテストでポジティブな傾向を示しました(インビボ)マウス骨髄中の小核の。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
タブレットのコア:
無水乳糖、
クロスカルメロースナトリウム、
ヒプロメロース、
微結晶性セルロース、
ステアリン酸マグネシウム。
錠剤コーティング:
ヒプロメロース、
二酸化チタン(E171)、
黄色と赤の酸化鉄(E172)、
タルク。
06.2非互換性
関係ありません。
06.3有効期間
3年。
06.4保管に関する特別な注意事項
30°C以上で保管しないでください。
06.5即時包装の性質および包装の内容
性質:PVC / PVDCブリスター。
内容:フィルムコーティング錠60錠(10錠6錠)。
06.6使用および取り扱いに関する指示
特別な指示はありません。
07.0マーケティング承認保持者
ロシュ登録限定
6ファルコンウェイ
シャイアパーク
ウェルウィンガーデンシティ
AL7 1TW
イギリス
08.0マーケティング承認番号
EU / 1/00/163/001
035219017
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日:2001年2月2日
最終更新日:2006年2月2日
10.0本文の改訂日
2015年9月