有効成分:ヒトパピローマウイルスワクチン[タイプ6、11、16、18](組換え、吸着)
ガーダシル、注射用懸濁液
ソースパッケージリーフレット:AIFA(イタリア医薬品庁)。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA(イタリア医薬品庁)のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
ガーダシル注射用懸濁液
02.0定性的および定量的組成
1回分(0.5 ml)には、およそ次のものが含まれます。
ヒトパピローマウイルス1型6L1タンパク質20mcg
ヒトパピローマウイルス1型11L1タンパク質40mcg
ヒトパピローマウイルス1型16L1タンパク質40mcg
ヒトパピローマウイルス1型18L1タンパク質20mcg
1ヒトパピローマウイルス= HPV。
2酵母細胞によって産生されるウイルス様粒子の形のL1タンパク質(Saccharomycescerevisiae 組換えDNA技術によるCANADE3C-5(株1895))。
3アモルファスヒドロキシリン酸アルミニウム硫酸塩アジュバント(0.225ミリグラムのAl)に吸着。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
注射用懸濁液。
振る前に、Gardasilは白い沈殿物のある透明な液体として現れることがあります。完全に攪拌した後、それは白い乳白色の液体のように見えます。
04.0臨床情報
04.1治療適応
ガーダシルは、以下の予防のために9歳から使用することが示されているワクチンです。
-前癌性生殖器病変(子宮頸部、外陰部、膣)、前癌性肛門病変、子宮頸がん、およびさまざまな発癌性タイプのヒトパピローマウイルス(HPV)によって引き起こされる肛門がん
-特定の種類のHPVによって引き起こされる生殖器病変(尖圭コンジローマ)
治療適応の裏付けとなるデータに関する重要な情報については、セクション4.4および5.1を参照してください。
ガーダシルの使用は、公式の推奨に従って確立する必要があります。
04.2投与の形態と方法
投与量
9歳から13歳までの個人
ガーダシルは、2回の投与スケジュール(0.6か月で0.5 ml)に従って投与できます(セクション5.1を参照)。
ワクチンの2回目の接種が1回目の接種から6か月より前に行われる場合は、常に3回目の接種を行う必要があります。
あるいは、ガーダシルは3回の投与スケジュール(0、2、6か月で0.5 ml)に従って投与することができます。
2回目の投与は1回目の投与の少なくとも1か月後に、3回目の投与は2回目の投与の少なくとも3か月後に行う必要があります。 3回の投与はすべて1年以内に投与する必要があります。
14歳以上の個人
ガーダシルは、3回の投与スケジュール(0、2、6か月で0.5ml)に従って投与する必要があります。
2回目の投与は1回目の投与の少なくとも1か月後に行う必要があり、3回目の投与は2回目の投与の少なくとも3か月後に行う必要があります。 3回の投与はすべて1年以内に投与する必要があります。
ガーダシルの使用は、公式の推奨事項に従う必要があります。
小児人口:
9歳未満の子供におけるGardasilの安全性と有効性は確立されていません。データはありません(セクション5.1を参照)。
ガーダシルの初回投与を受ける個人は、ガーダシルのワクチン接種コースを完了することをお勧めします(セクション4.4を参照)。
ブースター用量の必要性は確立されていません。
投与方法
ワクチンは筋肉内注射で投与する必要があります。好ましい部位は、上腕の三角筋領域または大腿の上部前外側領域です。
ガーダシルは血管内に注射してはいけません。皮下および皮内投与は研究されていません。これらの投与方法は推奨されません(セクション6.6を参照)。
04.3禁忌
活性物質またはいずれかの賦形剤に対する過敏症。
ガーダシルの投与を受けた後に過敏症を示す症状を発症した個人は、ガーダシルの追加投与を受けるべきではありません。
ガーダシルの投与は、急性の重度の発熱性疾患に苦しむ個人では延期されるべきです。ただし、軽度の上気道感染症や軽度の発熱などの軽度の感染症の存在は、免疫化の禁忌ではありません。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
被験者にワクチン接種する決定は、以前のHPV曝露のリスクとワクチン接種の潜在的な利益を考慮に入れなければなりません。
すべての注射可能なワクチンと同様に、ワクチンの投与後のまれなアナフィラキシー反応の場合には、適切な治療が常に容易に利用可能である必要があります。
失神(失神)は、特に青年期のワクチン接種後、またはその前に、針注射に対する心因性反応として発生する可能性があります。この現象は、一過性の視覚障害、知覚異常、強直性運動などのさまざまな神経障害を伴う可能性があります。回復期したがって、ワクチン接種を受けた被験者は、ワクチン投与後約15分間観察下に置かれるべきです。
失神による怪我を防ぐために、適切な手順を実施することが重要です。
他のワクチンと同様に、Gardasilのワクチン接種は、ワクチン接種を受けたすべての個人の保護を保証するものではありません。
ガーダシルは、HPVタイプ6、11、16、および18によって引き起こされる病気に対してのみ保護し、一部の関連するHPVタイプによって引き起こされる病気に対しては限られた範囲で保護します(セクション5.1を参照)。したがって、性感染症に対する適切な予防措置を引き続き講じる必要があります。
ガーダシルは予防的使用のみを目的としており、活動性感染症や確立された臨床HPV疾患には影響を与えません。ガーダシルは治療効果があることが示されていませんでした。したがって、このワクチンは、子宮頸がん、子宮頸部、外陰部、膣の高度な形成異常病変、または生殖器疣贅の治療には適応されません。ワクチンはまた、ヒトパピローマウイルスに関連する他の既存の病変の進行を防ぐことも示されていません。
ガーダシルは、ワクチン接種時に同じHPVタイプに感染した個人のワクチンHPVタイプによる傷害を予防しません(セクション5.1を参照)。
成人女性にガーダシルを使用する場合は、地理的に異なる地域でのHPV型の有病率のばらつきを考慮に入れる必要があります。
ワクチン接種は、通常の子宮頸部スクリーニングに取って代わるものではありません。 100%有効なワクチンはなく、GardasilはすべてのタイプのHPVまたは既存のHPV感染症を予防するわけではないため、定期的な子宮頸部スクリーニングは依然として重要であり、地域の推奨に従って行う必要があります。
ワクチンの安全性と免疫原性は、7〜12歳の既知のヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染者で評価されました(セクション5.1を参照)。強力な免疫抑制療法の使用、遺伝的欠陥、またはその他の原因により免疫応答が低下している人は、ワクチンに反応しない可能性があります。
このワクチンは、血小板減少症またはその他の凝固障害のある人に注意して投与する必要があります。筋肉内投与後に出血が発生する可能性があるためです。
保護期間を決定するために、現在、長期延長研究が進行中です(セクション5.1を参照)。
ガーダシルと他のHPVワクチンとの互換性を裏付ける安全性、免疫原性、または有効性のデータはありません。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
すべての臨床研究において、最初のワクチン投与前の6か月以内に免疫グロブリンまたはヒト血液製品を投与された被験者は除外されました。
他のワクチンとの併用
ガーダシルとB型肝炎(組換え)ワクチンの併用投与(ただし、注射可能なワクチンの異なる注射部位で)は、HPVタイプに対する免疫応答を妨害しません。血清防御抗HBsレベル≥10mIU/ ml)は変化しませんでした(96.5%同時ワクチン接種の場合、および単独で投与されたB型肝炎ワクチンの場合は97.5%)。
平均幾何抗HBs抗体価は同時投与で減少しましたが、この観察の臨床的重要性は確立されていません。
ガルダシルは、百日咳[無細胞成分](ap)および/または[不活化]ポリオ(IPV)(dTapワクチン、dT-IPV、dTap- IPV)各ワクチンのさまざまな成分に対する免疫応答を妨げることなく。ただし、同時投与を受けた患者のグループでは、抗HPVGMTレベルの低い傾向が観察されました。
この観察の臨床的意義は不明です。これらのデータは、dTap-IPVワクチンの併用をGardasilの初回投与と同時に投与することによって実施された臨床試験で観察された結果に基づいています(セクション4.8を参照)。
上記以外のワクチンとガーダシルの同時投与は研究されていません。
ホルモン避妊薬と一緒に使用する
臨床試験では、ガーダシルを投与された16〜26歳の女性の57.5%および24〜45歳の女性の31.2%が、ワクチン接種期間中にホルモン避妊薬を使用していました。ホルモン避妊薬の使用は、ガーダシルに対する免疫応答に影響を与えたようには見えません。
04.6妊娠と授乳
妊娠
妊婦を対象とした特定のワクチン研究は実施されていません。臨床開発プログラム中に、3,819人の女性(うち1,894人がワクチンを接種し、1,925人がプラセボを投与)が少なくとも1回の妊娠を発症しました。ガーダシルを投与された女性とプラセボを投与された女性では、異常の種類や妊娠失敗の割合に有意差は報告されていません。妊婦(1,000人以上の罹患症例)に関するこれらのデータは、奇形または胎児/新生児の毒性がないことを示しています。
妊娠中のガーダシルの投与に関するデータは、使用の安全性に関する報告を提供していません。しかし、そのようなデータは妊娠中のガーダシルの使用を推奨するには不十分であるため、ワクチン接種は妊娠が完了するまで延期する必要があります。
えさの時間
臨床試験のワクチン接種期間中にガーダシルまたはプラセボを投与された授乳中の母親では、母親と乳児の副作用の発生率はワクチン群とプラセボ群で同等でした。さらに、ワクチンの免疫原性は授乳中の母親と女性で同等でした。ワクチン投与中に授乳していません。
したがって、Gardasilは授乳中に使用できます。
受胎能力
動物実験では、生殖毒性に関して直接的または間接的な有害な影響は示されていません(セクション5.3を参照)。ラットでは雄の出生への影響は観察されなかった(セクション5.3を参照)。
04.7機械の運転および使用能力への影響
機械を運転して使用する能力への影響に関する研究は行われていません。
04.8望ましくない影響
A.安全性プロファイルの要約
7件の臨床試験(6件のプラセボ対照を含む)では、登録された個人は、登録日および登録後約2か月および6か月にGardasilまたはプラセボのいずれかを投与されました。副作用のために試験を中止した人はほとんどいませんでした(0.2%)。安全性は、ワクチン接種カードサーベイランス(VRC-に基づいて、研究集団全体(6研究)と研究集団の事前定義されたサブグループ(1研究)の両方について評価されました。 予防接種通知表)、Gardasilまたはプラセボの各注射後14日以内。 VRCワクチン接種カードによるサーベイランスに基づいて監視された個人には、Gardasilを投与された10,088人(登録時に9〜45歳の女性6,995人および9〜26歳の男性3,093人を含む)およびプラセボを投与された7,995人(登録時)が含まれました。 5,692人の女性と2,303人の男性)。
観察された最も一般的な副作用は、注射部位(各ワクチン接種セッション後5日以内にワクチン接種された77.1%)および頭痛(ワクチン接種された16.6%)でした。これらの副作用は一般的に軽度または中等度の強度でした。
B.副作用の要約表
臨床試験
表1は、ガーダシルを1.0%以上の頻度で投与された被験者で観察されたワクチン関連の副作用を示しています。また、プラセボを投与された被験者で観察されたものよりも頻繁に観察されました。反応は、次の規則に従って頻度別にグループ化されました。 :
[非常に一般的(≥1/ 10);共通(≥1/ 100〜
市販後の経験
表1には、世界中のGardasilの市販後使用中に自発的に報告された追加の有害事象も含まれています。これらの事象は不確実な人口規模から自発的に報告されているため、その頻度を確実に推定したり、因果関係を確立したりすることが常に可能であるとは限りません。ワクチン曝露を伴う。したがって、これらの有害事象の頻度は「不明」と定義されています。
表1:研究中のガーダシル投与後の有害事象 臨床および市販後調査
*市販後の有害事象(入手可能なデータから頻度を推定することはできません)
1臨床試験では、めまいが女性によく見られる副作用として観察されました。男性では、プラセボを投与された被験者よりもワクチン接種された被験者でめまいが頻繁に観察されませんでした。
さらに、研究者によってワクチンまたはプラセボに関連すると見なされた副作用が、1%未満の頻度で臨床試験で観察されました。
呼吸器、胸腔および縦隔の障害
非常にまれです:気管支痙攣。
皮膚および皮下組織の障害
まれ:じんましん。
蕁麻疹の9例(0.06%)がGardasil群で報告され、20例(0.15%)がアジュバント含有プラセボ群で観察されました。
臨床試験中に、使用中の安全性について評価された集団の個人は、フォローアップ期間中に新しい病状を報告しました。ガーダシルを投与された15,706人とプラセボを投与された13,617人のうち、非特異的関節炎/関節症の39例が報告され、そのうち24例がガーダシル群、15例がプラセボ群でした。
11〜17歳の843人の健康な青年(男性と女性)を対象とした臨床研究では、ジフテリア、破傷風、百日咳[無細胞成分]および[不活化]ポリオの併用を伴うガーダシルの初回投与により、注射部位が示されました。同時投与後、腫れと頭痛がより頻繁に報告されました。観察された違いは
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。
04.9過剰摂取
推奨用量よりも高い量のガーダシルを投与したという報告があります。
一般に、過剰摂取の場合に報告された有害事象プロファイルは、Gardasilの単一推奨用量のプロファイルと同等でした。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ:ウイルスワクチン、ATCコード:J07BM01
作用機序
ガーダシルは、HPVタイプ6、11、16、および18のL1主要キャプシドタンパク質からの高度に精製されたウイルス様粒子(VLP)から調製された組換え非感染性アジュバント4価ワクチンです。
VLPはウイルスDNAを含まず、細胞に感染したり、生殖したり、病気を引き起こしたりすることはできません。
HPVはヒトにのみ感染しますが、同様のパピローマウイルスを用いた動物実験では、L1 VLPワクチンの有効性は体液性免疫応答の発生によって媒介されることが示唆されています。HPV16およびHPV18は、子宮頸がんの約70%の原因であると推定されています。肛門がんの75-80%;上皮内腺癌(AIS)の80%、子宮頸部の高悪性度上皮内腫瘍の45〜70%(CIN 2/3);子宮頸部の低悪性度上皮内新生物の25%(CIN 1);外陰上皮(VIN 2/3)および膣(VaIN 2/3)の高悪性度HPV関連上皮内新生物の約70%およびHPV関連高グレードの肛門上皮内新生物(AIN 2/3)。
HPV 6および11は、生殖器疣贅の約90%および子宮頸部の低悪性度上皮内腫瘍(CIN 1)の10%に関与します。CIN3およびAISは、子宮の浸潤性頸部癌の直接の前駆体と見なされています。
セクション4.1で報告されている「前癌性生殖器病変」という用語は、子宮頸部の高悪性度上皮内新生物(CIN 2/3)、外陰上皮の高悪性度上皮内新生物(VIN 2/3)、および高悪性度膣の上皮内新生物(VaIN)を識別します。 2/3)。
セクション4.1で報告されている「肛門前癌病変」という用語は、高悪性度の肛門上皮内腫瘍(AIN 2/3)に対応しています。
この適応症は、16〜45歳の女性と16〜26歳の男性におけるガーダシルの有効性の実証、および9〜15歳の小児および青年におけるガーダシルの免疫原性の実証に基づいています。
臨床試験
16〜26歳の女性の有効性
16〜26歳の女性におけるガーダシルの有効性は、登録およびワクチン接種を受けた合計20,541人の女性を含む4つのランダム化二重盲検プラセボ対照第II相および第III相臨床試験で評価されました。 HPV感染症の。
主要な有効性エンドポイントには、外陰部および膣の病変(生殖器疣贅、VIN、VaIN)、およびHPVタイプ6、11、16、または18(プロトコル013、FUTURE I)、CIN2 / 3および「 HPVタイプ16または18(プロトコル015、FUTURE II)、持続性感染症および関連疾患HPVタイプ6、11、16、または18(プロトコル007)に関連する子宮頸癌および子宮頸癌。 HPVタイプ16(プロトコル005)。
有効性の結果は、さまざまな試験プロトコルを組み合わせた分析に基づいて提示されています。HPV16/ 18関連のCIN 2/3またはAISの有効性は、プロトコル005(タイプ16関連のエンドポイントのみ)、007、013、および015から抽出されたデータに基づいています。他のすべてのエンドポイントの有効性は、プロトコル007、013、および015に基づいています。プロトコル005、007、013、および015におけるこれらの研究の追跡期間の中央値は、それぞれ4、3、3、および3年でした。組み合わせたプロトコル(005、007、013、および015)の追跡期間の中央値は3。6年でした。個々の研究の結果は、組み合わせた分析の結果を裏付けています。ガーダシルは、ワクチンに含まれる4種類のHPVのそれぞれによって引き起こされるHPV疾患に対して有効であることが示されています。研究の終わりに、2つの第III相研究(プロトコル013およびプロトコル015)に登録された個人は、最大4年間(中央値3。7年)追跡されました。
グレード2/3の子宮頸部上皮内腫瘍(CIN)(中等度から重度の異形成)および上皮内腺癌(AIS)は、子宮頸がんの代理臨床マーカーとして臨床試験で使用されています。
ワクチンに含まれるHPV型にナイーブな女性の有効性
ワクチンに含まれるHPVタイプ(HPV 6、11、16、および18)に関する主要な有効性分析は、プロトコルごとの母集団(PPE)で実行されました。 プロトコルごとの有効性)(例:登録から1年以内の3つのワクチン接種すべて、研究プロトコルからの大きな逸脱はなく、投与1の前および投与3の1か月後まで(7か月目)有効性は訪問から7か月目まで測定されました。女性の73%は、4つのHPVタイプすべてについてナイーブ(PCR陰性および血清陰性)でした。
表2は、プロトコルごとの母集団において、登録から2年後および試験終了時(追跡期間の中央値= 3。6年)に分析された関連エンドポイントの有効性の結果を示しています。
補足分析では、Gardasilの有効性がHPV16 / 18関連のCIN3およびAISに対して評価されました。
表2:PPE集団の高悪性度子宮頸部病変に対するGardasilの有効性の分析
* 7か月後に少なくとも1回のフォローアップ訪問があった個人の数
**ウイルス学的証拠に基づくと、HPV52に慢性感染した患者におけるCIN3の最初の症例は、HPV 52に因果関係がある可能性があります。11サンプルのうち1つだけがHPV16(32.5か月目)を持っていることがわかりました。ループ電気切除法(LEEP)中に収集および検査された組織では検出されません。 1日目にHPV51に感染した患者で観察されたCIN3の2番目の症例(9サンプル中2例)では、51か月目の生検でHPV 16が検出され(9サンプル中1例)、HPV56が検出されました。 LEEP中に収集および検査された組織に関する52か月目の9サンプル中3サンプル。
***患者は最大4年間(中央値3。6年)追跡されました
注:パーセンテージ値と信頼区間は、1人あたりのフォローアップ時間に関して正規化されています。
研究の終わりに、そして組み合わされたプロトコルにおいて、
HPV 6、11、16、18に関連するCIN 1に対するGardasilの有効性は95.9%(95%CI:91.4-98.4)であり、HPV 6、11、16、18に関連するCINまたはAISに対するGardasilの有効性は96.0%(95%CI:92.3-98.2)、HPV 6、11、16、18に関連するVIN2 / 3およびVaIN2 / 3に対するGardasilの有効性は100%(95%CI:67.2-100)および100でした%(95%CI:55.4-100)、それぞれ。
HPV 6、11、16、18関連の生殖器疣贅に対するGardasilの有効性は99.0%(95%CI:96.2-99.9)でした。
プロトコル012では、持続感染の6か月の定義に対するGardasilの有効性[6か月(±1か月)以上離れた2回以上の連続訪問での陽性サンプル]はHPVで98.7%(95%CI:95.1-99.8)でした。 HPV 18では16および100.0%(95%CI:93.2-100.0)、最大4年間のフォローアップ後(平均値3。6年)。持続感染の12か月の定義では、有効性は100.0%(95 %CI:93.9-100.0)対HPV 16および100.0%(95%CI:79.9-100.0)対HPV18。
1日目にHPV6、11、16、または18の感染または疾患の証拠がある女性における有効性1日目に女性がPCR陽性であったワクチンに含まれるHPVタイプによって引き起こされる疾患からの保護の証拠はありませんでした。ワクチン接種前にワクチンに含まれる1つまたは複数のタイプのHPVにすでに感染している人は、ワクチンに含まれる他のHPVタイプによって引き起こされる臨床疾患から保護されていることがわかりました。
HPV 6、11、16、または18の感染または疾患のある女性とない女性の有効性
人口 治療する意図 修正(ITT)には、1日目のベースラインHPVステータスに関係なく、少なくとも1回のワクチン接種を受け、投与1後の1か月目から症例数が始まった女性が含まれます。この集団は、登録時のHPV感染または疾患。結果を表3に示します。
表3:集団の高悪性度子宮頸部病変に対するGardasilの有効性 ベースラインのHPVステータスに関係なく女性を含む修正ITT
* 1日目から30日後に少なくとも1回のフォローアップ訪問があった個人の数
**有効性のパーセンテージは、組み合わせたプロトコルに基づいて計算されます。 HPV16 / 18関連のCIN2 / 3またはAISの有効性は、プロトコル005(タイプ16関連のエンドポイントのみ)、007、013、および015から抽出されたデータに基づいています。患者は最大4年間(中央値3。6年)追跡されました。
注:パーセンテージ値と信頼区間は、1人あたりのフォローアップ時間に関して正規化されています。
HPV 6、11、16、18関連のVIN 2/3に対する有効性は73.3%(95%CI:40.3-89.4)でしたが、HPV6関連のVaIN2 / 3、11、16、18に対する有効性は85.7%(85.7%)でした。 95%CI:37.6-98.4)、およびHPV 6、11、16、18関連の生殖器疣贅に対して、研究終了時の組み合わせプロトコルでは80、3%(95%CI:73.9-85.3)でした。
全体として、組み合わせた研究集団の12%は、1日目にCINを示す異常なパパニコロウ塗抹標本を持っていました。 「ワクチンの有効性は高いままでした。ワクチンに含まれるHPV型にすでに感染している、1日目に異常なパパニコロウ塗抹標本を有する女性ではワクチン有効性は観察されませんでした。
16〜26歳の若い女性におけるHPV子宮頸部病変の全体的な影響に対する保護
HPV子宮頸部疾患(例えば、あらゆるタイプのHPVによって引き起こされる疾患)の全体的なリスクに対するGardasilの影響は、フェーズIIIの有効性(プロトコル013および015)の2つの研究に登録された17,599人の個人で最初の投与から30日後に評価されました。 。 14種類の一般的なHPVにナイーブで、1日目にパパニコロウ塗抹標本が陰性であった女性では、ガーダシルの投与により、ワクチンに含まれるか含まれないHPV型に関連するCIN 2/3またはAISの発生率が低下しました。42.7%(研究終了時の95%CI:23.7-57.3)および生殖器疣贅の発生率82.8%(95%CI:74.3-88.8)。
修正されたITT集団では、CIN 2/3またはAIS(あらゆるタイプのHPVによって引き起こされる)および生殖器疣贅の全体的な発生率に関するワクチンの利点ははるかに低く、18.4%(95%CI)の減少でした。 、それぞれ:7.0-28.4)および62.5%(95%CI:54.0-69.5)。これは、Gardasilが感染の経過やワクチン接種の開始時にすでに存在する疾患に影響を与えないためです。
決定的な頸部治療手順への影響
感染を引き起こしたHPVの種類に関係なく、最終的な子宮頸部治療手順の使用率に対するGardasilの影響は、プロトコル007、013、および015に登録された18,150人の個人で評価されました。ガーダシルは、最も一般的な14種類のHPVに感染し、1日目にPap塗抹標本が陰性であったため、子宮頸部の最終的な治療法(ループ電気切除術またはコールドブレードコニゼーション)を経験した女性の割合を41.9%(95%CI: ITT集団では、対応する減少は23.9%(95%CI:15.2-31.7)でした。
交差防御の有効性
ワクチンに含まれていない10種類のHPV(HPV 31、33、35、39、45、51、52、56、58、59)によって引き起こされるCIN(任意のグレード)およびCIN2 / 3またはAISに対するGardasilの有効性HPV16またはHPV18に構造的に関連する、は、追跡期間中央値3。7年後(研究終了時)に、プールされた第III相有効性データ(N = 17,599)に基づいて評価されました。有効性は、事前に指定された組み合わせでワクチンに含まれていないHPVタイプによって引き起こされる疾患などのエンドポイントに対して評価されました。単一のHPVタイプによって引き起こされる疾患に対する有効性を評価するための研究は設計されていません。
一次分析は、タイプ固有の集団、すなわち、分析されたHPVのタイプに対して血清陰性であったが、他のタイプのHPVに対して血清陽性である可能性がある女性(総人口の96%)で実施されました。3年後、最初の時間間隔で、「一次分析は、事前に指定されたすべてのエンドポイントについて統計的有意性に達しませんでした。追跡期間中央値3。7年後のこの集団におけるCIN2 / 3またはAISの複合発生率に関する研究終了時の最終結果を表4に示します。複合エンドポイントについては、HPVの病態に対して統計的に有意な有効性があります。 HPV 16(特にHPV 31)に系統発生的に関連するHPVタイプに対して実証されたが、統計的に有意ではない「HPV 18(HPV 45を含む)に系統発生的に関連するHPVタイプの有効性が観察された。HPVの10の単一タイプと比較して、統計的有意性はHPV31でのみ得られました。
表4:特定のHPVタイプにナイーブな個人におけるCIN 2/3またはAISの結果(研究終了時の結果)
24〜45歳の女性の有効性
24〜45歳の女性におけるガーダシルの有効性は、第III相無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験(プロトコル019、FUTURE III)で評価されました。この試験には、登録された合計3,817人の女性と「HPV感染」の存在を事前にスクリーニングせずにワクチン接種。
主要な有効性エンドポイントには、持続感染(6か月の定義)、性器いぼ、外陰部および膣の病変、すべてのグレードのCIN、AIS、およびHPVタイプに関連する子宮頸がんの合計発生率が含まれます。 HPVタイプ16または18へ。この研究の追跡期間の中央値は4。0年でした。
ワクチンに含まれるHPV型にナイーブな女性の有効性
一次有効性分析は、プロトコルごと(PPE)の母集団で実施されました(つまり、登録から1年以内の3つのワクチン接種すべて、研究プロトコルからの大きな逸脱はなく、投与1の前と投与3の1か月後までは関連するHPVタイプにナイーブでした(7か月目))有効性は訪問から7か月目まで測定されました。全体として、登録時に4種類のHPVすべてで女性の67%がナイーブ(PCR陰性および血清陰性)でした。持続感染の複合発生率に対するGardasilの有効性。 HPVタイプ6、11、16、または18に関連する生殖器疣贅、外陰部および膣病変、すべてのグレードCIN、AIS、および子宮頸がんは88.7%(95%CI:78.1-94.8)でした。
持続感染、性器いぼ、外陰部と膣の病変、グレードCIN、AIS、およびHPVタイプ16または18に関連する子宮頸がんの複合発生率に対するGardasilの有効性は、「84.7%(95%CI:67.5- 93.7)。
HPV感染または疾患の有無にかかわらず女性の有効性6、11、16または18分析中の集団 フルセット (ITT集団としても知られる)1日目のベースラインHPVステータスに関係なく、少なくとも1回のワクチン接種を受け、1日目から症例数が始まった女性が含まれます。この集団は、有病率と比較して一般的な女性集団と類似しています。登録時のHPV感染または疾患の割合。
持続感染、性器いぼ、外陰部と膣の病変、任意のグレードのCIN、AIS、およびHPVタイプ6、11、16、または18に関連する子宮頸がんの複合発生率に対するGardasilの有効性は47.2%(95%CI :33.5-58.2)。
持続感染、性器いぼ、外陰部と膣の病変、グレードCIN、AIS、およびHPVタイプ16または18に関連する子宮頸がんの複合発生率に対するGardasilの有効性は、41.6%(95%CI:24.3- 55.2)。
ワクチン接種の開始時に検出できなくなったワクチンの種類(血清陽性)HPVによる以前の感染の証拠がある女性(16〜45歳)の有効性(PCR陰性)
ワクチン接種開始時に検出できなくなった(PCR陰性)ワクチンタイプ(血清陽性)による以前の感染の証拠がある被験者(少なくとも1回のワクチン接種を受けた)の事後分析では、予防におけるガーダシルの有効性同じタイプのHPVの再発による状態の割合は、CIN 2/3と比較して100%(95%CI:62.8-100.0; 0対12例[n =若い女性で実施された複合研究からの2,572人の被験者])でした。 、VIN 2/3、VaIN 2/3、および16〜26歳の女性のHPV 6、11、16、および18に関連する性器いぼ。 16〜45歳の女性のHPV 16および18に関連する持続感染に対して、有効性は68.2%(95%CI:17.9〜89.5; 6対20例[n =若年および成人女性を合わせた研究からの832人の被験者])でした。年。
16〜26歳の男性の有効性
有効性は、HPVタイプ6、11、16、18に関連する外性器疣贅、陰茎/会陰/肛門周囲上皮内腫瘍(PIN)グレード1/2/3、および持続感染に対して評価されました。
16〜26歳の男性におけるガーダシルの有効性は、1つのランダム化二重盲検プラセボ対照第III相臨床試験(プロトコル020)で評価されました。この試験には、事前スクリーニングなしで登録およびワクチン接種された合計4,055人の男性が含まれていました。 HPV感染追跡期間の中央値は2。9年でした。
肛門上皮内腫瘍(AINグレード1/2/3)と肛門癌、および持続性肛門内感染に対する有効性は、プロトコル020に属する598人の男性(GARDASIL = 299;プラセボ= 299)のサブグループで評価されました。他の男性(MSM集団)と性交したことを自己申告している。
MSM集団は、一般集団よりも肛門HPV感染のリスクが高い。一般集団における肛門がん予防の観点からのワクチン接種の絶対的な利益は非常に低いと想定されています。
HIV感染は除外基準でした(セクション4.4も参照)。
HPV型のワクチン未経験の男性における有効性
ワクチンに含まれるHPVタイプ(HPV 6、11、16、18)に関する一次有効性分析は、プロトコルごとの集団で実施されました(PPE-つまり、登録から1年以内の3つのワクチン接種すべて、偏差は最大ではありません研究プロトコルおよび投与1の前および投与3の1か月後までの関連するHPVタイプにナイーブ(7か月目))。有効性は7か月目の訪問から測定されました。 MSM集団に属する被験者の%)は、登録時に4つのHPVタイプすべてについてナイーブ(PCR陰性および血清陰性)でした。
グレード2/3の肛門上皮内腫瘍(AIN)(中等度から重度の異形成)は、肛門がんの代理臨床マーカーとして臨床試験で使用されています。
プロトコルごとの母集団における試験終了時に分析された関連エンドポイント(追跡期間の中央値= 2。4年)の有効性の結果を表5に示します。グレード1/2 / 3PINに対する有効性は実証されていません。
表5:16〜26歳の男性のPPE *集団における外性器病変に対するGardasilの有効性
* PPE集団に含まれる被験者は、登録から1年以内に3回のワクチン接種をすべて受け、研究プロトコルからの大きな逸脱はなく、投与1の前と投与3の1か月後(7か月目)までは関連するHPVタイプにナイーブでした。
MSM集団の肛門病変に関する研究分析の終わり(追跡期間の中央値2。15年)、HPVタイプ6、11、16、18に関連するAIN2 / 3に対する予防効果は74.9でした。 %(95%CI:8.8-95.4; 3/194症例vs13 / 208)およびHPVタイプ16または18に関連するAIN 2/3に対して86.6%(95%CI:0.0-99.7; 1/194症例vs8 / 208)。
肛門がんに対する保護期間は現在不明です。 16〜26歳の男性を対象としたプロトコル020長期延長試験では、ベース試験でガーダシルをワクチン接種された男性のプロトコルごとの集団では、HPV疾患の症例はありませんでした(HPV 6/11関連の性器いぼ、外部生殖器病変HPV6 / 11/16/18およびMSM集団におけるHPV6 / 11/16/18からの任意のグレードのAIN)は、約6年まで観察されています。
HPV 6、11、16、または18の感染または疾患の既往の有無にかかわらず男性の有効性
分析中の人口 フルセット (ITT集団としても知られる)には、1日目のベースラインHPVステータスに関係なく、少なくとも1回のワクチン接種を受け、1日目から症例数が始まった男性が含まれます。登録時のHPV感染または疾患の有病率。
HPV 6、11、16、18の外性器疣贅に対するGardasilの有効性は68.1%(95%CI:48.8-79.3)でした。
MSMサブスタディにおけるHPV6、11、16または18およびHPV16および18関連のAIN2 / 3に対するGardasilの有効性はそれぞれ54.2%でした(95%CI:18.0-75、3; 18/275症例対39 / 276例)および57.5%(95%CI:-1.8-83.9; 8/275例vs19 / 276例)。
16〜26歳の男性におけるHPV疾患の全体的な影響に対する保護
ガーダシルが外性器損傷の全体的なリスクに及ぼす影響は、第III相有効性試験(プロトコル020)に登録された2,545人の被験者の初回投与後に評価されました。14種類の一般的なHPVにナイーブな男性では、ガーダシルの投与が減少しました。ワクチンに含まれるまたは含まれないHPVタイプに関連する外性器病変の発生率は81.5%(95%CI:58.0-93.0)。
分析中の母集団で フルセット (FAS)ガーダシルは感染や病気の経過に影響を与えないため、外性器病変(EGL)の全体的な発生率と比較してワクチンの効果は低く、59.3%(95%CI:40.0-72.9)減少しました。ワクチン接種の開始時にすでに存在しています。
生検および決定的な治療手順への影響
プロトコル020に登録された2,545人の個人で、HPVタイプに関係なく実施された生検およびEGL治療の割合に対するGardasilの影響が評価されました。HPVナイーブ集団(14の一般的なHPVタイプにナイーブ)では、Gardasilは生検を受けた男性の割合を減らしました54.2%(95%CI:28.3-71.4)であり、研究終了時に47.7%(95%CI:18.4-67.1)の治療を受けた人の割合。FAS集団では、対応する減少は45.7%( 95%CI:29.0-58.7)および38.1%(95%CI:19.4-52.6)。
免疫原性
免疫応答を測定するためのテスト
HPVワクチンの防御に関連する最小抗体レベルは特定されていません。ガーダシルの免疫原性は、9〜26歳の少女と女性20,132人(ガーダシルn = 10,723;プラセボn = 9,409)、9〜26歳の少年と男性5,417人(ガーダシルn = 3,109;プラセボn = 2,308)、および24歳から45歳までの3,819人の女性(Gardasil n = 1,911;プラセボn = 1,908)。
ワクチンに含まれる各タイプに対する免疫原性を評価するために、タイプ固有のイムノアッセイ、特にタイプ固有の標準を備えたLuminex Technology-based Competitive Assay(cLIA)が使用されました。このアッセイは、特定のタイプごとに単一の中和エピトープに対する抗体を測定します。 HPV。
投与後1ヶ月でのガーダシルに対する免疫応答3
16〜26歳の女性を対象に実施された臨床試験では、ガーダシルを投与された個人の99.8%、99.8%、99.8%、および99.5%がそれぞれ血清陽性であることが示されました。抗HPV 6、抗HPV 11、抗HPV 16および抗HPV18、投与後1か月以内3。24〜45歳の女性を対象とした臨床試験では、ガーダシルを投与された個人の98.4%、98.1%、98.8%、および97.4%が抗HPV6に対して血清陽性を示しました。 、抗HPV 11、抗HPV 16、および抗HPV 18、それぞれ投与後1か月3。16〜26歳の男性を対象とした臨床試験では、98.9%、99.2%、98.8%、および97.4%のガーダシルを投与された個人は、投与3の1か月後に、それぞれHPV 6、HPV 11、HPV 16、およびHPV18に対して血清陽性になりました。ガーダシルは、評価されたすべての年齢層において、投与3の1か月後に「抗HPV抗体価(GMT)の高い幾何平均」を誘発しました。
24〜45歳の女性で予想されたように(プロトコル019)、抗体価は16〜26歳の若い女性で観察されたものよりも低かった。 HPV感染(血清陽性およびPCR陰性)に合格したプラセボグループの個人の抗HPVレベルは、ワクチン誘発レベルよりも大幅に低かった。
さらに、ワクチン接種を受けた個人の抗HPVレベル(GMT)は、血清カットオフ値以上のままでした。 ファローアップ 長期第III相試験(のセクションを参照 臨床試験におけるGardasil免疫応答の持続性).
女性と女児の間のガーダシルの効能の「橋渡し」
臨床研究(プロトコル016)は、10〜15歳の少女のガーダシルの免疫原性を16〜23歳の女性で観察された免疫原性と比較しました。100%は、用量3から1か月以内にワクチンに含まれるすべての血清型に対して血清陽性を示しました。
表6は、9〜15歳の少女と16〜26歳の女性で観察された抗HPV 6、11、16、および18GMTの比較を示しています。
表6:cLIA法で測定された力価に基づく、9〜15歳の少女と16〜26歳の女性(プロトコルごとの母集団)の間の免疫原性の橋渡し
9〜15歳の少女の7か月目の抗HPV応答は、第III相試験で有効性が定義された16〜26歳の女性の抗HPV応答よりも低くはありませんでした。免疫原性は年齢に関連し、7か月目の抗HPVレベルは、12歳未満の若い人の方が年配の人と比較して有意に高かった。
この免疫原性の橋渡しに基づいて、9歳から15歳までの少女におけるガーダシルの有効性が推定されます。
男性と少年の間のガーダシルの有効性の「橋渡し」
3つの臨床研究(プロトコル016、018、および020)を使用して、9〜15歳の男児と16〜26歳の男性のGardasilの免疫原性を比較しました。ワクチン接種群では、97以降、4〜99.9%が含まれるすべての血清型に対して血清陽性を示しました。投与量3から1ヶ月以内にワクチンで。
表7は、9〜15歳の男児と投与1か月後の16〜26歳の男性の抗HPV GMT 6、11、16、および18を比較しています。
表7:9〜15歳の男児と年配の男性の間の免疫原性の橋渡し cLIA法で測定された力価に基づく16〜26年(プロトコルあたりの母集団)
GMT-mMU / ml単位の平均幾何力価(mMU =ミリメルク単位)
9〜15歳の男児の7か月目の抗HPV応答は、第III相試験で有効性が確立された16〜26歳の男性で観察された抗HPV応答よりも低くはありませんでした。免疫原性は年齢に関連し、抗7か月目のHPVレベルは、若い人で有意に高かった。
この免疫原性の橋渡しに基づいて、9歳から15歳までの子供におけるガーダシルの有効性が推定されます。
臨床試験におけるGardasil免疫応答の持続性
16〜26歳の女性の場合、免疫原性の最長の追跡調査はプロトコル007で行われ、7か月目に抗HPV 6、抗HPV 11、抗HPV 16、抗HPV 18GMTが観察されました。 24か月目、その後少なくとも60か月目まで安定します。3回投与スケジュールに従った正確な免疫期間は確立されていません。
16〜26歳の女性を対象とした第III相試験では、試験終了時に、免疫原性について評価されたプロトコルごとの集団でガーダシルを投与された個人の90%、95%、98%、および60%がそれぞれ抗でした-HPV 6、抗HPV 11、抗HPV 16、および抗HPV 18は、cLIA検査で血清陽性です。
24〜45歳の女性を対象とした第III相試験では、追跡期間中央値4。0年後、免疫原性について評価されたプロトコルごとの集団でガーダシルを投与された個人の91.5%、92.0%、97.4%、および47.9%が抗HPV6、抗HPV 11、抗HPV 16、および抗HPV 18は、それぞれcLIA検査で血清陽性です。
プロトコル020ベース研究で16〜26歳のガーダシルをワクチン接種された男性は、延長研究で最大10年間追跡されます。 HPVの種類に応じて、被験者の48〜97%および82〜100%が、ワクチン接種の6年後にそれぞれcLIAおよびIgGLIA検査で血清陽性であることがわかりました。
16〜45歳の女性および16〜26歳の男性の長期追跡調査では、抗HPV 6、抗HPV 11、抗HPV 16、抗HPV18が血清陰性であった被験者をcLIAで測定しました。研究の終わりに、テストはまだ病気の臨床症状から保護されていました。
既往反応の証拠(免疫記憶)
ワクチン接種前に関連するHPVタイプに血清陽性であったワクチン接種を受けた女性に既往反応の証拠が見られました。さらに、ワクチン接種コースの開始から5年後にGardasilの追加投与を受けたワクチン接種を受けた女性のサブグループは、急速で抗HPVGMTレベルが投与1か月後に観察されたレベルよりも高い強い既往反応3。
HIVに感染した被験者
ガーダシルの安全性と免疫原性を文書化した学術研究が、7〜12歳のHIV感染被験者126人(ガーダシルのワクチン接種96人を含む)で実施されました。4つの抗原すべてへのセロコンバージョンは、被験者の96%以上で発生しました。GMTはわずかに低かった。同じ年齢のHIV感染のない被験者を対象とした他の研究で報告されたものよりも軽微な反応の臨床的関連性は不明です。安全性プロファイルは他の研究のHIVフリー被験者と同様でした。CD4またはHIVRNAのレベルを測定しました。血漿中のワクチン接種による影響はありませんでした。
9〜13歳の被験者における2回投与スケジュールを使用したGardasilに対する免疫応答
臨床研究によると、6か月間隔で2回のHPVワクチンを接種した少女では、最後の接種から1か月後の4種類のHPVに対する抗体反応は、3回のワクチン接種を受けた若い女性で観察された反応よりも低くはありませんでした。 6ヵ月。
7か月目に、プロトコルごとの母集団で、ガーダシルを2回投与した(0.6か月)9〜13歳の少女(n = 241)の免疫応答は、女性の応答よりも低くはなく、数値的にも高かった16。ガーダシルを3回投与された26歳(n = 246)まで(0、2、6か月)。
36か月の追跡調査では、4つのHPVタイプすべてについて、少女のGMT(2回投与、n = 86)は女性のGMT(3回投与、n = 86)以上でした。
同じ研究では、9〜13歳の少女では、2回投与スケジュール後の免疫応答は3回投与スケジュールよりも数値的に低かった(7か月目でn = 248、36か月目でn = 82)。これらの観察の臨床的関連性は不明です。
ガーダシルの2回投与スケジュールの保護期間は確立されていません。
05.2「薬物動態特性
適用できない。
05.3前臨床安全性データ
単回および反復投与毒性試験および局所耐性試験では、ヒトに対する特定のリスクは明らかにされませんでした。
ガーダシルは、単回または複数回の筋肉内注射後、妊娠ラットでHPVタイプ6、11、16、および18に対する特異的抗体反応を誘発しました。 4種類すべてのHPVに対する抗体は、妊娠中およびおそらく授乳中に子孫に感染しました。子孫の発育パラメーター、行動、生殖能力、または出産性に対する治療関連の影響はありませんでした。
ヒトの全用量(総タンパク質120μg)での雄ラットへのガーダシルの投与は、出産する、精子数、運動性などの生殖能力に影響を与えず、精巣に明らかな変化は観察されませんでした。ワクチン関連の組織形態も影響もありません。精巣の重量について。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
塩化ナトリウム
L-ヒスチジン
ポリソルベート80
ホウ酸ナトリウム
注射用水
アジュバントについては、セクション2を参照してください。
06.2非互換性
適合性の研究がない場合、この医薬品を他の製品と混合してはなりません。
06.3有効期間
3年。
06.4保管に関する特別な注意事項
冷蔵庫(2°C-8°C)で保管してください。
凍結しないでください。光から保護するために、バイアルを外側のカートンに入れておきます。
06.5即時包装の性質および包装の内容
ストッパー(FluroTecまたはTeflonでコーティングされたクロロブチルエラストマー)とフリップオフプラスチックキャップ(アルミニウムシール)を備えたバイアル(ガラス)内の0.5 ml懸濁液、1、10、または20回分のパック。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用および取り扱いに関する指示
ワクチンは供給されたまま使用する必要があります。希釈や再構成は必要ありません。
ワクチンの推奨用量全体を投与する必要があります。
使用前によく振ってください。ワクチンを懸濁状態に保つために、使用直前に注意深く振とうする必要があります。
非経口投与される医薬品は、投与前に粒子状物質の存在と変色がないか視覚的に検査する必要があります。
粒子の存在下で、または色が変化しているように見える場合は、ワクチンを使用しないでください。
単回投与バイアルの使用
防腐剤、消毒剤、洗剤を含まない滅菌針と注射器を使用して、0.5mlのワクチンを単回投与バイアルから取り出します。単回投与バイアルに穴が開いたら、ワクチンを取り出してすぐに使用し、バイアルを廃棄する必要があります。
廃棄
未使用の薬やこの薬に由来する廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
07.0マーケティング承認保持者
Sanofi Pasteur MSD SNC、162avenueJeanJaurès、69007リヨン、フランス
08.0マーケティング承認番号
EU / 1/06/357/001
037311014
EU / 1/06/357/002
037311026
EU / 1/06/357/018
037311180
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日:2006年9月20日
最新の更新日:2011年9月22日
10.0本文の改訂日
2014年6月