有効成分:エンテカビル
バラクルード0.5mgフィルムコーティング錠
Baracludeの添付文書は、パックサイズで利用できます。- バラクルード0.5mgフィルムコーティング錠
- バラクルード1mgフィルムコーティング錠
- バラクルード0.05mg / ml経口液剤
適応症なぜバラクルードが使用されているのですか?それはなんのためですか?
バラクルード錠は、成人が慢性(長期)B型肝炎ウイルス感染症の治療に使用する抗ウイルス薬です。バラクルードは、肝臓が損傷しているが正常に機能している人(代償性肝疾患)や、肝臓が損傷している人や正しく機能しません(非補償肝疾患)。
バラクルード錠は、2歳から18歳までの小児および青年の慢性(長期)B型肝炎ウイルス感染症の治療にも使用されます。バラクルードは、肝臓が損傷しているが、それでも適切に機能している子供に使用できます(代償性肝疾患)。
B型肝炎ウイルスに感染すると、肝臓に損傷を与える可能性があります。バラクルードは、体内のウイルスの量を減らし、肝臓の状態を改善します。
Baracludeを使用すべきでない場合の禁忌
エンテカビルまたはこの薬の他の成分(セクション6に記載)のいずれかにアレルギーがある(過敏)場合は、バラクルードを服用しないでください。
使用上の注意バラクルードを服用する前に知っておくべきこと
バラクルードを服用する前に、医師または薬剤師に相談してください
- 腎臓に問題がある場合は、医師に相談してください。バラクルードは腎臓を介して体から排除され、投与量やスケジュールを調整する必要があるかもしれないので、これは重要です。
- 治療を中止すると肝炎が悪化する可能性があるため、医師のアドバイスなしにバラクルードの服用を中止しないでください。バラクルード治療が中止された場合、医師はあなたを監視し続け、数ヶ月間血液検査を行います。
- 肝臓が正常に機能しているかどうか、そうでない場合は、バラクルードによる治療にどのような影響があるかについて医師と話し合ってください。
- HIVウイルス(ヒト免疫不全ウイルス)にも感染している場合は、医師に相談してください。すでにHIV薬を服用している場合を除き、B型肝炎感染の治療にバラクルードを服用しないでください。将来のHIV治療の効果が低下する可能性があります。バラクルードは彼のHIV感染をチェックしません。
- バラクルードを服用しても、性交や体液(血液の汚染を含む)を介して他の人がB型肝炎ウイルス(HBV)に感染するのを防ぐことはできません。このため、他の人がウイルスに感染するのを防ぐための予防措置を講じることが重要です。 B型肝炎(HBV)の。 B型肝炎ウイルス(HBV)感染のリスクがある人を保護するためのワクチンが利用可能です。
- バラクルードは、乳酸アシドーシス(血中の過剰な乳酸)と肝臓の肥大を引き起こす可能性のある薬のクラスに属しています。吐き気、嘔吐、腹痛などの症状は、乳酸アシドーシスの発症を示している可能性があります。このまれですが深刻な副作用は時々致命的です。乳酸アシドーシスは、特に女性が非常に太りすぎの場合によく見られます。バラクルードの治療中は、医師が定期的にチェックします。
- 以前に慢性B型肝炎の治療を受けたことがある場合は、医師に相談してください。
子供と青年
バラクルードは、2歳未満または体重10kg未満の子供には与えないでください。
相互作用どの薬物または食品がバラクルードの効果を変える可能性があるか
他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。
食べ物や飲み物とバラクルード
ほとんどの場合、食べ物の有無にかかわらず、バラクルードを服用できます。ただし、以前に有効成分のラミブジンを含む薬で治療されたことがある場合は、次のことを考慮する必要があります。ラミブジン療法が失敗したためにバラクルード治療に切り替えた場合は、空腹時に1日1回バラクルードを服用する必要があります。肝疾患が非常に進行している場合は、医師が空腹時にバラクルードを服用するように処方します。空腹とは、食事の少なくとも2時間後、次の食事の少なくとも2時間前と定義されます。
子供と青年(2〜18歳)は、食事の有無にかかわらずバラクルードを服用できます。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠、母乳育児、出産
妊娠中または妊娠を計画している場合は、医師に相談してください。妊娠中のバラクルードの使用が安全であることが証明されていません。医師から特に明記されていない限り、妊娠中はバラクルードを使用しないでください。妊娠の可能性のある女性は、避妊のバラクルードで治療されている間、効果的な方法を使用することが重要です。妊娠を避けるために。
バラクルード療法中は授乳しないでください。母乳育児をしている場合は、医師に伝えてください。バラクルードの有効成分であるエンテカビルがヒトの母乳に排泄されるかどうかは不明です。
機械の運転と使用
めまい、倦怠感、眠気は一般的な副作用であり、運転や機械の使用能力を損なう可能性があります。不明な点がある場合は、医師にご相談ください。
バラクルードには乳糖が含まれています
この医薬品には乳糖が含まれています。医師から「一部の糖分に不耐性がある」と言われた場合は、この医薬品を服用する前に医師に連絡してください。
投与量、投与方法および投与時間バラクルードの使用方法:薬
すべての患者が同じ用量のバラクルードを服用する必要があるわけではありません。
常に医師の指示どおりに服用してください。疑わしい場合は、医師または薬剤師に相談してください。
成人の場合、推奨用量は0.5mgまたは1mgを1日1回経口(経口)です。
あなたの用量は以下に依存します:
- B型肝炎ウイルス(HBV)感染症の治療をすでに受けている場合、およびどの薬で治療されているか。
- 腎臓に問題がある場合。あなたの医者はより低い線量を処方するか、またはそれを1日1回未満服用するようにあなたに言うかもしれません。
- あなたの肝臓の状態。
子供と青年(2〜18歳)の場合、子供の体重に基づいて、子供の医師が適切な用量を決定します。
体重10kgから32.5kgの患者には、バラクルード経口液剤が推奨されます。
体重が32.6kg以上の子供は、経口液剤または0.5mg錠を服用できます。
各投与量は、1日1回経口(口)で投与されます。
2歳未満または体重10kg未満の子供におけるバラクルードの推奨事項はありません。
あなたの医者は正しい投与量についてあなたにアドバイスします。薬が完全に効果的であり、治療への抵抗の発達を減らすために、常にあなたの医者によって推薦された用量を服用してください。あなたの医者があなたに言う限り、バラクルードを服用してください。医師が治療を中止するかどうか、いつ中止するかを教えてくれます。
一部の患者は、空腹時にバラクルードを服用する必要があります(セクション2の食べ物と飲み物を含むバラクルードを参照)。医師が空腹時にバラクルードを服用するように指示した場合、これは食事の少なくとも2時間後、次の食事の少なくとも2時間前を意味します。
バラクルードを取るのを忘れた場合
用量を逃さないことが重要です。バラクルードの服用を忘れた場合は、できるだけ早く服用してから、適切なタイミングで次の服用をしてください。次の通常飲む時間が近い場合は、忘れた分は飲まないでください。待って、指定された時間に次の服用をしてください。
忘れた分を補うために2回分を服用しないでください。
医師のアドバイスなしにバラクルードの服用をやめないでください
多くの人は、バラクルードの服用をやめると非常に重度の肝炎の症状を示します。治療をやめた後に症状に変化が見られた場合は、すぐに医師に相談してください。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師または薬剤師に相談してください。
過剰摂取バラクルードを飲みすぎた場合の対処方法
あなたがより多くのバラクルードを服用するならば、あなたはすぐにあなたの医者に連絡するべきです。
副作用バラクルードの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
バラクルードで治療された患者は、以下の副作用を報告しています:
- 一般的(少なくとも100人に1人の患者):頭痛、不眠症(眠れない)、倦怠感(過度の倦怠感)、めまい、傾眠(眠気)、嘔吐、下痢、吐き気、消化不良(消化不良)および高レベルの肝酵素血液。
- 珍しい(1,000人の患者に少なくとも1人):発疹(発疹)、脱毛。
- まれ(10,000人の患者に少なくとも1人):重度のアレルギー反応。
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。付録Vに記載されている国の報告システムを介して直接副作用を報告することもできます。副作用を報告することにより、この薬の安全性に関するより多くの情報を提供するのに役立ちます。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
賞味期限後のボトル、ブリスター、カートンに記載されている賞味期限を過ぎた後は、この薬を使用しないでください。賞味期限は月末を指します。
ブリスターパック:30°C以上で保管しないでください。元のカートンに保管します。
ボトルパック:25°C以上で保管しないでください。ボトルをしっかりと閉じてください。
廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
締め切り ">その他の情報
バラクルードに含まれるもの
- 有効成分はエンテカビルです。各フィルムコーティング錠には、0.5mgのエンテカビルが含まれています。
- その他の添加剤は次のとおりです。
- 錠剤コア:クロスポビドン、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロースおよびポビドン。
- 錠剤コーティング:ヒプロメロース、マクロゴール400、二酸化チタン(E171)およびポリソルベート80(E433)。
バラクルードの外観とパックの内容の説明
フィルムコーティングされた錠剤(錠剤)は、白色からオフホワイトで三角形の形状です。片側に「BMS」、反対側に「1611」のマークが付いています。
Baraclude 0.5 mgフィルムコーティング錠は、30 x1または90x 1フィルムコーティング錠(穴あき単位用量ブリスター)を含むカートンと、30フィルムコーティング錠を含むボトルで入手できます。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
ソースパッケージリーフレット:AIFA(イタリア医薬品庁)。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA(イタリア医薬品庁)のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前-
フィルムでコーティングされたバラクルード0.5MG錠
02.0定性的および定量的組成-
各錠剤には、0.5mgのエンテカビル(一水和物として)が含まれています。
既知の効果を持つ賦形剤:各錠剤には120.5mgの乳糖が含まれています
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形-
フィルムコーティング錠(錠剤)。
片面に「BMS」、もう片面に「1611」のマークが付いた白からオフホワイトの三角形のタブレット。
04.0臨床情報-
04.1治療適応症-
Baracludeは、以下の成人の慢性B型肝炎ウイルス(HBV)感染症(セクション5.1を参照)の治療に適応されます。
§代償性肝疾患および活発なウイルス複製の証拠、持続的に上昇した血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベル、および活発な炎症および/または線維症の組織学的証拠。
§非代償性肝疾患(セクション4.4を参照)
代償性肝疾患と非代償性肝疾患の両方について、この適応症は、HBeAg陽性およびHBeAg陰性B型肝炎ウイルスによるヌクレオシド感染の未治療患者の臨床データに基づいています。ラミブジン不応性B型肝炎患者については、セクション4.2、4.4、および5.1を参照してください。
Baracludeは、活発なウイルス複製と持続的に上昇した血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベルの証拠がある、代償性肝疾患を伴う2〜18歳のヌクレオシド未治療の小児患者における慢性B型肝炎ウイルス(HBV)感染症の治療にも適応されます。活動性炎症および/または線維症の中等度から重度の組織学的証拠小児患者の治療を開始する決定については、セクション4.2、4.4、および5.1を参照してください。
04.2投与の形態と方法-
治療は、慢性B型肝炎ウイルス感染症の治療に経験のある医師が開始する必要があります。
投与量
代償性肝疾患
ヌクレオシドで治療されたことがない患者:成人の推奨用量は、食事の有無にかかわらず、1日1回0.5mgです。
忍耐 耐火物 ラミブジンに (すなわち、ラミブジン治療中のウイルス血症の証拠がある場合、またはラミブジン[LVDr]に対する耐性を付与する突然変異の存在がある場合)(セクション4.4および5.1を参照):成人の推奨用量は、空腹時に1日1回1mgを服用することです(食事の2時間前と2時間以上後)(セクション5.2を参照)。 LVDr変異が存在する場合、エンテカビルと2番目の抗ウイルス剤(ラミブジンまたはエンテカビルとの交差耐性を示さない)の併用は、エンテカビル単剤療法よりも好ましいはずです(セクション4.4を参照)。
非代償性肝疾患
非代償性肝疾患の成人患者に推奨される用量は、空腹時に1日1回1 mgを服用することです(食事の2時間以上前と2時間後以上)(セクション5.2を参照)。ラミブジン不応性B型肝炎患者については、セクション4.4および5.1を参照してください。
治療期間
最適な治療期間は不明です。治療を中止することができます:
§HBeAg陽性の成人患者では、HBe抗体陽転を達成してから少なくとも12か月まで治療を継続する必要があります(HBeAgの喪失とHBV DNAの陰性化、2回の連続血清測定での抗HBeの出現は、少なくとも3〜6か月後に繰り返されます)またはHBsの抗体陽転まで、または有効性が失われた場合(セクション4.4を参照)。
§HBeAg陰性の成人患者では、少なくともHBのセロコンバージョンまで、または有効性の喪失の証拠がある場合は、治療を継続する必要があります。 2年以上の長期治療では、選択した治療の継続が患者に適していることを確認するために調整することをお勧めします。
非代償性肝疾患または肝硬変の患者では、治療の中止は推奨されません。
小児人口
小児患者を治療する決定は、患者の個々のニーズを注意深く考慮し、組織学的背景情報の価値を含む現在の小児治療ガイドラインを参照することに基づいて行う必要があります。継続的な治療では、長期的なウイルス学的抑制の利点と、B型肝炎の内臓抵抗性の出現を含む長期治療のリスクとを比較検討する必要があります。
血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベルは、HBeAg陽性の慢性B型肝炎による代償性肝疾患の小児患者では治療前の少なくとも6か月間、HBeAg陰性感染症の患者では少なくとも12か月間持続的に上昇する必要があります。体重が32.6kg以上の小児患者には、体重が32.6 kg未満の患者に使用する、0.5mgまたは10ml(0.5 mg)の経口液剤1錠を1日量投与する必要があります。
小児患者の治療期間
最適な治療期間は不明です。現在の小児ガイドラインに従って、治療を中止することができます:
§HBeAg陽性の小児患者では、HBV DNAの消失とHBeAgのセロコンバージョン(少なくとも3〜6か月後に繰り返される2回の連続血清測定におけるHBeAgの喪失と抗HBeの出現)後、少なくとも12か月間治療を継続する必要があります。 HBのセロコンバージョンまで、または有効性が失われた場合は、治療の中止後、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)およびHBV DNAレベルを定期的に監視する必要があります(セクション4.4を参照)。
§HBeAg陰性の小児患者では、少なくともHBsAgのセロコンバージョンまで、または有効性の喪失の証拠がある場合は、治療を継続する必要があります。
腎機能障害または肝機能障害のある小児患者の薬物動態は研究されていません。
高齢者:年齢に応じた用量調整は不要です。患者の腎機能に応じて用量を調整する必要があります(腎不全の推奨用量およびセクション5.2を参照)。
性別と人種:性別や人種の調整は必要ありません。
腎不全:エンテカビルクリアランスは、クレアチニンクリアランスの減少とともに減少します(セクション5.2を参照)。クレアチニンクリアランス血液透析または継続的携帯型腹膜透析(CAPD)の患者には、投与量の調整が推奨されます。バラクルード経口液剤を使用する場合は、表に記載されているように、1日量を減らすことをお勧めします。あるいは、経口液剤が利用できない場合は、投与間隔を増やすことによって投与量を調整することもできます。これも表に記載されています。提案された用量変更は限られたデータの外挿に基づいており、それらの安全性と有効性は臨床的に評価されていません。したがって、ウイルス学的反応を注意深く監視する必要があります。
*投与量について
**血液透析の日に、血液透析後にエンテカビルを投与します。
肝不全:肝不全の患者には投与量の調整は必要ありません。
投与方法
バラクルードは経口摂取する必要があります。
04.3禁忌-
活性物質またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項-
腎不全:腎不全の患者には投与量の調整が推奨されます(セクション4.2を参照)。提案された投与量の変更は限られたデータの外挿に基づいており、関連する安全性と有効性は臨床的に評価されていません。したがって、ウイルス学的反応を注意深く監視する必要があります。
肝炎の再燃血清ALTの一時的な上昇を特徴とする悪化は、慢性B型肝炎では比較的一般的です。抗ウイルス療法の開始後、一部の患者では血清ALTが増加し、HBV DNAレベルが低下する場合があります(セクション4.8を参照)。エンテカビル治療を受けた患者の中で、治療中の再燃は発症の中央値が4〜5週間でした。代償性肝疾患の患者では、血清ALTのこれらの上昇は、一般に、血清ビリルビン濃度の上昇または肝代償不全を伴わない。進行した肝疾患または肝硬変の患者は、肝炎の悪化に続く肝代償不全のリスクが高い可能性があるため、治療中は注意深く監視する必要があります。
B型肝炎の治療を中止した患者でも肝炎の急性増悪が報告されています(セクション4.2を参照)。治療後の増悪は通常HBV DNAの上昇と関連していますが、それらのほとんどは死亡を含む重度の増悪が観察されました。 。
ヌクレオシドを投与されたことがないエンテカビル治療を受けた患者の中で、治療後の増悪は発症の中央値が23〜24週間であり、ほとんどがHBeAG陰性患者で発生しました(セクション4.8を参照)。肝機能は、B型肝炎治療の中止後、少なくとも6か月ごとに臨床検査および臨床検査を繰り返して監視する必要があります。適切な場合は、B型肝炎治療を再開できます。
非代償性肝疾患の患者:「代償性肝機能の患者に見られる割合と比較して、非代償性肝疾患の患者、特にチャイルド・ターコット・ピュー病(CTP)クラスCの患者に高率の重篤な肝有害事象(原因に関係なく)が観察されましたさらに、非代償性肝疾患の患者は、乳酸アシドーシスおよび肝腎症候群などの特定の腎有害事象のリスクが高い可能性があります。したがって、この患者集団では、臨床および検査パラメーターを注意深く監視する必要があります(セクション4.8および5.1も参照)。 。
乳酸アシドーシスと脂肪症を伴う重度の肝腫大:乳酸アシドーシス(低酸素血症がない場合)、通常は重度の肝腫大および脂肪肝に関連する致命的であることが、ヌクレオシド類似体の使用で報告されています。エンテカビルはヌクレオシド類似体であるため、このリスクを排除することはできません。ヌクレオシド類似体による治療アミノトランスフェラーゼレベルの上昇、進行性肝腫大、または病因不明の代謝/乳酸アシドーシスの場合は中止する必要があります。吐き気、嘔吐、腹痛などの良性の消化器症状は、乳酸アシドーシスの発症を示している可能性があります。は、膵炎、肝不全/脂肪肝疾患、腎不全、血清乳酸値の上昇に関連しています。肝腫大、肝炎、またはその他の肝疾患の既知のリスク要因を持つ患者(特に肥満の女性)にヌクレオシド類似体を投与する場合は注意が必要です。これらの患者は綿密にフォローする必要がありますマインド。
治療反応によるアミノトランスフェラーゼの上昇を乳酸アシドーシスに関連する可能性のあるものと区別するために、医師はALTの変化が慢性B型肝炎の他の検査マーカーの増加と関連していることを確認する必要があります。
患者のための抵抗と特別な予防措置 耐火物 ラミブジンに:ラミブジン耐性置換を解読するHBVポリメラーゼの変異は、エンテカビル耐性(ETVr)に関連するものを含む、二次置換のその後の発生につながる可能性があります。ラミブジン不応性患者のごく一部では、rtT184、rtS202、またはrtM&へのETVr変異SUP2; 50はベースラインに存在しました。ラミブジン耐性HBVの患者は、非ラミブジン耐性患者と比較して、その後のエンテカビル耐性を発症するリスクが高くなります。1、2、3後のエンテカビル耐性遺伝子型の出現の累積確率。ラミブジン不応性患者の研究における4年および5年の治療はそれぞれ6%、15%、36%、47%および51%でした。ウイルス学的反応は難治性集団で頻繁に監視する必要があります。ラミブジンおよび適切な耐性試験を実施する必要があります。 24セット後に最適以下のウイルス学的反応を示す患者エンテカビルによる治療中は、治療の調整を検討する必要があります(セクション4.5および5.1を参照)。ラミブジン耐性HBVの既往歴のある患者で治療を開始する場合、エンテカビルと2番目の抗ウイルス剤(ラミブジンまたはエンテカビルとの交差耐性を示さない)の併用は、エンテカビル単独療法よりも優先されるべきです。HBV-ラミブジン耐性は肝疾患の程度に関係なく、エンテカビルに対するその後の耐性のリスクの増加に関連します;ウイルス学的ブレークスルーは、非代償性肝疾患の患者における基礎となる肝疾患の重篤な臨床的合併症に関連する可能性があります。非代償性肝疾患およびラミブジン耐性HBV、エンテカビルと2番目の抗ウイルス剤(ラミブジンまたはエンテカビルとの交差耐性を示さない)の併用は、エンテカビル単剤療法よりも好ましいはずです。
小児人口:低いウイルス学的反応率(HBV DNA
肝移植:腎機能は、シクロスポリンまたはタクロリムスを投与されている肝移植レシピエントのエンテカビル療法の前および最中に注意深く評価する必要があります(セクション5.2を参照)。
C型またはD型肝炎との重複感染:C型またはD型肝炎ウイルスに同時感染した患者におけるエンテカビルの有効性に関するデータはありません。
抗レトロウイルス療法を併用していないヒト免疫不全ウイルス(HIV)/ HBVの重複感染患者:エンテカビルは、効果的なHIV治療を併用していないHIV / HBV重複感染患者では評価されていません。エンテカビルを使用して慢性B型肝炎感染を治療した場合、HIV耐性の発症が観察されています。HIV感染患者では、高活性抗レトロウイルス療法を受けていません( HAART)(セクション5.1を参照)。したがって、エンテカビル療法は、HAARTで治療されていないHIV / HBVの重複感染患者には使用しないでください。エンテカビルはHIV感染症の治療について研究されていないため、この使用は推奨されていません。
抗レトロウイルス療法を併用しているHIV / HBV重複感染患者:エンテカビルは、ラミブジンを含むHAARTを受けている68人のHIV / HBV同時感染成人で研究されました(セクション5.1を参照)。 HIVに感染したHBeAg陰性患者におけるエンテカビルの有効性に関するデータはありません。 CD4細胞数が少ない(cells /mm³)HIV重複感染患者に関するデータは限られています。
全般的:エンテカビル療法がHBV感染のリスクを低下させることは示されていないため、適切な予防措置を継続する必要があることを患者に通知する必要があります。
乳糖:この医薬品の1日量0.5 mgには、120.5mgの乳糖が含まれています。
ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠損症、またはブドウ糖-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝的問題のある患者は、この薬を服用しないでください。乳糖を含まないバラクルード経口液剤は、これらの個人に利用可能です。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用-
エンテカビルは主に腎臓を介して排除されるため(セクション5.2を参照)、腎機能を低下させる、または活発な尿細管分泌と競合する医薬品との同時投与は、両方の医薬品の血清濃度を上昇させる可能性があります。ラミブジン、アデホビルジピボキシルおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を除いて、腎臓を介して排除されるか、または腎機能に影響を与える医薬品とのエンテカビルの同時投与の効果は評価されていません。エンテカビルとそのような医薬品の同時投与中に発生する可能性のある望ましくない影響について、患者を注意深く監視する必要があります。
エンテカビルとラミブジン、アデホビルまたはテノホビルの間に薬物動態学的相互作用は観察されませんでした。
エンテカビルは、シトクロムP450(CYP450)酵素の基質、誘導物質、または阻害物質ではありません(セクション5.2を参照)。したがって、CYP450によって運ばれる薬物相互作用は、エンテカビルでは起こりそうにありません。
小児人口
相互作用の研究は成人でのみ実施されています。
04.6妊娠と母乳育児-
出産の可能性のある女性:胎児の発育に対する潜在的なリスクは不明であるため、出産の可能性のある女性は効果的な避妊を使用する必要があります。
妊娠:妊婦へのエンテカビルの使用に関する適切な研究はありません。動物での研究では、高用量での生殖毒性が示されています(セクション5.3を参照)。
人間の潜在的なリスクは不明です。明らかに必要な場合を除いて、妊娠中はバラクルードを使用しないでください。母親から新生児へのHBV感染に対するエンテカビルの影響に関するデータはないため、新生児によるHBVの獲得を防ぐために適切な措置を講じる必要があります。
えさの時間:エンテカビルが母乳に排泄されるかどうかは不明です。動物で入手可能な毒物学的データは、母乳中のエンテカビルの排泄を示しています(詳細はセクション5.3を参照)。子供へのリスクを排除することはできません。バラクルード療法中は母乳育児を中止する必要があります。
受胎能力:エンテカビルを投与された動物の毒性試験では、出産する可能性の喪失の証拠は示されていません(セクション5.3を参照)。
04.7機械の運転および使用能力への影響-
機械の運転と使用の能力に関する研究は行われていません。めまい、倦怠感、傾眠は、機械の運転と使用の能力を損なう可能性のある一般的な副作用です。
04.8望ましくない影響-
に。安全性プロファイルの要約
代償性肝疾患の患者を対象とした臨床試験では、エンテカビルとの関係が少なくとも1つ考えられる、あらゆる重症度の最も一般的な副作用は、頭痛(9%)、倦怠感(6%)、めまい(4%)、悪心(4%)でした。 3%)。エンテカビル療法の中止中および中止後に肝炎の悪化が報告されています(セクション4.4を参照) NS。選択された副作用の説明).
NS。副作用のリスト
副作用の評価は、市販後調査の経験と、慢性B型肝炎ウイルス感染および代償性肝疾患の1,720人の患者がエンテカビル(n = 862)またはラミブジン(n = 858)最大107週間(セクション5.1を参照)。これらの研究では、検査パラメーターの変化を含む安全性プロファイルは、エンテカビル0.5 mgを1日1回(ヌクレオシド未投与のHBeAg陽性または陰性患者679人、中央値53週間)、エンテカビル1 mgを1日1回(183ラミブジン不応性)で類似していた。中央値69週間の治療を受けた患者)とラミブジン。
少なくともエンテカビル治療に関連すると考えられる有害反応は、システム臓器クラス別にリストされています。頻度は非常に一般的(≥1/ 10)と定義されています。共通(≥1/ 100〜
免疫系の障害:まれ:アナフィラキシー様反応
精神障害:一般的:不眠症
神経系障害:一般的:頭痛、めまい、傾眠
胃腸障害:一般的:嘔吐、下痢、吐き気、消化不良
肝胆道障害 一般的:トランスアミナーゼの上昇
皮膚および皮下組織の障害:珍しい:発疹、脱毛症
一般的な障害と投与部位の状態:一般的:倦怠感
しばしば肝代償不全、他の深刻な病状または薬物曝露に関連する乳酸アシドーシスの症例が報告されています(セクション4.4を参照)。
48週間を超える治療:中央値96週間のエンテカビル治療の継続は、新たな安全性シグナルを示さなかった。
NS。選択された副作用の説明
臨床検査の異常:ヌクレオシド未投与患者の臨床試験では、5%のALT上昇がベースラインの3倍を超え、ベースラインからの患者の2倍であり、総ビリルビンは正常より2倍以上高かった(正常の上限、ULN )およびベースライン値の2倍以上。アルブミンアミラーゼレベル> 2%でベースラインの3倍、リパーゼレベル> 11%でベースラインの3倍および血小板
ラミブジン不応性患者を対象とした臨床試験では、4%のALT上昇がベースラインの3倍を超え、ベースラインの2倍の割合であり、総ビリルビンはULNの2倍を超え、ベースライン値と比較して2倍を超えていました。ベースラインの3倍を超えるアミラーゼレベルは患者の2%で発生し、リパーゼレベルは18%および血小板でベースラインの3倍を超えました
治療中の再燃:ヌクレオシド未治療患者の研究では、エンテカビル治療を受けた患者の2%に対して、ラミブジンで治療された患者の4%で、治療中にULNの10倍以上およびベースラインの2倍以上のALT上昇が発生しました。ラミブジン不応性患者の研究では、エンテカビル治療を受けた患者の2%対ラミブジン治療を受けた患者の11%で、治療中にULNの10倍以上およびベースラインの2倍以上のALT上昇が発生しました。上昇までの平均時間は4〜5週間で、通常は継続治療で解決し、ほとんどの場合、ALT上昇に先行または同時発生した2 log10 / ml以上のウイルス負荷の低下と関連していました。治療中は、肝機能を定期的に監視することをお勧めします。
治療中止後の悪化:エンテカビル療法を含むB型肝炎ウイルスの治療を中止した患者で肝炎の急性悪化が報告されています(セクション4.4を参照)。ヌクレオシド、エンテカビル治療患者の6%、ラミブジン治療患者の10%が経験しました治療後のフォローアップ中のALT上昇(ULNの> 10倍および参照値の> 2倍[ベースラインでのトラフ値または「最後に投与された用量]での測定値])。エンテカビルで治療されたヌクレオシド未治療患者の中で、ALT上昇の平均上昇時間は23〜24週間であり、ALT上昇の86%(24/28)がHBeAg陰性患者で発生しました。限られた数の患者がフォローアップを行い、エンテカビル治療を受けた患者の11%が、治療後のフォローアップ中にALT上昇を発症したラミブジン治療を受けた患者はいませんでした。
臨床試験では、患者が特定前の反応を示した場合、エンテカビル治療は中止されました。治療への反応に関係なく治療を中止すると、治療後のALT上昇率が高くなる可能性があります。
NS。小児人口
2〜8歳の小児患者におけるエンテカビルの安全性は、HBVに慢性的に感染した被験者を対象とした2つの進行中の臨床試験に基づいています。フェーズ2の薬物動態研究(研究028)およびフェーズ3の研究(研究189)。これらの研究には、これまでヌクレオシドで治療されたことがなく、平均60週間エンテカビルで治療された173人のHBeAg陽性被験者が含まれていました。エンテカビルで治療された小児被験者で観察された有害反応は、成人を対象としたエンテカビルの臨床試験で観察されたものと一致していました(安全性プロファイルの要約およびセクション5.1を参照)。
と。その他の特別な集団
非代償性肝疾患患者の経験:非代償性肝疾患患者におけるエンテカビルの安全性プロファイルは、患者がエンテカビル1 mg /日(n = 102)で治療されたランダム化オープンラベル比較研究で評価されました。oアデホビルジピボキシル10 mg /日(n = 89)(048試験)。セクションで報告された副作用と比較して NS。副作用のリスト、「追加の副作用[血中重炭酸塩の減少(2%)]は、48週までエンテカビルで治療された患者で観察されました。研究期間中の累積死亡率は23%(23/102)であり、この集団で予想されるように、死亡は一般に肝臓に関連していた。研究期間中の肝細胞癌(HCC)の累積率は12%(12/102)であった。重篤な有害事象は一般に肝臓に関連し、累積頻度が高かった。研究期間中の69%ベースラインでCTPスコアが高い患者は、重篤な有害事象を発症するリスクが高くなりました(セクション4.4を参照)。
臨床検査の変更:48週までにエンテカビルで治療された非代償性肝疾患の患者の中で、ALT上昇が正常上限(ULN)の10倍を超え、ベースラインの2倍を超えたものはありませんでした。ベースラインと総ビリルビン>正常上限(ULN)の2倍以上およびベースラインの2倍以上。アルブミンレベルはベースラインの3倍。基礎値は10%および血小板
HIV同時感染患者の経験:HAART(高活性抗レトロウイルス療法)治療を受けている限られた数のHIV / HBV同時感染患者におけるエンテカビルの安全性プロファイルは、HBVの単感染患者の安全性プロファイルと同様でした(セクション4.4を参照)。 )。
性別/年齢:性別(臨床試験では約25%の女性)または年齢(65歳を超える患者の約5%)に関して、エンテカビルの安全性プロファイルに明らかな違いはありませんでした。
疑わしい副作用の報告
医薬品の認可後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。
04.9過剰摂取-
患者におけるエンテカビルの過剰摂取の報告は限られています。最大20mg /日を14日間投与し、最大40mgを単回投与した健康な被験者には予期しない副作用はありませんでした。過剰摂取の場合、患者は毒性の兆候がないか監視され、適切な標準的な支持療法を受ける必要があります。
05.0薬理学的特性-
05.1「薬力学的特性-
薬物療法グループ:全身使用のための抗ウイルス剤、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤
ATCコード:J05AF10
作用機序:HBVポリメラーゼに対して活性なグアノシンのヌクレオシド類似体であるエンテカビルは、15時間の細胞内半減期を持つ活性三リン酸(TP)型に効率的にリン酸化されます。天然基質デオキシグアノシンTP、エンテカビル-TPと競合します機能的には、ウイルスポリメラーゼの3つの活性を阻害します:HBVポリメラーゼのプライミング、プレジェモニックメッセンジャーRNAから始まるDNAの負の鎖の逆転写、およびHBVDNAの正の鎖の合成。 HBV DNAポリメラーゼのエンテカビル-TPのKiは0.0012mcMです。エンテカビル-TPは細胞のDNAポリメラーゼα、β、およびδの弱い阻害剤であり、Ki値は18〜40mcMです。 HepG2細胞(Ki> 160mcM)でのγポリメラーゼまたはミトコンドリアDNA合成への悪影響。
抗ウイルス活性:エンテカビルは、野生型HBVでトランスフェクトされたヒトHepG2細胞において0.004μMの濃度でHBV DNA合成を阻害しました(50%減少、EC50)。エンテカビル対LVDr HBV(rtL 180MおよびrtM204V)のEC50値の中央値は0.026μMでした。 (範囲0.010〜0.059μM)アデフォビル耐性置換rtN236TまたはrtA181Vを伴う組換えウイルスは、エンテカビルに対して完全に感受性を維持しました。
異なる細胞と方法を使用して実施された実験室パネルとHIV-1臨床分離株に対するエンテカビル阻害活性の分析は、0.026から>10μMの範囲のEC50値を生成しました;最低のEC50値はテストで観察されました低レベルの細胞培養において、エンテカビルはマイクロモル濃度でM184I置換を選択し、高濃度でのエンテカビルの阻害圧力を確認しました。M184V置換を含むHIV変異体は、エンテカビルに対する感受性の喪失を示しました(セクション4.4を参照)。
HBV併用アッセイ 細胞培養で、アバカビル、ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、またはジドブジンは、大部分の濃度でエンテカビルの抗HBV活性の拮抗薬ではありませんでした。 HIV抗ウイルスアッセイでは、マイクロモル濃度のエンテカビルは抗HIV活性に拮抗しませんでした 細胞培養で これらの6つのNRTIまたはエムトリシタビンのうち。
細胞培養における耐性:野生型HBVと比較して、逆転写酵素内に置換rtM204VおよびrtL180Mを含むLVDrウイルスは、エンテカビルに対する感受性の8分の1の減少を示します。さらなるアミノ酸置換rtT184、rtS202および/またはrtM250の組み込み細胞培養におけるエンテカビルに対する感受性の低下を引き起こします。臨床分離株(rtT184A、C、F、G、I、L、MまたはS、rtS202 C、GまたはI、および/またはrtM250I、LまたはV)で観察された置換により、野生型ウイルスと比較して、エンテカビル感受性がさらに16〜741倍減少します。単一のETVr(エンテカビル耐性)置換rtT184、rtS202、およびrtM250は、エンテカビル感受性にわずかな影響しか及ぼさず、LVDr置換がない場合は観察されませんでした。 (ラミブジン耐性)1000人以上の患者サンプルで耐性は障害のあるinvへの阻害性結合の低下によって媒介されますHBVおよび耐性HBVのersaは、細胞培養において複製能力の低下を示します。
臨床経験:有益性の実証は、慢性B型肝炎感染の成人1,633人を対象としたアクティブコントロール臨床試験での48週間の治療後の組織学的、ウイルス学的、生化学的および血清学的反応、ウイルス複製の証拠、および代償性肝疾患に基づいています。エンテカビルの安全性と有効性は、非代償性肝疾患のHBV感染患者191人を対象とした対照臨床試験、およびHBVとHIVの同時感染患者68人を対象とした臨床試験でも評価されました。
代償性肝疾患の患者を対象とした研究では、組織学的改善は、ノデル線維症スコアを悪化させることなく、ベースラインからのノデル壊死性炎症指数の2ポイント以上の低下として定義されました。ベースライン1のノデル線維症スコアが4(肝硬変)の患者の反応は、すべての有効性測定値に対するすべての応答(すべての患者が肝疾患を補償していた)。ベースラインのKnodell組織学的活性指数(HAI)スコアが高い(> 10)と、ヌクレオシド未投与患者の組織学的改善が大きくなりました。ベースラインALTレベルはヌクレオシド未投与HBeAg陽性患者のベースラインの2倍以上で、正常およびベースラインHBVDNAの上限≤ 9.0 log10コピー/ mLは両方とも高率の組織学的反応と関連していた(48週目のHBV DNA
代償性肝疾患のヌクレオシド未治療患者での経験:HBeAg陽性患者とHBeAg陰性患者を対象にエンテカビル(ETV)とラミブジン(LVD)を比較した48週間のランダム化二重盲検試験の結果を以下の表に示します。
* p値とラミブジン
ベースラインで評価可能な組織像を有する患者(ベースラインKnodell壊死性炎症スコア≥2)
b主な目標
cRoche Cobas Amplicor PCRアッセイ(LLOQ = 300コピー/ mL)
患者の経験 耐火物 代償性肝疾患を伴うラミブジンへ:ラミブジン不応性HBeAg陽性患者の二重盲検ランダム化試験では、ベースラインでLVDr変異を有する患者の85%が、試験開始時にラミブジンを服用している患者を、ウォッシュアウトまたは重複期間なしで1日1回エンテカビル1 mgに切り替えました( n = 141)、またはラミブジン100 mgを1日1回継続(n = 145)。 48週間後の結果を下の表に示します。
* p値とラミブジン
ベースラインで評価可能な組織像を有する患者(ベースラインKnodell壊死性炎症スコア≥2)
b主な目標
cRoche Cobas Amplicor PCRアッセイ(LLOQ = 300コピー/ mL)
48週間の治療を超えた結果:
治療前の反応基準が48週または治療の2年目に満たされたとき、治療は中止されました。応答基準は、HBVのウイルス学的抑制(HBV DNA
ヌクレオシドで治療されたことがない患者:
HBeAg陽性(022試験):エンテカビルによる最大96週間の治療(n = 354)により、HBV DNAの累積奏効率は80%になりました。
投与終了時に、52週間(中央値96週間)を超えて治療を継続した患者のうち、エンテカビル治療を受けた243人の患者の81%とラミブジン治療を受けた164人の患者の39%がHBVDNAを持っていました。
HBeAg陰性(研究027):最大96週間のエンテカビルによる治療(n = 325)は、HBV DNAの累積奏効率94%をもたらしました。
52週間(中央値96週間)を超えて治療を継続した26人のエンテカビル治療患者と28人のラミブジン治療患者では、投与終了時にエンテカビル治療患者の96%とラミブジン治療患者の64%がHBVDNAを持っていました
プロトコルに反応した患者の場合、エンテカビル治療に反応した患者の75%(83/111)で、治療後最大24週間のフォローアップの間、反応基準が維持されました。研究022でラミブジン治療に反応した人とエンテカビルに反応した人の46%(131/286)対研究027でラミブジン治療に反応した人の31%(79/253)。治療が終了すると、かなりの数のHBeAg陰性患者が反応を失いました。
肝生検の結果:ヌクレオシド未投与患者022(HBeAg陽性)および027(HBeAg陰性)で実施された極めて重要な研究からの57人の患者が 転がる 長期的には、それらは長期の肝組織学的転帰について評価された。重要な研究では、エンテカビルの投与量は1日あたり0.5 mg(平均暴露85週間)であり、重要な研究では 転がる 1日あたり1mg(平均曝露177週間)で、最初は51人の患者が 転がる 彼らはまたラミブジンを受け取った(29週間の中央値)。これらの患者のうち、55/57(96%)は上記で定義された組織学的改善があり(上記を参照)、50/57(88%)はIshak線維症スコアが1ポイント以上減少しました。ベースラインでイシャク線維症スコアが2以上の患者では、25/43(58%)が2ポイント以上の減少を示しました。ベースライン線維症または進行性肝硬変(イシャク線維症スコア4、5、または6)のすべての患者(10/10)は、1ポイント以上の減少を示しました(ベースラインからの減少の中央値は1、5ポイントでした)。長期生検の時点で、すべての患者はHBVDNAを持っていました
耐火物 ラミブジンに:
HBeAg陽性(試験026):エンテカビルによる最大96週間の治療(n = 141)により、HBV DNA血清HBeAg変換の累積奏効率は30%になりました。
52週間(中央値96週間)を超えてエンテカビル治療を継続した77人の患者では、患者の40%がHBVDNAを経験しました
年齢/性別:
性別(臨床試験では約25%の女性)または年齢(65歳を超える患者の約5%)の違いに関して、エンテカビルの有効性に明らかな違いはありませんでした。
特別な人口
非代償性肝疾患の患者:研究048では、HBeAg陽性または陰性の慢性HBV感染と、7以上のCTPスコアとして定義される肝代償不全の証拠を有する191人の患者に、エンテカビル1 mgを1日1回、またはアデホビルジピボキシル10mgを1日1回投与しました。患者は、HBV治療を受けたことがないか、すでに前治療を受けていました(エンテカビル、アデホビルジピボキシルまたはフマル酸テノホビルジソプロキシルによる前治療を除く)。ベースライン時の患者の平均CTPスコアは8.59で、患者の26%がCTPクラスCでした。ベースライン時の末期肝疾患(MELD)スコアの平均モデルは16.23でした。 PCRによる平均血清HBVDNA濃度は7.83log10コピー/ mL、平均血清ALT濃度は100 U / Lでした。患者の54%がHBeAg陽性であり、患者の35%がエンテカビルでのLVDr置換がアデホビルジピボキシルより優れていました。 24週目のPCRによる血清HBVDNA濃度のベースラインからの平均変化を評価する主要な有効性エンドポイント。24週目と48週目の選択された研究エンドポイントの結果を表に示します。
Roche COBAS Amplicor PCRアッセイ(LLOQ = 300コピー/ mL)。
bNC = F(完了しなかった患者=失敗)は、死亡、有効性の欠如、有害事象、アドヒアランスの欠如/フォローアップの喪失などの理由を含む、分析週の前に治療が中止されたことを意味し、失敗と見なされます(例:HBVDNA≥300コピー/ mL)
cNC = M(患者が完了していない=行方不明)
dCTPスコアのベースラインからの減少または変化なしとして定義されます
ベースラインでのeMeanMELDスコアは、ETVで17.1、アデホビルジピボキシルで15.3でした。
f分母は、ベースラインで異常値を持つ患者の数です。
* NS
ULN =基準の上限、LLN =基準の下限。
HCCの発症または死亡(どちらか早い方)までの時間は、2つの治療群で同等でした。研究期間中の累積死亡率は、エンテカビルおよびアデホビルジピボキシル治療を受けた患者でそれぞれ23%(23/102)および33%(29/89)であり、研究期間中の累積HCC率は12%(エンテカビルとアデホビルジピボキシルはそれぞれ12/102)と20%(18/89)。
ベースラインのLVDr置換を有する患者の場合、HBVDNAを有する患者の割合
HAARTを併用して治療されたHIV / HBVの重複感染患者:研究038には、HIVに同時感染した67人のHBeAg陽性患者と1人のHBeAg陰性患者が含まれていました。患者は安定した制御されたHIV(HIV RNAプラセボ(n = 17))を24週間示し、その後さらに24週間、すべての患者にエンテカビルを投与しました。24週間で、HBVウイルス負荷の減少はエンテカビルで有意に大きくなりました(-3.65対0.11log10コピー/ mlの増加)元々エンテカビル治療に割り当てられた患者の場合、48週間でのHBVDNAの減少は-4.20log10コピー/ mlであり、ALT正常化はベースラインALT異常のある患者の37%に現れました。 HBeAg血清変換を達成しました。
HAART療法を併用していないHIV / HBV重複感染患者:エンテカビルは、効果的なHIV治療を併用していないHIV / HBV重複感染患者では評価されていません。HAARTなしでエンテカビル単剤療法を受けているHIV / HBV同時感染患者ではHIVRNAの低下が報告されています。場合によっては、HIV変異体M184Vの選択が観察されており、これは患者が将来受ける可能性のあるHAARTレジメンの選択に影響を与える可能性があります。したがって、エンテカビルは、 HIVへの耐性(セクション4.4を参照)。
肝移植:エンテカビル1 mgの1日1回の安全性と有効性は、慢性HBV感染の合併症のために肝移植を受け、白人と37%のアジア人HBV DNAを示し、平均年齢49歳の65人の患者を対象とした単群研究で評価されました:89%移植時にHBeAg陰性であった患者の割合。有効性が評価可能な61人の患者(少なくとも1か月間エンテカビルを投与された)のうち、60人は移植後の予防レジメンの一環としてB型肝炎免疫グロブリン(HBIg)も投与されました。これら60人の患者49人が6か月以上HBIg療法を受けました。移植後72週目に、観察された55例のいずれもウイルス複製の再活性化を示しませんでした[HBVDNA≥50IU/ ml(約300コピー/ ml)として定義]。 、そして残りの6人の除外された患者ではHBVのウイルス学的再活性化は報告されなかった。 61人の患者全員が移植後のHBsAg喪失を示し、そのうち2人は検出不可能なレベルのHBV DNAを維持しながら、HBsAg陽性になりました(
小児人口:研究189は、エンテカビルの有効性と安全性に基づく進行中の研究であり、以前はヌクレオシドで治療されておらず、HBeAg陽性、代償性肝疾患、ALT上昇を伴う慢性B型肝炎に苦しんでいる2〜18歳の180人の子供と青年を対象としています。レベル。被験者は、0.015 mg / kgから0.5mg /日(N = 120)またはプラセボ(N = 60)の盲検エンテカビル治療を受けるように無作為化(2:1)されました。無作為化は年齢層(2から6歳)によって層別化されました。 ;> 6〜12年;および> 12〜
エンテカビル群の被験者の24%(20/82)およびプラセボ群の被験者の2%(1/41)が主要評価項目を満たしました。48週で、エンテカビルを投与された被験者の46%(38/82)および2% (1/41)プラセボを投与された被験者のHBVDNA値を達成
2つの小児研究(研究028および189)では、最大48週間エンテカビルを投与された110人の患者が耐性についてモニターされました。遺伝子型の評価は、ウイルス学的な突破口があったか、48週間でHBVDNAが50IU / mL以上であったか、治療を早期に中止したすべての患者に対して実施されました。エンテカビル耐性に関連するアミノ酸置換は確認されませんでした。
臨床抵抗性:エンテカビル0.5 mg(ヌクレオシド未投与)または1.0 mg(ラミブジン不応性)で最初に臨床試験で治療され、治療中またはその後のPCRによる24週間のHBV DNA測定で治療された患者は、抵抗性についてモニターされました。 240週間までの研究では、ヌクレオシド未投与の患者で、エンテカビルを投与された3人の患者でrtT184、rtS202、またはrtM250のETVr置換の遺伝子型の証拠が確認され、そのうち2人はウイルス学的ブレークスルーもありました(表を参照)。これらの置換は、LVDr置換(rtM204VおよびrtL180M)の存在下でのみ観察されました。
a結果は、3年目の149人の患者のうち147人に1mgのエンテカビルを使用し、4年目と5年目のすべての患者にエンテカビルとラミブジンの併用療法(エンテカビルによる長期療法が続く)を中央値で使用したことを反映しています。ロールオーバー試験では、3年目の患者149人中130人で20週間、4年目の患者121人中1人で1週間。
b 24週間または最大58週間(1年目)、58週間後から102週間後(2年目)、102週間後から156週間後(3年目)にPCRによる治療中のHBVDNA測定を少なくとも1回行った患者を含む)、156週間後から204週間後(4年目)または204週間後から252週間後(5年目)。
cLVDrの交換も受けた患者。
PCRによってHBVDNAの最下点より1log10以上増加し、その後の測定で、またはウィンドウ化された時点の終わりに確認されます。
ETVr置換(LVDr rtM204V / I±rtL180M置換に加えて)は、エンテカビルで治療され、耐性をモニターされた10/187(5%)のラミブジン不応性患者からの分離株でベースラインで観察され、以前のラミブジン治療がこれらの耐性置換を選択できることを示していますそしてそれらはエンテカビル治療の前に低頻度で存在するかもしれないこと。 240週間の間に、10人の患者のうち3人がウイルス学的リバウンドを経験しました(最下点より1 log10以上増加)。 240週間のラミブジン不応性患者試験におけるエンテカビルに対する耐性の発現は、以下の表に要約されています。
結果は、3年間の研究で80人中48人の患者で中央値13週間、4人で52人中10人の患者で中央値38週間のエンテカビル-ラミブジン併用療法(その後の長期エンテカビル療法)の使用を反映しています。 5年間のロールオーバー試験における33人の患者のうちの1人に対する1年および16週間の試験。
b 24週間から58週間後(1年目)、58週間から102週間後(2年目)、102週間から156週間後(3年目)にPCRによる治療中のHBVDNA測定が少なくとも1回行われた患者を含みます。 156週間から204週間後(4年目)または204週間から256週間後(5年目)。
cLVDrの交換も受けた患者。
PCRによってHBVDNAの最下点より1log10以上増加し、その後の測定で、またはウィンドウ化された時点の終わりに確認されます。
毎年ETVへの抵抗のeEmergence;ウイルス学的リバウンド/年。
HBVDNAを有するラミブジン不応性患者の間
05.2「薬物動態特性-
吸収:エンテカビルは急速に吸収され、血漿中濃度のピークは0.5〜1.5時間です。絶対的なバイオアベイラビリティは決定されていません。未変化の薬物の尿中排泄に基づいて、バイオアベイラビリティは少なくとも70%と推定されます。 0.1〜1 mgを複数回投与すると、Cmax値とAUC値が比例して増加します。定常状態は、蓄積時間の約2倍で1日1回の投与後6〜10日で達成されます。定常状態のCmaxおよびCminは、0.5mgの用量でそれぞれ4.2および0.3ng / mL、1mgの用量で8.2および0.5ng / mLです。錠剤と経口液剤は健康な被験者で同等でした。したがって、両方の剤形を交換することができます。
0.5 mgのエンテカビルを標準的な高脂肪ミール(945 kcal、脂肪54.6 g)または軽食(379 kcal、脂肪8.2 g)と一緒に投与すると、吸収の遅延が最小限に抑えられました(満腹時1〜1.5時間対0.75時間)空腹時)、Cmaxが44〜46%減少し、AUCが18〜20%減少します。食物によるCmaxおよびAUCの低下は、ヌクレオシド未治療の患者では臨床的に重要であるとは考えられていませんが、ラミブジン不応性の患者では有効性に影響を与える可能性があります(セクション4.2を参照)。
分布:エンテカビルの推定分布容積は、全身の水分を超えています。ヒト血清タンパク質への血漿結合 試験管内で è ≈ 13%.
生体内変化:エンテカビルはCPYP450酵素系の基質、阻害剤、誘導剤ではありません.14C-エンテカビルの投与後、酸化またはアセチル化代謝物はなく、少量の第II相代謝物、グルクロニドおよびその硫酸抱合体が観察されました。
排除:エンテカビルは主に腎臓によって排泄され、用量の約75%の定常状態で未変化の薬物が尿中に回収されます。腎クリアランスは用量に依存せず、360〜471 mL / minの範囲であり、エンテカビルが糸球体濾過と明確な尿細管分泌の両方を受けることを示唆しています。ピークレベルに達した後、エンテカビルの血漿中濃度は双指数関数的に減少し、最終排泄半減期は128〜149時間以上でした。観察された薬物の蓄積指数は、1日1回の投与で約2倍であり、約24時間の有効な蓄積半減期を示唆しています。
肝疾患:中等度から重度の肝疾患の患者の薬物動態パラメータは、正常な肝機能の患者の薬物動態パラメータと類似しています。
腎不全:クレアチニンクリアランスの減少に伴い、エンテカビルクリアランスが減少します。4時間の血液透析セッションで、CAPDにより投与量の約13%が除去され、0.3%が除去されました。1mgの単回投与後のエンテカビルの薬物動態データ(慢性B型肝炎のない患者)感染症)を以下の表に示します。
肝移植:安定した用量のシクロスポリンAまたはタクロリムス(n = 9)を投与された肝移植を受けたHBV感染患者のエンテカビル曝露は、腎機能が正常な健康な被験者の曝露の2倍以上でした。腎機能障害がエンテカビル曝露の増加に寄与しました。これらの患者では(セクション4.4を参照)。
セックス:腎機能と体重の違いにより、AUCは男性よりも女性の方が14%高かった。クレアチニンクリアランスと体重の違いを調整した後、男性と女性の間で曝露に違いはなかった。
高齢者:エンテカビルの薬物動態における年齢への影響は、65〜83歳(女性69歳、男性74歳)の高齢者と20〜40歳(平均年齢)の若い被験者を比較することによって評価されました。 29歳の女性、男性25)。 AUCは、主に腎機能と体重の違いにより、若い被験者よりも高齢者の方が29%高かった。クレアチニンクリアランスと体重の違いを調整した後、高齢者の被験者は若い被験者の12.5%高いAUCを示した。 。 16〜75歳の患者を含む母集団の薬物動態分析では、年齢がエンテカビルの薬物動態に有意な影響を与えることは示されませんでした。
人種:母集団の薬物動態分析では、人種がエンテカビルの薬物動態に大きな影響を与えることは示されていませんが、他のカテゴリの被験者が少なすぎるため、結論は白人とアジアのグループについてのみ引き出すことができます。
小児人口:エンテカビルの薬物動態学的定常状態相は、2〜18歳のHBeAg陽性小児被験者で評価され(試験028)、代償性肝疾患があり、そのうち24はヌクレオシドで治療されておらず、19は以前にラミブジンで治療されていました。エンテカビルの1日量0.015mg / kgから最大0.5mgまでを投与されたヌクレオシド未投与の被験者におけるエンテカビル曝露は、1日量0.5mgを投与された成人で達成された曝露と同様でした。これらの被験者のCmax、AUC(0-24)、およびCminは、それぞれ6.31 ng / mL、18.33 ng h / mL、および0.28 ng / mLでした。
以前にラミブジンで治療され、エンテカビルの1日量0.030 mg / kgを最大用量1.0mgまで投与された被験者のエンテカビル曝露は、1.0mgの1日量を投与された成人で達成された曝露と同様でした。これらの被験者のCmax、AUC(0-24)、およびCminは、それぞれ14.48 ng / mL、38.58 ng h / mL、および0.47 ng / mLでした。
05.3前臨床安全性データ-
犬を対象とした反復投与毒性試験では、「中枢神経系の可逆性血管周囲炎症が観察された。しかし、この炎症は、ヒトよりも9倍および10倍高い用量では検出されなかった(0.5および1mgの用量を投与した場合)この効果ヒトに投与された用量の100倍以上の用量で1年間毎日エンテカビルで治療されたサルを含む他の種の反復投与試験では発生しなかった。
動物にエンテカビルを4週間投与した生殖毒性試験では、高用量の雄または雌ラットで出生性の低下は観察されなかった。げっ歯類およびイヌを対象とした反復投与毒性試験で、ヒトに投与された用量の26倍以上の用量で精巣の変化(精細管変性)が観察された。 1年間のサルの研究では、精巣の変化は観察されなかった。エンテカビルを投与された妊娠ラットおよびウサギでは、胚毒性または母体毒性の実際のレベルは、ヒトに投与された用量の21倍以上の用量に対応していませんでした。高用量では、ラットで次の影響が観察された:母体毒性、胚-胎児毒性(吸収)、胎児体重の減少、
尾と椎骨、(椎骨、椎骨、指骨の)骨化の減少、および余分な腰椎。高用量では、ウサギで次の影響が観察された:胚-胎児毒性(吸収)、(舌骨の)骨化の減少、13番目の肋骨の症例の増加。ラットの出生後の研究では、これはそうではなかった。子孫に有害事象は観察されなかった。妊娠中および授乳中の雌ラットに10mg / kgの用量でエンテカビルを投与した別の研究では、エンテカビルへの胎児の曝露と乳汁中のエンテカビルの分泌の両方が観察された。生後4日から80日までエンテカビルで治療された幼若ラットでは、音響刺激に対する反応の適度な低下が回復期間(生後110-114日)に観察されましたが、AUC値が92倍以上の投与期間には観察されませんでした0.5mgまたは同等の小児用量のヒトのものより。曝露のマージンを考えると、この発見は臨床的に関連性が低いと考えられています。
遺伝子毒性は、エイムス微生物突然変異誘発性試験、哺乳類細胞遺伝子突然変異試験、またはシリアハムスター胚細胞形質転換試験のいずれでも観察されなかった。ラットにおける小核研究とDNA修復研究の両方が陰性でした。エンテカビルは、臨床現場で達成された濃度よりも実質的に高い濃度で、ヒトリンパ球培養において染色体異常誘発性でした。
2年間の発がん性試験:雄マウスでは、0.5mgおよび1mgの用量でのヒトの用量のそれぞれ4倍以上および2倍以上の用量での肺がん症例の増加。腫瘍の発生に先立って肺の肺細胞が増殖したが、ラット、イヌ、サルでは観察されなかった。これは、マウスの肺がんの発生における重要な事象がおそらく種特異的であることを示唆している。長期間の投与で観察された:雄および雌ラットの脳神経膠腫、雄マウスの肝癌、雌マウスの良性血管腫瘍、雌ラットの腺腫および肝臓癌を含む他の種類の腫瘍の症例の増加。しかし、レベルへの正確な影響を確立することはできません。人間におけるそのような観察の予測可能性は不明です。
06.0医薬品情報-
06.1添加剤-
タブレットコア:
クロスポビドン
乳糖一水和物
ステアリン酸マグネシウム
微結晶性セルロース
ポビドン
錠剤コーティング:
二酸化チタン
ヒプロメロース
マクロゴール400
ポリソルベート80(E433)
06.2非互換性 "-
関係ありません。
06.3有効期間 "-
2年
06.4保管に関する特別な注意事項-
ブリスター:
30°C以上で保管しないでください。元の箱に保管してください。
ボトル:
25°C以上で保管しないでください。ボトルをしっかりと閉じてください。
06.5即時包装の性質と包装の内容-
各ボックスには次のものが含まれています。
§30x1フィルムコーティング錠; 10 x 1フィルムコーティング錠の3つのブリスター、各Alu / Alu穴あき単位用量ブリスター、または:
§90x1フィルムコーティング錠; 10 x 1フィルムコーティング錠の9個のブリスター、各Alu / Alu穴あき単位用量ブリスター
30個のフィルムコーティング錠を含む、ポリプロピレン製チャイルドレジスタンスクロージャー付きの高密度ポリエチレン(HDPE)ボトル。各ボックスには1本のボトルが含まれています。
すべてのパックサイズとコンテナタイプが販売されているわけではありません。
06.6使用と取り扱いの説明-
未使用の薬やこの薬に由来する廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
07.0「マーケティング承認」の保有者-
ブリストルマイヤーズスクイブファーマエイグ
Uxbridgeビジネスパーク
サンダーソンロード
Uxbridge UB8 1DH
イギリス
08.0マーケティング承認番号-
ブリスター:EU / 1/06/343/003
037221076
EU / 1/06/343/006
ボトル:EU / 1/06/343/001
037221052
09.0最初の承認または承認の更新の日付-
最初の承認日:2006年6月26日
最終更新日:2011年6月26日
10.0テキストの改訂日-
D.CCE 2014年8月