有効成分:シタグリプチン、メトホルミン(塩酸メトホルミン)
Janumet 50 mg / 850mgフィルムコーティング錠
Janumetの添付文書は、パックサイズで利用できます。- Janumet 50 mg / 850mgフィルムコーティング錠
- Janumet 50 mg / 1,000mgフィルムコーティング錠
なぜジャヌメットが使われるのですか?それはなんのためですか?
Janumetには、シタグリプチンとメトホルミンと呼ばれる2つの異なる薬が含まれています。
- シタグリプチンは、DPP-4阻害剤(ジペプチルペプチダーゼ4阻害剤)と呼ばれる薬剤のクラスに属しています。
- メトホルミンはビグアニドと呼ばれる薬のクラスに属しています。
彼らは協力して、「2型糖尿病」と呼ばれる糖尿病の成人患者の血糖値を制御します。この薬は、食後に生成されるインスリンのレベルを上げ、体が生成する糖の量を減らすのに役立ちます。
この薬は、食事療法や運動に加えて、血糖値を下げるのに役立ちます。この薬は、単独で使用することも、他の糖尿病薬(インスリン、スルホニル尿素薬、グリタゾン)と併用することもできます。
2型糖尿病とは何ですか?
2型糖尿病は、体が十分なインスリンを生成せず、体が生成するインスリンが正常に機能しない病気です。体も糖を過剰に生成する可能性があります。これが発生すると、糖(ブドウ糖)が蓄積します。これは、心臓病、腎臓病、失明、切断などの深刻な医学的問題につながる可能性があります。
Janumetを使用すべきでない場合の禁忌
Janumetを服用しないでください:
- シタグリプチン、メトホルミン、またはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがある場合(セクション6に記載)
- 糖尿病性ケトアシドーシス(急激な体重減少、吐き気、嘔吐を伴う糖尿病の合併症)がある場合、または糖尿病性昏睡状態にある場合
- 腎臓に問題がある場合
- 重度の感染症や脱水症状がある場合
- 造影剤を使用したX線撮影を行う場合は、X線撮影時とその後2日以上、医師の指示に従ってジャヌメットの服用を中止する必要があります。あなたの腎臓は働いています
- 最近心臓発作を起こした場合、または「ショック」や呼吸困難などの深刻な循環障害がある場合
- 肝臓に問題がある場合
- アルコールを過剰に飲む場合(毎日およびたまにのみ)
- 授乳中の場合
上記の問題のいずれかがある場合はジャヌメットを服用しないでください。糖尿病を管理する他の方法について医師に相談してください。
よくわからない場合は、ジャヌメットを服用する前に、医師、薬剤師、または看護師に相談してください。
使用上の注意ジャヌメットを服用する前に知っておくべきこと
膵臓の炎症(膵炎)の症例は、ジャヌメットで治療された患者で報告されています(セクション4を参照)。
Janumetを服用する前に、医師または薬剤師に相談してください。
- 膵臓の病気(膵炎など)を患っている、または患ったことがある場合
- 胆石、アルコール依存症、または血中に非常に高レベルのトリグリセリド(脂肪の一種)が含まれている、またはあった場合これらの病状は膵炎を発症するリスクを高める可能性があります(セクション4を参照)
- 1型糖尿病の場合これはインスリン依存性糖尿病と呼ばれることもあります
- ケトアシドーシス糖尿病(高血糖、急激な体重減少、吐き気または嘔吐を伴う糖尿病の合併症)がある場合
- 次の症状のいずれかがある場合:冷たさや不快感、重度の吐き気や嘔吐、腹痛、不必要な体重減少、筋肉のけいれん、頻繁な呼吸。ジャヌメットの活性物質の1つである塩酸メトフォミンは、乳酸アシドーシス(血中の乳酸の増加)と呼ばれるまれですが深刻な副作用を引き起こし、死に至る可能性があります。乳酸アシドーシスは救急疾患であり、病院で治療する必要があります。乳酸アシドーシスの症状がある場合は、ジャヌメットの服用を中止し、すぐに医師に相談してください(セクション4を参照)。
- シタグリプチン、メトホルミン、またはジャヌメットに対してアレルギー反応を起こしたことがある場合(セクション4を参照)
- スルホニル尿素薬やインスリン、糖尿病治療薬をジャヌメットと一緒に服用している場合は、血糖値の低下(低血糖)が起こりすぎる可能性があります。あなたの医者はスルホニル尿素またはインシュリンの線量を減らすかもしれません
- 全身麻酔、脊髄くも膜下麻酔、硬膜外麻酔で手術を受ける必要がある場合。手術の前後数日間、ジャヌメットの服用を中止する必要があるかもしれません。
上記のいずれかに該当するかどうかわからない場合は、ジャヌメットを服用する前に医師または薬剤師に相談してください。ジャヌメットによる治療中、医師は少なくとも年に1回、腎臓機能をチェックします。高齢者の場合、腎臓機能が正常な状態にある場合、または悪化するリスクがある場合は、より頻繁にチェックします。
子供と青年
18歳未満の子供や青年はこの薬を使用しないでください。この薬の使用が18歳未満の子供や青年に安全で効果的であるかどうかは不明です。
相互作用どの薬や食品がジャヌメットの効果を変えることができるか
他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。
次の薬は特に重要です:
- 喘息や関節炎(コルチコステロイド)などの炎症性疾患の治療に使用される薬(経口、吸入、または注射で服用)
- 高血圧治療のための特定の薬(ACE阻害薬)
- 尿の生成を増やす薬(利尿薬)
- 気管支喘息の治療のための特定の薬(ベータ交感神経刺激薬)
- ヨード造影剤またはアルコールを含む薬
- シメチジンなどの胃の問題を治療するために使用されるいくつかの薬
- ジゴキシン(不整脈やその他の心臓の問題を治療するため)。 Janumetと一緒に服用する場合は、血中のジゴキシンのレベルをチェックする必要があるかもしれません。
アルコール入りジャヌメット
アルコールは乳酸アシドーシスのリスクを高める可能性があるため、ジャヌメットを服用している間はアルコールを避けてください(セクション4を参照)。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠と母乳育児
妊娠中または授乳中の方、妊娠中または出産予定の方は、この薬を服用する前に医師または薬剤師に相談してください。
妊娠中や授乳中の方は、この薬を服用しないでください。
セクション2「ジャヌメットを服用しないでください」を参照してください。
機械の運転と使用
この薬は、機械を運転して使用する能力にまったくまたは無視できる影響を及ぼします。ただし、シタグリプチンではめまいや傾眠が報告されており、機械の運転や使用に影響を与える可能性があります。
この薬をスルホニル尿素薬またはインスリンと一緒に服用すると、低血糖症を引き起こす可能性があり、運転、機械の使用、または保護バリアなしでの作業に影響を与える可能性があります。
投与量、投与方法および投与時間ジャヌメットの使用方法:薬
常に医師の指示どおりに服用してください。疑わしい場合は、医師または薬剤師に相談してください。
- タブレットを取る:
- 口から1日2回、
- 胃の不調の可能性を減らすために食事をします。
- あなたの医者はあなたの血中の砂糖を制御するためにあなたの用量を増やす必要があるかもしれません。
この薬による治療中は、医師が推奨する食事療法を継続し、炭水化物の摂取量が1日を通して均等に分配されるようにする必要があります。
この薬だけでは、血糖値の異常な低下(低血糖)を引き起こす可能性は低いです。この薬をスルホニル尿素薬またはインスリンと併用すると、低血糖が発生する可能性があり、医師がスルホニル尿素薬またはインスリンの投与量を減らす可能性があります。
時々、あなたは少しの間薬の服用をやめる必要があるかもしれません。次の場合は、医師に相談してください。
- 重度の嘔吐、下痢、発熱などの脱水症状(体液の大幅な喪失)に関連する可能性のある状態がある場合、または通常よりもはるかに少ない水分を飲む場合
- 手術を受ける予定です
- X線を撮るには造影剤を注入する必要があります
ジャヌメットを取るのを忘れた場合
飲み忘れた場合は、気がついたらすぐに飲んでください。次の通常の服用時間まで覚えていない場合は、忘れた分は飲まないで1回分を飲んでください。
この薬を2回服用しないでください。
ジャヌメットの服用をやめたら
血糖値を監視し続けることができるように、医師が処方する限り、この薬を服用し続けてください。最初に医師に相談せずにこの薬の服用をやめるべきではありません。ジャヌメットの服用をやめると、血糖値が再び上昇する可能性があります。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師または薬剤師に相談してください。
過剰摂取ジャヌメットを飲みすぎた場合の対処方法
この薬の処方量を超えて服用した場合は、すぐに医師に連絡してください。冷たさや気分が悪い、重度の吐き気や嘔吐、胃の痛み、原因不明の体重減少、筋肉のけいれん、頻繁な呼吸などの乳酸アシドーシスの症状がある場合は、病院に行ってください。
副作用ジャヌメットの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
次の深刻な副作用のいずれかに気付いた場合は、ジャヌメットの服用を中止し、すぐに医師に連絡してください。
- 腹部(胃の領域)の重度で持続的な痛み。これらは膵臓の炎症(膵炎)の兆候である可能性があるため、吐き気と嘔吐の有無にかかわらず背中まで広がることがあります。
メトホルミン(ジャヌメットの有効成分の1つ)を服用している患者が乳酸アシドーシス(血中の過剰な乳酸)と呼ばれる深刻な状態にあることはめったにありません(10,000人に1人に影響を与える可能性があります)。このイベントは、腎臓が適切に機能していない人によく見られます。
次の症状に気づいたら、この薬の服用を中止し、すぐに医師に連絡してください。
- 吐き気や嘔吐、胃の痛み(腹痛)、筋肉のけいれん、原因不明の体重減少、急速な呼吸、冷たさや不快感。
発疹、じんましん、皮膚の水ぶくれ/皮膚の剥離、顔、唇、舌、喉の腫れなど、呼吸や嚥下が困難になる可能性のある重度のアレルギー反応(頻度は不明)がある場合は、治療を中止してください。この薬を服用し、すぐに医師に連絡してください。あなたの医者はあなたのアレルギー反応を治療するための薬とあなたの糖尿病のための別の薬を処方するかもしれません。
一部の患者は、メトホルミンの服用中にシタグリプチンを開始した後、次の副作用を経験しました。
一般的(10人に1人に影響を与える可能性があります):低血糖、吐き気、鼓腸、嘔吐
珍しい(100人に1人に影響を与える可能性があります):胃の痛み、下痢、便秘、眠気。
一部の患者は、シタグリプチンとメトホルミンの併用を開始したときに、下痢、吐き気、鼓腸、便秘、腹痛、または嘔吐を経験しました(頻度は一般的です)。
一部の患者は、グリメピリドなどのスルホニル尿素薬と一緒にこの薬を服用しているときに、次の副作用を経験しました。
非常に一般的(10人に1人以上に影響を与える可能性があります):低血糖
共通:便秘
一部の患者は、ピオグリタゾンと組み合わせてこの薬を服用したときに次の副作用を経験しました:
一般的な:手や足の腫れ
一部の患者は、インスリンと組み合わせてこの薬を服用したときに次の副作用を経験しました:
非常に一般的:低血糖
珍しい:口渇、頭痛
一部の患者は、シタグリプチン単独(ジャヌメットに含まれる医薬品の1つ)を服用している臨床試験中、またはジャヌメットまたはシタグリプチン単独または他の糖尿病薬との承認後の使用中に、以下の副作用を経験しています。
一般的なもの:低血糖、頭痛、上気道感染症、鼻水または鼻づまり、喉の痛み、変形性関節症、腕や脚の痛み
珍しい:めまい、便秘、かゆみ
頻度は不明:腎臓の問題(透析が必要な場合もある)、嘔吐、関節痛、筋肉痛、腰痛、間質性肺疾患
一部の患者は、メトホルミンを単独で服用しているときに次の副作用を経験しました。
非常に一般的:吐き気、嘔吐、下痢、腹痛、食欲不振。
これらの症状は、メトホルミンの服用を開始し、通常は消えるときに発生する可能性があります。
共通:金属味
非常にまれです:ビタミンB12のレベルの低下、肝炎(肝臓の問題)、じんましん、皮膚の発赤(発疹)またはかゆみ。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師、薬剤師、看護師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。また、付録Vに記載されている国の報告システムから直接副作用を報告することもできます。この薬の安全性に関する詳細情報を提供します。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
「EXP」以降のブリスターとカートンに記載されている有効期限が切れた後は、この薬を使用しないでください。有効期限はその月の最終日を指します。
30°C以上で保管しないでください。
廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
締め切り ">その他の情報
Janumetに含まれるもの
- 有効成分はシタグリプチンとメトホルミンです。各フィルムコーティング錠(錠剤)には、50mgのシタグリプチンと850mgの塩酸メトホルミンに相当するリン酸シタグリプチン一水和物が含まれています。
- その他の成分は次のとおりです。錠剤コア:微結晶性セルロース(E460)、ポビドンK 29/32(E1201)、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム。さらに、タブレットコーティングには、ポリビニルアルコール、マクロゴール3350、タルク(E553b)、二酸化チタン(E171)、赤色酸化鉄(E172)、および黒色酸化鉄(E172)が含まれています。
ジャヌメットの外観とパックの内容
片面に「515」がデボス加工されたカプセル型のピンク色のフィルムコーティング錠。
不透明なブリスター(PVC / PE / PVDCおよびアルミニウム)。
14、28、56、60、112、168、180、196のフィルムコーティング錠のパック、196(98の2パック)および168(84の2パック)のフィルムコーティング錠を含むマルチパック。
穴あき単回投与ブリスターの50x1フィルムコーティング錠のパック。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
ソースパッケージリーフレット:AIFA(イタリア医薬品庁)。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA(イタリア医薬品庁)のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前-
フィルムでコーティングされたジャヌメット50MG / 850MG錠
02.0定性的および定量的組成-
各錠剤には、50mgのシタグリプチンと850mgの塩酸メトホルミンに相当するリン酸シタグリプチン一水和物が含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形-
フィルムコーティング錠(錠剤)。
片面に「515」がデボス加工されたカプセル型のピンク色のフィルムコーティング錠。
04.0臨床情報-
04.1治療適応症-
2型糖尿病の成人患者の場合:
Janumetは、メトホルミンの最大耐量のみで十分な血糖コントロールがない患者、またはすでにシタグリプチンとメトホルミンの組み合わせを使用している患者の血糖コントロールを改善するための食事療法と運動の補助として示されています。
Janumetは、メトホルミンとスルホニル尿素の最大耐量に対して十分な血糖コントロールがない患者の食事療法と運動の補助として、スルホニル尿素との併用(例、三重併用療法)として適応とされています。
Janumetは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト(PPARγ)(例、チアゾリジンジオン)との三重併用療法で、メトホルミンとPPARγの最大耐量で十分な血糖コントロールがない患者の食事と運動の補助として適応されます。アゴニスト。
ジャヌメットは、安定した用量のインスリンとメトホルミンだけでは十分な血糖コントロールが得られない場合に、患者の血糖コントロールを改善するための食事療法と運動に加えて、追加のインスリン療法(例、トリプル併用療法)としても示されます。
04.2投与の形態と方法-
投与量
Janumetによる抗高血糖療法の用量は、患者の現在の治療計画、有効性、および忍容性に基づいて、推奨される最大1日用量である100mgシタグリプチンを超えないように個別化する必要があります。
腎機能が正常な成人(GFR≥90mL/分)
メトホルミン単剤療法の最大耐量に対して適切な血糖コントロールがない患者
メトホルミン単独で十分な血糖コントロールが得られない患者の場合、通常の開始用量は、シタグリプチン50 mgを1日2回(1日総投与量100 mg)と未変化のメトホルミンを加えたものでなければなりません。
シタグリプチンとメトホルミンの同時投与レジメンから切り替えた患者
シタグリプチンとメトホルミンの同時投与レジメンから切り替える患者の場合、シタグリプチンとメトホルミンの用量を変更せずにジャヌメット療法を開始する必要があります。
メトホルミンとスルホニル尿素剤の最大耐量による二重併用療法で十分な血糖コントロールがない患者
投与量は、シタグリプチン50 mgを1日2回(合計1日投与量100 mg)、メトホルミンの投与量はすでに服用しているものと同様にする必要があります。 Janumetをスルホニル尿素剤と組み合わせて使用する場合、低血糖のリスクを減らすために、より低用量のスルホニル尿素剤が必要になる場合があります(セクション4.4を参照)。
メトホルミンとPPARγアゴニストの最大耐量による二重併用療法による適切な血糖コントロールがない患者
投与量は、シタグリプチン50 mgを1日2回(合計1日投与量100 mg)、メトホルミンの投与量はすでに服用しているものと同様にする必要があります。
インスリンとメトホルミンの最大耐量の二重併用療法で適切な血糖コントロールがない患者
投与量は、シタグリプチン50 mgを1日2回(合計1日投与量100 mg)、メトホルミンの投与量はすでに服用しているものと同様にする必要があります。 Janumetをインスリンと組み合わせて使用する場合、低血糖のリスクを減らすために、より低用量のインスリンが必要になる場合があります(セクション4.4を参照)。
メトホルミンのさまざまな用量について、ジャヌメットは、50mgのシタグリプチンおよび850mgの塩酸メトホルミンまたは1,000mgの塩酸メトホルミンの強度で利用可能です。
すべての患者は、1日を通して炭水化物摂取量を適切に配分して、推奨される食事を継続する必要があります。
特別な人口
腎機能障害
軽度の腎機能障害(糸球体濾過率[GFR]≥60mL/分)の患者には用量調整は必要ありません。 GFRは、メトホルミン含有医薬品による治療を開始する前、およびその後少なくとも年に1回評価する必要があります。腎機能障害がさらに進行するリスクが高い患者や高齢者では、腎機能をより頻繁に評価する必要があります。たとえば、3〜6か月ごとに評価する必要があります。 。
メトホルミンの最大1日量は、できれば1日2〜3回に分けてください。乳酸アシドーシスのリスクを高める可能性のある要因(セクション4.4を参照)は、GFR患者のメトホルミン治療の開始を検討する前に検討する必要があります
ジャヌメットの十分な強度が利用できない場合は、固定用量の組み合わせの代わりに個々の単一成分を使用する必要があります。
肝機能障害
Janumetは、肝機能障害のある患者には使用しないでください(セクション5.2を参照)。
高齢者
メトホルミンとシタグリプチンは腎臓から排泄されるため、ジャヌメットは加齢に注意して使用する必要があります。特に高齢者において、メトホルミンの使用に関連する乳酸アシドーシスを予防するには、腎機能のモニタリングが必要です(セクション4.3および4.4を参照)。
小児人口
出生時からの小児および青年におけるジャヌメットの安全性と有効性
投与方法
メトホルミンの使用に伴う胃腸の副作用を軽減するために、ジャヌメットは食事と一緒に1日2回服用する必要があります。
04.3禁忌-
Janumetは、以下の患者には禁忌です。
-活性物質またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症(セクション4.4および4.8を参照)。
-あらゆるタイプの急性代謝性アシドーシス(乳酸アシドーシス、糖尿病性ケトアシドーシスなど);
-糖尿病性前昏睡;
-重度の腎不全(GFR
-次のような腎機能を変化させる可能性のある急性状態:
-脱水症、
-重度の感染症、
-ショック、
-ヨウ素化造影剤の血管内投与(セクション4.4を参照)。
-次のような組織低酸素症を引き起こす可能性のある急性または慢性疾患:
-心臓または呼吸不全、
-最近の心筋梗塞、
-ショック;
-肝機能障害;
-急性アルコール中毒、アルコール依存症;
- えさの時間。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項-
一般性
Janumetは、1型糖尿病の患者には使用しないでください。また、糖尿病性ケトアシドーシスの治療には使用しないでください。
急性膵炎
DPP-4阻害剤の使用は、急性膵炎を発症するリスクと関連しています。患者には、急性膵炎の特徴的な症状である持続性の重度の腹痛を通知する必要があります。治療の中止後、膵炎の解消が観察されています。支持療法の有無にかかわらず)が、壊死性または出血性膵炎および/または死亡の非常にまれな症例が報告されています。膵炎が疑われる場合は、ジャヌメットおよびその他の疑わしい医薬品による治療を中止する必要があります。急性膵炎の診断が確認された場合は、ジャヌメット療法を再開しないでください。膵炎の病歴のある患者には注意が必要です。
乳酸アシドーシス
非常にまれですが深刻な代謝合併症である乳酸アシドーシスは、腎機能の急性悪化または心呼吸器疾患または敗血症により頻繁に発生します。メトホルミンの蓄積は、腎機能の急性悪化とともに発生し、乳酸アシドーシスのリスクを高めます。
脱水症状(重度の嘔吐、下痢、発熱、水分摂取量の減少)の場合は、メトホルミンの投与を一時的に中断し、患者に医療専門家に相談するようにアドバイスする必要があります。
メトホルミンで治療された患者の腎機能を急激に損なう可能性のある医薬品(降圧薬、利尿薬、NSAIDなど)による治療を開始する場合は注意が必要です。乳酸アシドーシスのその他のリスク要因は、過度のアルコール摂取、肝機能障害、コントロール不良の糖尿病、ケトーシスです。 、長期の絶食および低酸素症に関連するその他の状態、ならびに乳酸アシドーシスを引き起こす可能性のある医薬品の併用(セクション4.3および4.5を参照)。
患者および/または介護者は、乳酸アシドーシスのリスクについて知らされるべきです。乳酸アシドーシスは、アシドーシス性呼吸困難、腹痛、筋肉のけいれん、無力症、低体温症、それに続く昏睡を特徴とします。症状が疑われる場合、患者はメトホルミンの服用を中止し、直ちに医師の診察を受ける必要があります。診断検査所見は、血中pHの低下(血漿乳酸(> 5 mmol / L)およびアニオンギャップと乳酸/ピルビン酸比の増加)です。
腎臓機能
GFRは、治療開始前とその後定期的に評価する必要があります(セクション4.2を参照)。 JanumetはGFRの患者には禁忌です
低血糖症
スルホニル尿素剤またはインスリンと組み合わせてジャヌメットで治療されている患者は、低血糖のリスクがある可能性があります。したがって、スルホニル尿素剤またはインスリンの投与量を減らす必要があるかもしれません。
過敏反応
市販後の経験でシタグリプチンで治療された患者で重篤な過敏反応が報告されています。これらの反応には、アナフィラキシー、血管浮腫、スティーブンス・ジョンソン症候群などの剥離性皮膚障害が含まれます。これらの反応の発症は、シタグリプチン療法の開始時から3か月以内に発生します。 、場合によっては、最初の投与後に発生しました。過敏反応が疑われる場合は、ジャヌメット療法を中止し、このイベントの他の潜在的な原因を検討し、糖尿病の代替治療を開始する必要があります(セクション4.8を参照)。
外科的介入
ジャヌメットは、全身麻酔、脊髄くも膜下麻酔、硬膜外麻酔下での手術時に中止する必要があります。腎機能が再評価され、安定していることが判明した場合、手術または経口栄養の再開後48時間以内に治療を再開することができます。
ヨウ素化造影剤の投与
ヨウ素化造影剤の血管内投与は、造影剤誘発性腎症を引き起こす可能性があります。これはメトホルミンの蓄積を引き起こし、乳酸アシドーシスのリスクを高めます。ジャヌメットの投与は、画像検査の前または時点で中止し、検査から少なくとも48時間経過するまで再開しないでください。ただし、腎機能に再評価され、安定していることが判明しました(セクション4.2および4.5を参照)。
以前に管理された2型糖尿病患者の臨床状態の変化
以前にジャヌメットで管理されていた2型糖尿病で、検査室の異常または臨床疾患(特に曖昧で明確に定義されていない疾患)を発症した患者は、ケトアシドーシスまたは乳酸アシドーシスについて迅速に評価する必要があります。血清電解質とケトン、血糖値、および必要に応じて血中pH、乳酸、ピルビン酸、メトホルミンの血中濃度を評価する必要があります。何らかの形のアシドーシスが発生した場合は、治療を直ちに中止し、他の適切な是正措置を実施する必要があります。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用-
2型糖尿病の患者では、シタグリプチン(50 mgを1日2回)とメトホルミン(1,000 mgを1日2回)を複数回併用しても、シタグリプチンまたはメトホルミンの薬物動態は有意に変化しませんでした。
Janumetでは薬物動態学的相互作用の研究は行われていません。ただし、これらの研究は、個々の活性物質であるシタグリプチンとメトホルミンを使用して実施されました。
併用はお勧めしません
アルコール
急性アルコール中毒は、特に空腹時、栄養失調、または肝機能障害の場合に、乳酸アシドーシスのリスクの増加と関連しています。
ヨウ素化造影剤
腎機能が再評価され、安定していることが判明した場合は、ジャヌメットの投与を画像化前または画像化時に中止し、検査から少なくとも48時間経過するまで再開しないでください(セクション4.2および4.4を参照)。 。
使用上の注意が必要な団体
一部の薬は腎臓機能に悪影響を及ぼし、それによって乳酸アシドーシスのリスクを高める可能性があります。選択的シクロオキシゲナーゼ(COX)II阻害薬、ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、利尿薬、特にループ利尿薬を含むNSAID。これらの医薬品をメトホルミンと組み合わせて使用する場合は、腎機能の綿密なモニタリングが必要です。
尿細管分泌によって排除されるカチオン性医薬品(例えば、シメチジン)は、一般的な尿細管輸送システムとの競合メカニズムを介してメトホルミンと相互作用する可能性があります。 7人の健康なボランティアで行われた研究では、シメチジンを1日2回400 mgの用量で投与すると、全身メトホルミン曝露(AUC)が50%増加し、血漿Cmaxが81%増加することが示されました。したがって、尿細管分泌によって排除されるカチオン性医薬品を同時投与する場合は、血糖コントロールの綿密なモニタリング、推奨される薬量内での用量調整、および糖尿病治療のいくつかの変更を検討する必要があります。
糖質コルチコイド(全身または局所投与)、ベータ2アゴニスト、および利尿薬には、固有の高血糖活性があります。特にそのような医薬品による治療の開始時に、患者に通知し、より頻繁な血糖モニタリングを実施する必要があります。必要に応じて、抗高血糖薬の投与量は、他の薬剤による治療中およびその中止時に調整する必要があります。
ACE阻害薬は血糖値を下げることができます。必要に応じて、血糖降下薬の投与量は、他の薬による治療中およびその中止時に調整する必要があります。
シタグリプチンに対する他の医薬品の影響
データ 試験管内で 下記の臨床医は、他の併用医薬品との臨床的に関連する相互作用のリスクが低いことを示唆しています。
教育 試験管内で シタグリプチンの限られた代謝に関与する主要な酵素はCYP3A4であり、CYP2C8からの寄与があることを示しました。正常な腎機能を持つ患者では、CYP3A4によるものを含む代謝は、シタグリプチンのクリアランスにおいて限られた役割を果たします。重度の腎機能障害または末期腎疾患(ESRD)との関連でのシタグリプチンの排除。このため、強力なCYP3A4阻害剤(ケトコナゾール、イトラコナゾール、リトナビル、クラリスロマイシンなど)が、重度の腎機能障害またはESRDの患者におけるシタグリプチンの薬物動態を変化させる可能性があります。腎機能障害における強力なCYP3A4阻害剤の効果は、どの臨床研究でも確立されていません。
輸送研究 試験管内で シタグリプチンがp-糖タンパク質および有機陰イオン輸送体3(OAT3)の基質であることを示した。 OAT3を介したシタグリプチンの輸送が阻害された 試験管内で プロベネシド、ただし臨床的に関連する相互作用のリスクは限られていると考えられています。 OAT3阻害剤の併用投与は評価されていません インビボ.
シクロスポリン: シタグリプチンの薬物動態に対するp糖タンパク質の強力な阻害剤であるシクロスポリンの効果を評価するための研究が行われました.100mgのシタグリプチンの単回経口投与と600mgのシクロスポリンの単回経口投与の同時投与はシタグリプチンAUCとCmaxを増加させましたシタグリプチンの薬物動態におけるこれらの変化は、臨床的に関連があるとは見なされませんでした。シタグリプチンの腎クリアランスは有意に変化しなかったため、他のp糖タンパク質阻害剤との関連する相互作用は予想されません。
他の医薬品に対するシタグリプチンの効果
ジゴキシン:シタグリプチンは血漿ジゴキシン濃度に限定的な影響しか及ぼしませんでした。 0.25mgのジゴキシンと100mgの毎日のシタグリプチンを10日間同時に投与した後、ジゴキシンの血漿AUCは平均11%増加し、血漿Cmaxは平均18%増加しました。ジゴキシンの用量調整は推奨されません。ただし、シタグリプチンとジゴキシンを併用する場合は、ジゴキシン毒性のリスクがある患者でジゴキシン毒性を監視する必要があります。
データ 試験管内で シタグリプチンがCYP450アイソザイムを阻害または誘導しないことを示唆している。臨床試験では、シタグリプチンはメトホルミン、グリブリド、シンバスタチン、ロシグリタゾン、ワルファリン、または経口避妊薬の薬物動態を有意に変化させず、証拠を提供しました インビボ CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9の基質、および有機カチオントランスポーター(OCT)との相互作用を引き起こす傾向が低い。シタグリプチンはp糖タンパク質の弱い阻害剤である可能性があります インビボ.
04.6妊娠と母乳育児-
妊娠
妊娠中の女性におけるシタグリプチンの使用に関する適切なデータはありません。動物実験では、高用量のシタグリプチンでの生殖毒性が示されています(セクション5.3を参照)。
入手可能な限られたデータは、妊婦におけるメトホルミンの使用が先天性奇形のリスク増加と関連していないことを示唆しています。メトホルミンを用いた動物実験では、妊娠、胚または胎児の発育、出生または出生後の発育に対する有害な影響は示されていません(セクション5.3も参照)。
妊娠中はジャヌメットを使用しないでください。患者が妊娠を希望する場合、または妊娠が発生した場合は、治療を中止し、患者をできるだけ早くインスリン治療に切り替える必要があります。
えさの時間
授乳中の動物での研究は、この医薬品の関連する活性物質で行われていません。個々の活性物質を用いた研究では、授乳中のラットの乳汁中にシタグリプチンとメトホルミンが排泄されることが示されています。メトホルミンは人乳に少量排泄されます。シタグリプチンが人乳に排泄されるかどうかは不明です。したがって、ジャヌメットは排泄されるべきではありません。人間のミルクで。授乳中に使用されます(セクション4.3を参照)。
受胎能力
動物データは、男性または女性の出産に対するシタグリプチン治療の効果を示唆していません。人間のデータが不足しています。
04.7機械の運転および使用能力への影響-
Janumetは、機械を運転または使用する能力にまったくまたは無視できる影響を及ぼします。ただし、機械を運転または操作する場合は、シタグリプチンでめまいや傾眠が報告されていることを考慮に入れる必要があります。
さらに、ジャヌメットをスルホニル尿素剤またはインスリンと組み合わせて使用する場合、患者は低血糖のリスクを認識している必要があります。
04.8望ましくない影響-
安全性プロファイルの要約
シタグリプチンとメトホルミンの同時投与によるジャヌメットの生物学的同等性は実証されていますが、ジャヌメット錠を用いた治療的臨床試験は実施されていません(セクション5.2を参照)。膵炎や過敏反応などの重篤な副作用が報告されています。 È低血糖症は、スルホニル尿素剤(13.8%)およびインスリン(10.9%)に関連して報告されています。
シタグリプチンとメトホルミン
副作用の表
MeDRAシステムの臓器クラスと絶対頻度を使用した有害反応を以下に示します(表1)。頻度は次のように定義されます。非常に一般的(≥1/ 10)。一般的(≥1/ 100、
表1:シタグリプチンとメトホルミン単独のプラセボ対照臨床試験および市販後の経験で特定された副作用の頻度
*市販後調査で確認された副作用。
†セクション4.4を参照してください。
‡ 下記参照 TECOS心血管安全性試験.
選択された副作用の説明
シタグリプチンとメトホルミンを他の抗糖尿病薬と併用した研究では、シタグリプチンとメトホルミン単独の研究よりも高い頻度でいくつかの副作用が観察されました。これらには、低血糖症(スルホニル尿素またはインスリンで非常に一般的な頻度)、便秘(便秘)が含まれます。スルホニル尿素に共通)、末梢浮腫(ピオグリタゾンに共通)、頭痛および口渇(インスリンにはまれ)。
シタグリプチン
シタグリプチン100mgを1日1回単独でプラセボと比較した単剤療法の研究では、報告された副作用は頭痛、低血糖、便秘、およびめまいでした。
これらの患者のうち、少なくとも5%の症例で発生した医薬品との因果関係に関係なく報告された有害事象には、上気道感染症と鼻咽頭炎が含まれていました。さらに、変形性関節症と四肢の痛みがまれに報告されました(対照群よりもシタグリプチンを使用した人の間で> 0.5%高かった)。
メトホルミン
胃腸症状は、臨床試験および市販後のメトホルミンの使用で非常に一般的に報告されています。吐き気、嘔吐、下痢、腹痛、食欲不振などの胃腸症状は、治療開始時に最も頻繁に発生し、ほとんどの場合、自然に解消します。メトホルミンに関連する副作用には、金属味(一般的)、乳酸アシドーシス、肝機能障害、肝炎、蕁麻疹、紅斑および掻痒症(非常にまれ)が含まれます。メトホルミンによる長期治療は、非常にまれなビタミンB12吸収の低下と関連しています。臨床的に重大なビタミンB12欠乏症(例、巨大芽球性貧血)につながる可能性があります。頻度のカテゴリーは、欧州連合で入手可能なメトホルミンの製品特性の要約の情報に基づいています。
TECOS心血管安全性試験
シタグリプチンによる心血管転帰の評価試験(TECOS)研究には、シタグリプチン100 mg /日(またはベースラインeGFRが30以上でHbA1cの場合は1日50 mg、CVリスク因子)で治療された7,332人の患者が含まれました。シタグリプチン治療を受けた患者では、プラセボ治療を受けた患者と同様でした。
治療意図のある集団では、ベースラインでインスリンおよび/またはスルホニル尿素を使用していた患者では、重度の低血糖の発生率は、シタグリプチンで治療した患者で2.7%、プラセボで治療した患者で2.5%でした。ベースラインでインスリンおよび/またはスルホニル尿素剤を使用した場合、重度の低血糖の発生率は、シタグリプチンで治療された患者で1.0%、プラセボで治療された患者で0.7%でした。膵炎イベントの確定診断の発生率は、シタグリプチンで治療された患者で0.3%、プラセボで治療された患者で0.2%でした。
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスク比を継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、イタリア薬局を通じて疑わしい副作用を報告するよう求められます。 、ウェブサイト:www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili。
04.9過剰摂取-
健康な被験者を対象とした対照臨床試験中に、800mgまでのシタグリプチンの単回投与が行われました。臨床的に関連があるとは考えられていないQTcの最小限の増加が、1件の研究で800mgのシタグリプチン用量で観察されました。臨床試験で800mgを超える用量での経験はありません。第I相複数回投与試験では、10日までの期間で1日あたり600 mgまで、28日までの期間で1日あたり400mgまでのシタグリプチン用量に関連すると考えられる有害な臨床反応はありませんでした。
メトホルミン(または乳酸アシドーシスの共存する危険因子)の大量過剰摂取は、救急疾患であり、病院で治療しなければならない乳酸アシドーシスにつながる可能性があります。血液透析は、乳酸とメトホルミンを除去する最も効果的な方法です。
臨床研究では、3〜4時間の血液透析セッションで投与量の約13.5%が除去されました。臨床的に適切であると考えられる場合は、長期の血液透析を検討することができます。腹膜透析によるシタグリプチンの透析性は不明です。
過剰摂取の場合は、一般的な支援手段を使用するのが合理的です。たとえば、消化管から吸収されなかった物質を除去し、臨床モニタリング(心電図検査を含む)を使用し、必要に応じて支援ケアを開始します。
05.0薬理学的特性-
05.1「薬力学的特性-
薬物療法グループ:糖尿病で使用される薬、経口血糖降下薬の組み合わせ。
ATCコード:A10BD07。
Janumetは、2型糖尿病患者の血糖コントロールを改善するための「2つの抗高血糖薬と補完的な作用機序の組み合わせ」です。シタグリプチンリン酸、ジペプチジルペプチダーゼ4(DPP-4)阻害剤、およびビグアニドクラスに属する塩酸メトホルミンです。 。
シタグリプチン
作用機序
シタグリプチンホスフェートは、2型糖尿病の治療のための酵素ジペプチジルペプチダーゼ4(DPP-4)の経口活性、強力、および高度に選択的な阻害剤です。DPP-4阻害剤は、インクレチンレベルを上げることによって機能する薬剤のクラスです。シタグリプチンは酵素DPP-4を阻害し、インクレチングループの2つの既知の活性ホルモンであるグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)とグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド(GIP)のレベルを上昇させます。インクレチンは、グルコース恒常性の生理学的調節に関与する内因性システムの一部です。血糖値が正常または上昇すると、GLP-1とGIPは膵臓ベータ細胞によるインスリンの合成と放出を増加させます。GLP-1は減少します。さらに、グルカゴンアルファ膵臓細胞による分泌、肝臓のグルコース産生の低下血糖値が低い場合、インスリン放出は増加せず、グルカゴン分泌は抑制されません。シタグリプチンは酵素DPP-4の強力で選択性の高い阻害剤であり、活性を阻害しません。シタグリプチンは、GLP-1、インスリン、スルホニル尿素またはメグリチニド、ビグアニド、ペルオキシソーム増殖因子活性化ガンマ受容体アゴニスト(PPARγ)、アルファの類似体とは化学構造および薬理作用が異なります。 -グルコシダーゼ阻害剤、およびアミリン類似体。
健康な被験者を対象とした2日間の研究では、シタグリプチン単独で活性GLP-1濃度が増加し、メトホルミン単独で活性および総GLP-1濃度が同様に増加しました。シタグリプチンとメトホルミンの同時投与は、活性GLP-1濃度に相加効果をもたらしました。メトホルミンではなくシタグリプチンは、活性GIP濃度を増加させました。
臨床効果と安全性
全体として、シタグリプチンは、単独または併用療法で使用した場合、血糖コントロールを改善しました。
臨床試験では、シタグリプチン単独で血糖コントロールが改善され、ヘモグロビンA1c(HbA1c)と空腹時および食後の血漿グルコースが大幅に減少しました。
空腹時血漿グルコース(FPG)の低下は、最初のFPG測定が行われた3週間で観察されました。シタグリプチンで治療された患者で観察された低血糖の発生率は、プラセボの発生率と同様でした。体重は、シタグリプチン療法でベースラインから増加しませんでした。
HOMA-β(ホメオスタシスモデルアセスメント-β)、プロインスリン/インスリン比、頻繁なサンプリングによる食事耐性試験に対するベータ細胞応答の測定など、ベータ細胞機能の代理マーカーに改善が見られました。
メトホルミンと組み合わせたシタグリプチンによる研究
進行中のメトホルミン治療にシタグリプチン100mgを1日1回追加することの有効性と安全性を評価する24週間のプラセボ対照試験では、シタグリプチンはプラセボと比較して血糖パラメーターに有意な改善をもたらしました。シタグリプチン治療を受けた患者のベースラインからの体重の変化は、プラセボ治療を受けた患者のそれと類似していた。この研究では、シタグリプチンまたはプラセボで治療された患者で同様の低血糖の発生率がありました。
24週間のプラセボ対照初期治療因子研究では、シタグリプチン50 mgを1日2回、メトホルミン(500mgまたは1,000mgを1日2回)と組み合わせることで、両方の単剤療法と比較して血糖パラメーターが大幅に改善されました。シタグリプチンとメトホルミンの併用療法による体重減少は、メトホルミン単独またはプラセボで見られたものと同様でした。シタグリプチンのみを服用している患者では、ベースラインからの変化はありませんでした。低血糖の発生率は、治療群間で類似していた。
メトホルミンおよびスルホニル尿素剤と組み合わせたシタグリプチンによる研究
24週間のプラセボ対照試験は、グリメピリド(単独またはメトホルミンとの組み合わせ)に追加されたシタグリプチン(1日1回100mg)の有効性と安全性を評価するために設計されました。 。シタグリプチンで治療された患者は、プラセボで治療された患者と比較して、体重がわずかに増加しました(+ 1.1kg)。
メトホルミンおよびPPARγアゴニストと組み合わせたシタグリプチンによる研究
26週間のプラセボ対照試験は、ピオグリタゾンとメトホルミンの組み合わせに追加されたシタグリプチン(100 mgを1日1回)の有効性と安全性を評価するために設計されました。ピオグリタゾンとメトホルミンにシタグリプチンを追加すると、血糖パラメータが大幅に改善されました。ベースラインからの体重の変化は、シタグリプチンで治療された患者とプラセボで治療された患者で同様でした。低血糖の発生率も、プラセボで治療された患者で同様でした。 。シタグリプチンまたはプラセボで治療された患者。
メトホルミンおよびインスリンと組み合わせたシタグリプチンによる研究
24週間のプラセボ対照試験は、メトホルミン(少なくとも1,500 mg)の有無にかかわらずインスリン(少なくとも10週間安定した用量で)に添加されたシタグリプチン(1日1回100 mg)の有効性と安全性を評価するために設計されました。プレミックスインスリンを服用している患者の平均1日量は70.9U /日でした。非プレミックス(中間作用型/長時間作用型)インスリンを服用している患者の平均1日量は44.3U /日でした。表2は、メトホルミンを服用していた患者の73%のデータを示しています。インスリンへのシタグリプチンの追加は、血糖パラメータの有意な改善を誘発しました。どちらのグループでも、ベースラインから体重に有意な変化はありませんでした。
表2:シタグリプチンeの併用療法研究におけるHbA1cの結果
プラセボ対照メトホルミン*
*治療を受けたすべての患者(ITT解析)。
†最小二乗法は、以前の血糖降下療法の状態とベースライン値を調整したことを意味します。
‡ NS
|| 24週でのHbA1c(%)。
¶26週でのHbA1c(%)。
§最小二乗法は、訪問1 [プレミックス対非プレミックス(中間作用または長時間作用)]およびベースラインでのインスリン使用に合わせて調整されていることを意味します。
メトホルミン単剤療法の血糖コントロールが不十分な患者にシタグリプチン100mgを1日1回またはグリピジド(スルホニル尿素剤)を追加することの有効性と安全性を比較した52週間の研究では、シタグリプチンはHbA1cの低下においてグリピジドと同様でした(-0.7%の平均変化からベースラインから52週目まで、ベースラインHbA1cは両方のグループで約7.5%。)比較グループで使用されたグリピジドの平均用量は10 mg /日であり、患者の約40%が研究全体で5 mg /日以下のグリピジド用量を必要としました。しかし、シタグリプチン群の患者は、グリピジド群よりも有効性の欠如により、より多くの中止を経験しました。シタグリプチンを使用した場合、グリピジドを投与された患者で見られた有意な体重増加と比較して、ベースラインからの体重の有意な平均減少(-1.5kg)を示しました( +1.1 kg)。研究によると、インスリン合成と放出効率のマーカーであるプロインスリン/インスリン比は、シタグリプチンで改善され、グリピジドでの治療で悪化しました。シタグリプチン群(4.9%)の低血糖の発生率は、グリピジド群(32.0%)よりも有意に低かった。
660人の患者を対象とした24週間のプラセボ対照試験は、インスリン療法の強化中にメトホルミン(少なくとも1,500 mg)の有無にかかわらずインスリングラルギンに追加されたシタグリプチン(1日1回100 mg)のインスリン節約効果と安全性を評価するために設計されました。メトホルミンを服用している患者では、ベースラインHbA1cは8.70%、ベースラインインスリン投与量は37 IU /日でした。患者は、指先で測定された空腹時血糖値に基づいてインスリングラルギンの用量を滴定するように指示されました。メトホルミンを服用している患者では、24週目での1日インスリン投与量の増加はシタグリプチン治療患者で19 IU /日、プラセボ治療患者で24 IU /日でした。シタグリプチン、メトホルミン、インスリンで治療された患者でのHbA1cの減少はプラセボ、メトホルミン、およびインスリンで治療された患者の-1.35%対-0.90%、-0.45%の差[95%CI:-0.62、-0.29]。低血糖の発生率は、シタグリプチン、メトホルミン、およびプラセボ、メトホルミン、インスリンで治療された患者ではインスリンと37.8%。この違いは主に、プラセボ群で3回以上の低血糖のエピソードを経験した患者の割合が高かったことによるものでした(9.1対19.8%)。重度の低血糖の発生率に差はありませんでした。
メトホルミン
作用機序
メトホルミンは、血糖降下作用のあるビグアニドであり、基礎および食後の両方の血漿グルコースレベルを低下させます。インスリン分泌を刺激しないため、低血糖を引き起こしません。
メトホルミンは3つのメカニズムで作用することができます:
-糖新生とグリコーゲン分解を阻害することにより、肝臓でのブドウ糖の生成を減らします
-筋肉では、インスリン感受性をわずかに増加させ、末梢のブドウ糖摂取とその利用を改善します
-ブドウ糖の腸管吸収を遅くします。
メトホルミンは、グリコーゲンシンターゼに作用することにより、グリコーゲンの細胞内合成を刺激します。メトホルミンは、特定の種類の膜グルコーストランスポーター(GLUT-1およびGLUT-4)の輸送能力を高めます。
臨床効果と安全性
ヒトでは、血糖への作用に関係なく、メトホルミンは脂質代謝に好ましい効果をもたらします。この効果は、中長期の管理された臨床試験で治療用量で実証されています。メトホルミンは、総コレステロール、LDLコレステロール、およびトリグリセリドのレベルを低下させます。 。
前向き無作為化UKPDS試験は、2型糖尿病における集中的な血糖コントロールの長期的利益を実証しました。食事療法の失敗のみの後にメトホルミンで治療された太りすぎの患者の結果の分析は以下を示しました:
-メトホルミン治療群における糖尿病関連合併症の絶対リスクの大幅な減少(29.8イベント/ 1,000患者年) 対 食事療法のみ(43.3イベント/ 1,000患者年)、p = 0.0023、e 対 スルホニル尿素剤とインスリン単剤療法の併用治療群(40.1イベント/ 1,000患者年)、p = 0.0034-あらゆるタイプの糖尿病関連死の絶対リスクの有意な減少:メトホルミン7.5イベント/ 1,000患者年、食事療法のみ12.7イベント/ 1,000患者年、p = 0.017
-総死亡率の絶対リスクの大幅な削減:メトホルミン13.5イベント/ 1,000患者年 対 食事療法のみ20.6イベント/ 1,000患者年(p = 0.011)、およびスルホニル尿素剤とインスリン単剤療法の併用治療群に対して18.9イベント/ 1,000患者年(p = 0.021)
-心筋梗塞の絶対リスクの大幅な減少:メトホルミン11イベント/ 1,000患者年、食事療法のみ18イベント/ 1,000患者年(p = 0.01)。
TECOSは、HbA1c値が6.5〜8.0%以上で、シタグリプチン(7,332)を1日100 mg(またはベースラインの場合は1日50 mg)で治療された確立されたCV疾患を有する治療意図のある集団の14,671人の患者を対象としたランダム化試験でしたeGFRは≥30eでした
研究の過程で、シタグリプチン群とプラセボ群の間のHbA1cの全体的な推定平均(SD)差は、0.29%、95%CI(-0.32、-0.27)でした。 NS
主要な心血管エンドポイントは、早期発症の心血管死、非致命的な心筋梗塞、非致命的な脳卒中、または不安定狭心症による入院の複合でした。二次的な心血管エンドポイントには、心血管死の早期発症、非致命的な心筋梗塞、または非致命的な心筋梗塞が含まれていました。致命的な脳卒中;複合主要エンドポイントの個々の成分の発症;あらゆる原因による死亡;うっ血性心不全のための入院。
3年間の追跡期間中央値の後、シタグリプチンは、通常使用される治療に追加された場合、糖尿病型の患者にシタグリプチンなしで通常使用される治療と比較して、主要心血管イベントのリスクまたは心不全による入院のリスクを増加させませんでした。 2(表3)。
表3:複合心血管転帰と主な二次転帰の割合
* 100患者年あたりの発生率は、100×(追跡調査の合計患者年の適格な曝露期間中に1つ以上のイベントが発生した患者の総数)として計算されます。
†地域的に階層化されたCoxモデルに基づいています。複合エンドポイントの場合、p値は、ハザード比が1.3未満であることを示す非劣性テストに対応します。他のすべてのエンドポイントの場合、p値はリスク比の違いのテストに対応します。
‡心不全による入院の分析は、ベースラインでの心不全の既往歴に合わせて調整されました。
小児人口
欧州医薬品庁は、2型糖尿病の小児集団のすべてのサブセットでジャヌメットを用いた研究結果を提出する義務を放棄しました(小児の使用についてはセクション4.2を参照)。
05.2「薬物動態特性-
ジャヌメット
健康な人を対象に実施された生物学的同等性研究は、ジャヌメット配合錠(シタグリプチン/塩酸メトホルミン)が、リン酸シタグリプチンと塩酸メトホルミンの単剤投与と生物学的に同等であることを示しました。
Janumetの個々の活性物質の薬物動態特性を以下に示します。
シタグリプチン
吸収
健康な被験者に100mgの用量を経口投与した後、シタグリプチンは急速に吸収され、投与後1〜4時間でピーク血漿濃度(中央値Tmax)、シタグリプチンの平均血漿AUCは8.52 mcM•現在、Cmaxは950でした。 nM。シタグリプチンの絶対バイオアベイラビリティは約87%です。高脂肪食とシタグリプチンの同時投与は薬物動態に影響を与えなかったため、シタグリプチンは食事の有無にかかわらず摂取できます。
シタグリプチンの血漿AUCは、用量比例的に増加しました。用量比例性は、CmaxおよびC24hでは確立されませんでした(Cmaxは用量比例性よりも増加し、C24hは用量比例性に関してより少ない程度で増加しました)。
分布
健康な被験者にシタグリプチンを100mg単回静脈内投与した後の平均定常状態分布容積は、約198リットルです。血漿タンパク質に可逆的に結合するシタグリプチンの割合は低い(38%)。
生体内変化
シタグリプチンは主に尿を介して変化せずに排除され、代謝はマイナーな代謝経路です。シタグリプチンの約79%が変化せずに尿中に排泄されます。
[14C]シタグリプチンの経口投与後、放射能の約16%がシタグリプチンの代謝物として排泄されました。シタグリプチンの6つの代謝物の痕跡が発見されており、シタグリプチンの血漿DPP-4阻害活性に寄与するとは予想されていません。 試験管内で シタグリプチンの限られた代謝に主に関与する酵素はCYP3A4であり、CYP2C8からの寄与があることが示されました。
データ 試験管内で シタグリプチンはCYPアイソザイムの阻害剤ではないことを示しました:CYP3A4、2C8、2C9、2D6、1A2、2C19または2B6、そしてCYP3A4およびCYP1A2の誘導物質ではありません。
排除
[14C]シタグリプチンの1回投与後 経口投与健康な被験者では、投与された放射能の約100%が、投与後1週間以内に糞便(13%)または尿(87%)で除去されました。シタグリプチン100mg投与後の見かけの終末t1 / 2 経口投与 約12.4時間でした。シタグリプチンは、複数回の投与で最小限にしか蓄積しません。腎クリアランスは約350mL /分でした。
シタグリプチンの除去が行われます 主に シタグリプチンは、シタグリプチンの腎排泄に関与している可能性のあるヒト有機陰イオン輸送体3(hOAT-3)の基質です。シタグリプチンの輸送におけるhOAT-3の臨床的関連性は確立されていません。シタグリプチンはp-糖タンパク質の基質でもあり、シタグリプチンの腎排泄の媒介にも関与している可能性がありますが、p-糖タンパク質阻害剤であるシクロスポリンはシタグリプチンの腎クリアランスを低下させませんでした。シタグリプチンはシタグリプチンの基質ではありません。 OCT2またはOAT1またはPEPT1 / 2トランスポーター。 試験管内で、シタグリプチンは、治療に関連する血漿濃度で、OAT3(IC50 = 160 mcM)またはp-糖タンパク質(最大250 mcM)を介した輸送を阻害しませんでした。臨床研究では、シタグリプチンは血漿ジゴキシン濃度に限定的な影響しか及ぼさず、シタグリプチンがp糖タンパク質の弱い阻害剤である可能性があることを示しています。
患者の特徴
シタグリプチンの薬物動態は、健康な被験者と2型糖尿病の患者で一般的に類似していた。
腎機能障害
健康な対照被験者と比較して、さまざまな程度の慢性腎機能障害のある患者におけるシタグリプチン(50 mg)の減量の薬物動態を評価するために、非盲検単回投与試験が実施されました。この研究には、クレアチニンクリアランスによって軽度(50〜
軽度の腎機能障害のある患者は、健康な対照と比較して、シタグリプチン血漿濃度の臨床的に有意な増加はありませんでした。シタグリプチンの血漿AUCの約2倍の増加は、中等度の腎機能障害のある患者で観察され、血漿AUCの約4倍の増加は、血液透析中の重度の腎機能障害とESRDの患者で観察されました。シタグリプチンは、血液透析によって限られた範囲で除去されました(投与後4時間から始まる3〜4時間の血液透析セッションで13.5%)。
肝機能障害
軽度または中等度の肝機能障害(Child-Pughスコア≤9)の患者では、シタグリプチンの用量調整は必要ありません。重度の肝機能障害(Child-Pughスコア> 9)の患者では臨床経験はありません。ただし、シタグリプチンは主に腎臓で排泄されるため、重度の肝機能障害がシタグリプチンの薬物動態に影響を与えるとは予想されません。
高齢者
年齢に基づく用量調整は必要ありません。フェーズIおよびフェーズIIの母集団薬物動態分析のデータに基づくと、年齢はシタグリプチンの薬物動態に臨床的に有意な影響を及ぼしませんでした。高齢者(65〜80歳)では、血漿濃度が約19%高くなっています。シタグリプチンの投与量は、若者よりも観察されました。
小児人口
小児患者を対象にシタグリプチンを用いた研究は実施されていません。
患者の他の特徴
性別、民族性、またはボディマス指数(BMI)に基づいて用量を調整する必要はありません。これらの特性は、フェーズI複合薬物動態分析のデータ、およびフェーズIおよびフェーズII集団薬物動態分析のデータに基づくと、シタグリプチンの薬物動態に臨床的に有意な影響を及ぼしませんでした。
メトホルミン
吸収
メトホルミンの経口投与後、Tは2.5時間で到達します。健康な被験者では、メトホルミン500 mg錠の絶対バイオアベイラビリティは約50〜60%です。経口投与後、糞便中に回収された未吸収画分は20〜30%でした。
経口投与後、メトホルミンの吸収は飽和可能で不完全です。メトホルミンの吸収の薬物動態は非線形であると想定されます。定常状態の血漿濃度は24〜48時間以内に達成され、メトホルミンの通常の用量および投与スケジュールで一般に1 mcg / mL未満です。対照臨床試験では、最大用量でも最大メトホルミン血漿レベル(Cmax)は5 mcg / mLを超えませんでした。
食物はメトホルミンの吸収の程度を減らし、それをわずかに遅くします。 850 mgの用量を投与した後、ピーク血漿濃度が40%減少し、AUCが25%減少し、ピーク血漿濃度までの時間が35分延長されました。この減少の臨床的関連性は不明です。
分布
タンパク質結合はごくわずかです。メトホルミンは赤血球で分解します。血液のピークは血漿のピークよりも低く、ほぼ同時に到達します。赤血球は、おそらく二次的な分布区画を表しています。平均分布容積は63〜276Lの範囲でした。
生体内変化
メトホルミンは変化せずに尿中に排泄されます。ヒトでは代謝物は確認されていません。
排除
メトホルミンの腎クリアランスは> 400 mL / minであり、メトホルミンが糸球体濾過と尿細管分泌によって排除されることを示しています。経口投与後の見かけの終末消失半減期は約6.5時間です。腎機能障害があると、クレアチニンに比例して腎クリアランスが低下するため、「半減期が延長され、血漿レベルが上昇します。メトホルミンの。
05.3前臨床安全性データ-
Janumetでは動物実験は行われていません。
犬をメトホルミン単独またはメトホルミンとシタグリプチンの組み合わせで治療した16週間の研究では、併用療法で追加の毒性は観察されませんでした。これらの研究で無毒性量(NOEL)は、シタグリプチン暴露でヒト暴露の約6倍、メトホルミン暴露でヒト暴露の約2.5倍で観察されました。
以下のデータは、シタグリプチンまたはメトホルミンを別々に使用して実施された研究から得られたものです。
シタグリプチン
腎臓および肝臓の毒性は、ヒトの暴露の58倍に等しい全身暴露値でげっ歯類で観察されたが、影響なしのレベルはヒトの暴露の19倍であることがわかった。ラットでは、切歯の異常は、ヒトの臨床暴露の67倍に等しい暴露レベルで観察されました。このイベントの無影響レベルは、14週間のラット研究に基づいて58倍でした。これらのデータとヒトとの関連性は不明です。犬では、臨床暴露レベルの約23倍の暴露レベルで一過性の治療関連の身体的兆候が観察されており、その一部は口呼吸などの神経毒性を示唆しています。泡沫状の嘔吐、運動失調、震え、活動の低下および/または曲がった姿勢。ヒトの全身暴露レベルの約23倍に相当する用量で、非常に軽度から軽度の骨格筋変性も組織学的に観察されました。これらのイベントの影響レベルは、臨床暴露レベルの6倍に等しい暴露では見られませんでした。
シタグリプチンは前臨床試験で遺伝子毒性を示しませんでした。シタグリプチンはマウスで発がん性がありませんでした。ラットでは、ヒトのばく露の58倍に等しい全身ばく露レベルで肝腺腫およびがんの発生率が増加した。肝毒性はラットの肝がんの誘発と相関することが示されたため、このラットの肝腫瘍の増加これらの高用量で発生する慢性肝毒性に続発する可能性があります。
安全マージンが大きいため(このレベルで19回、影響なし)、これらの腫瘍性病変はヒトの曝露状況に関連するとは見なされません。
交配前および交配中にシタグリプチンで治療された雄および雌のラットでは、出産に対する治療関連の悪影響は観察されなかった。
ラットで実施された出生前/出生後の発達研究では、シタグリプチンは有害作用を示さなかった。
生殖毒性試験では、ヒトの暴露レベルの29倍の全身暴露レベルで、ラットの子孫における胎児の肋骨奇形(肋骨の欠如、形成不全、波状の肋骨)の発生率が治療に関連してわずかに増加することが示されました。ウサギでは、ヒトの暴露レベルの29倍を超える暴露レベルで母体毒性が観察されたが、安全域が広いため、これらの所見は、ヒトに関連する生殖リスクが存在することを示唆していない。シタグリプチンは、授乳中のラットの乳汁にかなりの量で分泌されます(乳汁/血漿比:4:1)。
メトホルミン
メトホルミンに関連する非臨床データは、従来の安全性薬理学的研究、反復投与毒性、遺伝子毒性、発がん性、生殖毒性に基づくと、ヒトに対する特別なリスクを示していません。
06.0医薬品情報-
06.1添加剤-
タブレットのコア
微結晶性セルロース(E460)、
ポビドンK29 / 32(E1201)、
ラウリル硫酸ナトリウム、
フマル酸ステアリルナトリウム。
錠剤コーティング
ポリビニルアルコール、
マクロゴール3350、
タルク(E553b)、
二酸化チタン(E171)、
赤い酸化鉄(E172)、
黒酸化鉄(E172)。
06.2非互換性 "-
関係ありません。
06.3有効期間 "-
2年。
06.4保管に関する特別な注意事項-
30°C以上で保管しないでください。
06.5即時包装の性質と包装の内容-
不透明な水ぶくれ(PVC / PE / PVDCおよびアルミニウム)。
14、28、56、60、112、168、180、196のフィルムコーティング錠のパック、196(98の2パック)および168(84の2パック)のフィルムコーティング錠を含むマルチパック。穴あき単回投与ブリスターの50x1フィルムコーティング錠のパックサイズ。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用と取り扱いの説明-
未使用の薬やこの薬に由来する廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
07.0「マーケティング承認」の保有者-
Merck Sharp&Dohme Ltd.
ハートフォードロード、ホッデスドン
ハートフォードシャーEN119BU
イギリス
08.0マーケティング承認番号-
EU / 1/08/455/001
038672010
EU / 1/08/455/002
038672022
EU / 1/08/455/003
038672034
EU / 1/08/455/004
038672046
EU / 1/08/455/005
038672059
EU / 1/08/455/006
038672061
EU / 1/08/455/007
038672073
EU / 1/08/455/015
EU / 1/08/455/017
038672174
EU / 1/08/455/019
038672198
EU / 1/08/455/020
038672200
09.0最初の承認または承認の更新の日付-
最初の承認日:2008年7月16日
最新の更新日:2013年3月13日
10.0テキストの改訂日-
2016年12月12日