有効成分:エベロリムス
アフィニトール2.5mg錠
アフィニトール5mg錠
アフィニトール10mg錠
適応症なぜAfinitorが使用されているのですか?それはなんのためですか?
アフィニトールは、エベロリムスと呼ばれる有効成分を含むがん治療薬です。エベロリムスは腫瘍への血液供給を減らし、癌細胞の成長と拡散を遅らせます。
Afinitorは、以下の成人患者の治療に使用されます。
- 他の治療法(「非ステロイド性アロマターゼ阻害剤」と呼ばれる)がもはや病気を制御できない閉経後の女性における進行性ホルモン受容体陽性進行性乳がん。それはある種の薬と一緒に投与されます。抗がんホルモン療法に使用されるステロイドアロマターゼ阻害剤。
- 胃、腸、肺、または膵臓に発生する神経内分泌腫瘍と呼ばれる進行がん。腫瘍が手術不能で、特定のホルモンや他の関連する天然物質を過剰産生しない場合に使用されます。
- 他の治療法(「標的抗VEGF療法」と呼ばれる)がそれを止めるのに役立たなかった進行腎癌(進行腎癌)。
Afinitorを使用すべきでない場合の禁忌
Afinitorは、がん治療の経験がある医師によってのみ処方されます。すべての医師の指示に注意深く従ってください。これらの手順は、このリーフレットに含まれている一般的な情報とは異なる場合があります。 Afinitorについて、またはなぜ処方されたのかについて質問がある場合は、医師に相談してください。
Afinitorを服用しないでください
- エベロリムス、シロリムスやテムシロリムスなどの同様の物質、またはこの薬の他の成分(セクション6に記載)のいずれかにアレルギーがある場合。
アレルギーがあると思われる場合は、医師に相談してください
使用上の注意Afinitorを服用する前に知っておくべきこと
Afinitorを服用する前に医師に相談してください。
- 肝臓に問題がある場合、または肝臓に影響を及ぼした可能性のある病気にかかったことがある場合。この場合、医師は異なる用量のアフィニトールを処方する必要があるかもしれません。
- 糖尿病(高血糖)の場合。アフィニトールは血糖値を上昇させ、糖尿病を悪化させる可能性があります。これには、インスリンの使用および/または経口抗糖尿病薬による治療が必要になる場合があります。過度の喉の渇きや頻尿がある場合は、医師に相談してください。
- Afinitorの服用中にワクチンを接種する必要がある場合。
- コレステロール値が高い場合。アフィニトールは、血中のコレステロールやその他の脂肪のレベルを上げる可能性があります。
- 最近手術を受けた場合、または手術後にまだ治癒していない傷がある場合。 Afinitorは、創傷治癒に関連する問題のリスクを高める可能性があります。
- 感染している場合。 Afinitorを開始する前に感染症を治療する必要があるかもしれません。
- 以前にB型肝炎にかかったことがある場合は、Afinitorによる治療中に再活性化する可能性があるためです(セクション4「考えられる副作用」を参照)。
Afinitorは次のこともできます。
- 免疫システムを弱めます。したがって、Afinitorによる治療中に感染症にかかるリスクにさらされる可能性があります。
- 腎臓機能を損なう。したがって、医師はAfinitorによる治療中に腎臓機能を監視します。
- 息切れ、咳、発熱を引き起こします。
これらの症状が出た場合は、医師に相談してください。
治療中は定期的に血液検査を受けます。これらのテストでは、体内の血球(白血球、赤血球、血小板)の量をチェックして、Afinitorがこれらの細胞に望ましくない影響を与えるかどうかを確認します。また、腎臓機能(クレアチニンレベル)と肝機能(トランスアミナーゼレベル)、血糖値とコレステロール値をチェックするための血液検査もあります。これらのレベルは、Afinitorの影響も受ける可能性があります。
子供と青年
Afinitorは、子供や青年(18歳未満)には使用しないでください。
相互作用どの薬や食品がAfinitorの効果を変える可能性があるか
Afinitorは、一部の薬の作用に影響を与える可能性があります。Afinitorの服用と同時に他の薬を服用している場合は、医師がAfinitorまたは他の薬の投与量を変更する必要がある場合があります。
他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。
次の物質は、Afinitorの副作用のリスクを高める可能性があります。
- ケトコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、またはフルコナゾール、および真菌感染症の治療に使用されるその他の抗真菌剤。
- クラリスロマイシン、テリスロマイシンまたはエリスロマイシン、細菌感染症の治療に使用される抗生物質。
- リトナビルおよびHIV / AIDS感染症の治療に使用される他の薬。
- 心臓病や高血圧の治療に使用されるベラパミルまたはジルチアゼム。
- 心拍の調節を助けるために使用されるドロネダロン。
- シクロスポリンは、体が移植された臓器を拒絶するのを防ぐために使用される薬です。
- イマチニブ、異常な細胞の成長を止めるために使用されます。
- 高血圧やその他の心血管系の問題の治療に使用されるアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤(ラミプリルなど)。
以下の物質は、Afinitorの有効性を低下させる可能性があります。
- 結核(TB)の治療に使用されるリファンピシン。
- エファビレンツまたはネビラピン、HIV / AIDS感染症の治療に使用されます。
- セントジョンズワート(セイヨウオトギリソウ)、うつ病やその他の症状の治療に使用されるハーブ製品。
- デキサメタゾン、炎症性または免疫の問題を含む幅広い状態を治療するために使用されるコルチコステロイド。
- フェニトイン、カルバマゼピンまたはフェノバルビタール、および発作を阻止するために使用される他の抗てんかん薬。
これらの薬は、Afinitorによる治療中は避ける必要があります。これらの薬のいずれかを服用している場合、医師が別の薬を処方したり、Afinitorの投与量を変更したりする場合があります。
食べ物と飲み物のアフィニター
Afinitorは、食事の有無にかかわらず、毎日同じ時間に服用する必要があります。 Afinitorで治療している間は、グレープフルーツとグレープフルーツジュースを避けてください。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠、母乳育児、出産
妊娠
アフィニトールは胎児に害を及ぼす可能性があるため、妊娠中はお勧めしません。妊娠中または妊娠の疑いがある場合は、医師に相談してください。あなたの医者はあなたが妊娠中にこの薬を服用すべきかどうかあなたと話し合います。
妊娠する可能性のある女性は、治療中に非常に効果的な避妊を使用する必要があります。これらの措置にもかかわらず、妊娠している疑いがある場合は、Afinitorを再度服用する前に医師にアドバイスを求めてください。
えさの時間
アフィニトールは乳児に害を及ぼす可能性があります。治療中は授乳してはいけません。母乳育児をしている場合は、医師に伝えてください。
女性の出産
Afinitorを服用している一部の患者では、月経周期の中断(無月経)が観察されています。
アフィニトールは女性の出産に影響を与える可能性があります。子供が欲しいかどうか医師に伝えてください。
男性の出産
アフィニトールは男性の出産に影響を与える可能性があります。父親になりたい場合は、医師に相談してください。
機械の運転と使用
異常な倦怠感(倦怠感は非常に一般的な副作用です)を感じる場合は、運転中または機械を使用するときに特別な注意を払ってください。
アフィニトールには乳糖が含まれています
アフィニトールには乳糖(乳糖)が含まれています。一部の糖分に不耐性があると医師から言われた場合は、この医薬品を服用する前に医師に連絡してください。
投与量、投与方法および投与時間Afinitorの使用方法:Posology
常に医師または薬剤師の指示どおりに服用してください。疑わしい場合は、医師または薬剤師に相談してください。
推奨用量は1日1回10mgです。医師は、服用するAfinitor錠の数を教えてくれます。
肝臓に問題がある場合は、医師が低用量のアフィニトール(2.5、5、または7.5mg /日)を処方することがあります。
Afinitorの服用中に特定の副作用が発生した場合(セクション4を参照)、医師は用量を減らすか、短期的または恒久的に治療を中止する場合があります。
Afinitorを1日1回、毎日ほぼ同じ時間に、食事の有無にかかわらず定期的に服用してください。
錠剤全体をコップ一杯の水で飲み込みます。錠剤を噛んだりつぶしたりしないでください。
アフィニトールの服用を忘れた場合
飲み忘れた場合は、次の服用時間に1回分を飲んでください。忘れた錠剤を補うために2回服用しないでください。
Afinitorの服用をやめた場合
医師の指示がない限り、Afinitorの服用を中止しないでください。この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師または薬剤師に相談してください。
過剰摂取あなたがAfinitorを飲みすぎた場合の対処法
必要以上にアフィニトールを服用した場合、または他の誰かが誤ってタブレットを服用した場合は、医師に連絡するか、すぐに病院に行ってください。緊急治療が必要な場合があります。
パックとこのリーフレットを保管しておくと、医師は何が取られたかを知ることができます。
副作用Afinitorの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
次のアレルギー反応の兆候が見られた場合は、Afinitorによる治療を中止し、すぐに医師の診察を受けてください。
- 呼吸困難または嚥下困難
- 顔、唇、舌、喉の腫れ
- 皮膚の重度のかゆみ、赤い発疹または皮膚の腫れ
Afinitorの深刻な副作用は次のとおりです。
非常に一般的(10人に1人以上のユーザーに影響を与える可能性があります)
- 気温の上昇、悪寒(感染の兆候)
- 発熱、咳、呼吸困難、喘鳴(肺炎の兆候、肺炎としても知られています)
一般的(10人に1人のユーザーに影響を与える可能性があります)
- 過度の喉の渇き、高い尿量、体重減少を伴う食欲増進、倦怠感(糖尿病の兆候)
- 腸壁などの出血(出血)
- 尿量の大幅な減少(腎不全の兆候)
珍しい(100ユーザーに1人まで影響する可能性があります)
- 発熱、発疹、関節痛、炎症、倦怠感、食欲不振、吐き気、黄疸(皮膚の黄変)、右上腹部の痛み、明るい色の便、暗い色の尿(B型肝炎の再活性化の兆候である可能性があります) )
- 喘鳴、横臥時の呼吸困難、足や脚の腫れ(心不全の兆候)
- 片方の脚の腫れや痛み、通常はふくらはぎ、患部の皮膚の発赤または温かさ(血液凝固によって引き起こされた脚の血管(静脈)の閉塞の兆候)
- 息切れ、胸痛、または喀血の突然の発症(肺塞栓症の潜在的な兆候、肺の1つまたは複数の動脈が閉塞したときに発生する状態)
- 尿量の大幅な減少、足のむくみ、錯乱、腰痛(突然の腎不全の兆候)
- 皮膚の発疹、かゆみ、じんましん、呼吸困難または嚥下困難、めまい(重度のアレルギー反応の兆候、過敏症とも呼ばれます)
まれ(1,000ユーザーに1人まで影響する可能性があります)
- 息切れまたは急速な呼吸(急性呼吸窮迫症候群の兆候)
これらの副作用のいずれかが発生した場合は、生命を脅かす可能性があるため、すぐに医師に相談してください。
Afinitorのその他の考えられる副作用は次のとおりです。
非常に一般的(10人に1人以上のユーザーに影響を与える可能性があります)
- 高血糖(高血糖)
- 食欲減少
- 味覚の変化(味覚障害)
- 頭痛
- 鼻からの出血(鼻血)
- 咳
- 口内炎
- 気分が悪くなる(吐き気)または下痢を含む胃のむかつき
- 発疹
- かゆみ
- 倦怠感または脱力感
- 倦怠感、息切れ、めまい、皮膚の青白さ、低レベルの赤血球の兆候(貧血)
- 腕、手、足、足首、または体の他の部分の腫れ(浮腫の兆候)
- 減量
- 血中の高レベルの脂質(脂肪)(高コレステロール血症)
一般的(10人に1人のユーザーに影響を与える可能性があります)
- 自然出血またはあざ(血小板減少症としても知られる血小板レベルの低下の兆候)
- 息切れ(呼吸困難)
- 喉の渇き、尿量の減少、尿の濃さ、皮膚の乾燥と赤み、神経過敏(脱水症状の兆候)
- 睡眠障害(不眠症)
- 頭痛、めまい(高血圧としても知られる高失血の兆候)
- 発熱、喉の痛み、感染症による口内炎(白血球数の減少、白血球減少症、リンパ球減少症および/または好中球減少症の兆候)
- 熱
- 口、胃、腸の内層の炎症
- 口渇
- 胸焼け(消化不良)
- 気分が悪い(嘔吐)
- 嚥下困難(嚥下障害)
- 腹痛
- にきび
- 手のひらや足の裏の発疹や痛み(手足症候群)
- 皮膚の発赤(紅斑)
- 関節の痛み
- 口の痛み
- 不規則な周期などの月経異常
- 血中の高レベルの脂質(脂肪)(高脂血症、トリグリセリドの増加)
- 血中のカリウム濃度が低い(低カリウム血症)
- 血中の低レベルのリン酸塩(低リン血症)
- 血中のカルシウムレベルが低い(低カルシウム血症)
- 乾燥、角質除去、皮膚病変
- 爪の問題、爪の折れ
- 軽度の脱毛
- 肝機能の血液検査の結果の変化(アラニンとアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの増加)
- 腎臓機能の血液検査の結果の変化(クレアチニンの増加)
- かゆみ、発赤、腫れを伴う目からの分泌物
- 尿中のタンパク質
珍しい(100ユーザーに1人まで影響する可能性があります)
- 発熱、悪寒、喉の痛み、口内炎などの兆候を伴う脱力感、自然出血またはあざ、頻繁な感染症(血球レベルの低下の兆候、汎細胞減少症としても知られています)
- 味覚喪失(味覚消失)
- 血のせき(喀血)
- 月経がないなどの月経障害(無月経)
- 日中はもっと頻繁に排尿する必要があります
- 胸痛
- 創傷治癒の問題
- 紅潮
- 赤目(結膜炎)
まれ(1000ユーザーに1人まで影響する可能性があります)
- 倦怠感、息切れ、めまい、蒼白(おそらく赤芽球癆と呼ばれる貧血のタイプが原因で、赤血球のレベルが低い兆候)
- 顔、目の周り、口、口や喉の内側、舌の腫れ、呼吸や嚥下の困難(血管浮腫としても知られています)は、アレルギー反応の兆候である可能性があります
これらの副作用が悪化した場合は、医師および/または薬剤師に伝えてください。ほとんどの副作用は軽度または中程度の強度であり、通常、治療を数日間停止すると消えます。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。付録Vに記載されている国の報告システムを介して直接副作用を報告することもできます。副作用を報告することにより、この薬の安全性に関するより多くの情報を提供するのに役立ちます。
有効期限と保持
- この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
- カートンとブリスターに記載されている有効期限が切れた後は、この薬を使用しないでください。有効期限はその月の最終日を指します。
- 25°C以上で保管しないでください。
- 光や湿気から保護するために、元のパッケージに保管してください。
- 錠剤を服用しているときだけブリスターを開けてください。
- 包装が破損していたり、改ざんされている場合は、この薬を使用しないでください。
廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
その他の情報
Afinitorに含まれるもの
- 有効成分はエベロリムスです。
- 各Afinitor2.5 mg錠には、2.5mgのエベロリムスが含まれています。
- 各Afinitor5 mg錠には、5mgのエベロリムスが含まれています。
- 各Afinitor10 mg錠には、10mgのエベロリムスが含まれています。
- 他の成分は、ブチルヒドロキシトルエン(E321)、ステアリン酸マグネシウム、乳糖一水和物、ヒプロメロース、クロスポビドンタイプA、および無水乳糖です。
Afinitorの外観とパッケージの内容の説明
Afinitor 2.5 mg錠は、白から黄色がかった細長い錠剤です。片面に「LCL」、もう片面に「NVR」の刻印があります。
Afinitor 5 mg錠は、白から黄色がかった細長い錠剤です。片側に「5」、反対側に「NVR」があります。
Afinitor 10 mg錠は、白から黄色がかった細長い錠剤です。片側に「UHE」、反対側に「NVR」があります。
Afinitor 2.5 mgは、30錠または90錠を含むパックで入手できます。
Afinitor 5mgおよびAfinitor10 mgは、10、30、または90錠を含むパックで入手できます。
すべてのパックサイズまたは長所がお住まいの国で販売されているわけではありません。
ソースパッケージリーフレット:AIFA(イタリア医薬品庁)。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA(イタリア医薬品庁)のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
アフィニター錠
02.0定性的および定量的組成
アフィニトール2.5mg錠
各錠剤には2.5mgのエベロリムスが含まれています。
既知の効果を持つ賦形剤:
各錠剤には74mgの乳糖が含まれています。
アフィニトール5mg錠
各錠剤には5mgのエベロリムスが含まれています。
既知の効果を持つ賦形剤:
各錠剤には149mgの乳糖が含まれています。
アフィニトール10mg錠
各錠剤には10mgのエベロリムスが含まれています。
既知の効果を持つ賦形剤:
各錠剤には297mgの乳糖が含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
タブレット。
アフィニトール2.5mg錠
白からわずかに黄色の細長いタブレットで、エッジが斜めになっていてスコアがなく、片側に「LCL」、反対側に「NVR」がデボス加工されています。
アフィニトール5mg錠
白からわずかに黄色の細長いタブレットで、エッジが斜めになっていてスコアがなく、片側に「5」、反対側に「NVR」がデボス加工されています。
アフィニトール10mg錠
白からわずかに黄色の細長いタブレットで、エッジが斜めになっていてスコアがなく、片側に「UHE」、反対側に「NVR」がデボス加工されています。
04.0臨床情報
04.1治療適応
ホルモン受容体陽性の進行性乳がん
アフィニトールは、アロマターゼ阻害剤による治療後の再発または進行後の症候性内臓疾患のない閉経後の女性において、エキセメスタンと組み合わせたホルモン受容体陽性、HER2 / neu陰性の進行性乳がんの治療に適応されます。
膵臓起源の神経内分泌腫瘍
アフィニトールは、成人の膵臓起源の切除不能または転移性、高分化型または中分化型、切除不能または転移性神経内分泌腫瘍の治療に適応されます。
胃腸または肺起源の神経内分泌腫瘍
アフィニトールは、成人の進行性疾患における高分化型(グレード1またはグレード2)、機能しない、切除不能または転移性の胃腸または肺起源の神経内分泌腫瘍の治療に適応されます(セクション4.4および5.1を参照)。
腎細胞がん
アフィニトールは、抗VEGF標的療法の治療中または治療後に進行した進行性腎細胞癌の患者の治療に適応されます。
04.2投与の形態と方法
Afinitorによる治療は、抗がん療法の使用経験のある医師が開始および監督する必要があります。
投与量
さまざまな投与計画のために、Afinitorは2.5 mg、5 mg、および10mgの錠剤で利用できます。
エベロリムスの推奨用量は1日1回10mgです。治療は、臨床的利益が観察される限り、または許容できない毒性が現れるまで継続する必要があります。
飲み忘れた場合は、1回分を飲まないでください。次の通常の服用時間に1回分を飲んでください。
副作用による用量調整
重篤および/または耐え難い副作用が疑われる場合の管理には、用量の減量および/またはAfinitorの一時的な中止が必要になる場合があります。グレード1の副作用の場合、通常、用量調整は必要ありません。減量が必要な場合、推奨用量は5mg /日であり、5mg /日以上でなければなりません。
表1は、特定の副作用に対する用量調整の推奨事項をまとめたものです(セクション4.4も参照)。
表1アフィニトール用量調整の推奨事項
患者の特別なカテゴリー
高齢患者(65歳以上)
用量調整は必要ありません(セクション5.2を参照)。
腎機能障害
用量調整は必要ありません(セクション5.2を参照)。
肝機能障害
-軽度の肝機能障害(Child-Pugh A)-推奨用量は1日あたり7.5mgです。
-中等度の肝機能障害(チャイルドピューB)-推奨用量は1日あたり5mgです。
-重度の肝機能障害(チャイルドピューC)-期待される利益がリスクを上回る場合にのみ、アフィニターが推奨されます。この場合、1日あたり2.5mgの用量を超えてはなりません。
治療中に患者の肝臓の状態が変化した場合は、用量を調整する必要があります(セクション4.4および5.2も参照)。
小児人口
0〜18歳の小児におけるAfinitorの安全性と有効性は確立されていません。データはありません。
投与方法
アフィニトールは、食事の有無にかかわらず、1日1回、同じ時刻に定期的に経口投与する必要があります(セクション5.2を参照)。アフィニトール錠はコップ一杯の水で丸ごと飲み込む必要があります。錠剤を噛んだり砕いたりしないでください。
04.3禁忌
活性物質、他のラパマイシン誘導体、またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
非感染性肺炎
非感染性肺炎は、エベロリムスを含むラパマイシン誘導体のクラス効果です。非感染性肺炎(間質性肺疾患を含む)は、Afinitorで治療された患者で頻繁に報告されています(セクション4.8を参照)。いくつかのケースは深刻であり、まれに、致命的な結果が報告されています。非感染性肺炎の診断は、低酸素症、胸水、咳、呼吸困難などの非特異的な呼吸器症状や症状があり、感染性、腫瘍性、その他の無関係な原因が適切な分析の後に除外されている患者で検討する必要があります。ニューモシスチス・ジロベシイ(カリニ)肺炎(PJP、PCP)などの日和見感染症は、非感染性肺炎の鑑別診断から除外する必要があります(以下の「感染症」を参照)。患者は、新しい呼吸器症状または悪化する呼吸器症状があれば、すぐに報告するようにアドバイスされるべきです。
非感染性肺炎を示す放射線学的変化があり、症状がほとんどまたはまったくない患者は、用量調整なしでアフィニトール療法を継続することができます。症状が中等度(グレード2)または重度(グレード3)の場合、臨床症状が解消するまでコルチコステロイドの使用が必要になる場合があります。
非感染性肺炎の治療にコルチコステロイドの使用が必要な患者には、ニューモシスチス・ジロベシイ(カリニ)肺炎(PJP、PCP)の予防が考慮される場合があります。
感染症
エベロリムスには免疫抑制作用があり、日和見病原体による感染症を含む、細菌、真菌、ウイルス、または原虫感染症にかかりやすくなる可能性があります(セクション4.8を参照)。肺炎、他の細菌感染症、アスペルギルス症、カンジダ症、ニューモシスチス・ジロベシイ(カリニ)肺炎(PJP、PCP)などの侵襲性真菌感染症、およびB型肝炎ウイルスの再活性化を含むウイルス感染症を含む限局性および全身性感染症。重篤(例えば、敗血症、呼吸器または肝障害につながる)および時には致命的。
医師と患者は、アフィニトールによる感染症のリスクの増加に注意する必要があります。既存の感染症は適切に治療し、アフィニトールによる治療を開始する前に完全に解決する必要があります。アフィニトールによる治療中は、「感染;感染症と診断された場合は、適切な治療を迅速に開始し、Afinitorの中止または中止を検討する必要があります。
侵襲性の全身性真菌感染症が診断された場合、Afinitorによる治療を迅速かつ恒久的に中止し、患者を適切な抗真菌療法で治療する必要があります。
ニューモシスチス・ジロベシイ(carinii)肺炎(PJP、PCP)の症例は、エベロリムスを投与されている患者で報告されています。 PJP / PCPは、コルチコステロイドまたは他の免疫抑制剤の併用と関連している可能性があります。コルチコステロイドまたは他の免疫抑制剤の併用が必要な場合は、PJP / PCPの予防を検討する必要があります。
過敏反応
エベロリムスでは、アナフィラキシー、呼吸困難、紅潮、胸痛、血管浮腫(気道や舌の腫れ、呼吸障害の有無にかかわらず)などの症状で発生した過敏反応が観察されています(セクション4.3を参照)。 。
アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤との併用
ACE阻害薬を併用療法(例:ラミプリル)として服用している患者は、血管性浮腫(例:気道または舌の腫れ、呼吸障害の有無にかかわらず)のリスクが高くなる可能性があります(セクション4.5を参照)。
口腔の潰瘍
アフィニトールで治療された患者では、口内潰瘍、口内炎、および口腔粘膜炎が観察されています(セクション4.8を参照)。これらの場合、局所治療が推奨されますが、アルコール、過酸化物、ヨウ素添加製品、タイム誘導体を含むうがい薬の使用は、状態を悪化させる可能性があるため避ける必要があります。真菌感染症が診断されない限り、抗真菌剤は使用しないでください(セクション4.5を参照)。 )。
腎不全のイベント
腎不全(急性腎不全を含む)の症例は、致命的な結果を伴うものもあり、Afinitorで治療された患者で観察されています(セクション4.8を参照)。特に患者が腎機能をさらに損なう可能性のある追加の危険因子を持っている場合は、腎機能を監視する必要があります。
実験室での分析とモニタリング
腎臓機能
血清クレアチニン(通常は軽度)およびタンパク尿の増加が報告されています(セクション4.8を参照)。 Afinitorによる治療を開始する前、および治療中に定期的に、血中尿素窒素(BUN)、尿タンパク質、または血清クレアチニンレベルの測定を含む腎機能を監視することをお勧めします。
血糖
高血糖の症例が報告されています(セクション4.8を参照)。 Afinitorによる治療を開始する前、および治療中に定期的に空腹時血糖を監視することをお勧めします。 Afinitorを高血糖を誘発する可能性のある他の医薬品と併用する場合は、より頻繁なモニタリングが推奨されます。可能な限り、Afinitorで患者を治療する前に、最適な血糖コントロールを達成する必要があります。
脂質
脂質異常症(高コレステロール血症および高トリグリセリド血症を含む)の症例が報告されています。 Afinitorによる治療の開始前とその後定期的に、血中コレステロールとトリグリセリドのチェック、および適切な薬物療法による管理が推奨されます。
血液学的パラメータ
ヘモグロビン、リンパ球、好中球、血小板の減少が報告されています(セクション4.8を参照)。Afinitorによる治療を開始する前、および治療中に定期的に全血球数を監視することをお勧めします。
機能しているカルチノイド腫瘍
機能性カルチノイド腫瘍患者を対象とした多施設ランダム化二重盲検試験では、アフィニトールと徐放性オクトレオチドをプラセボと徐放性オクトレオチドと比較しました。この試験は主要な有効性エンドポイント(無増悪生存期間(PFS))を満たしておらず、中間全生存期間(OS)分析は、プラセボと治療群の徐放性オクトレオチドで数値的に良好でした。したがって、カルチノイド腫瘍が機能している患者におけるAfinitorの安全性と有効性は確立されていません。
胃腸または肺起源の神経内分泌腫瘍の予後因子
機能していない胃腸または肺神経内分泌腫瘍を有し、ベースラインで良好な予後因子を有する患者、例えば、原発腫瘍部位としてのイレウスおよび正常なクロモグラニンA値、または骨の関与がない患者では、アフィニトール療法の開始前に個別のベネフィットリスク評価を実施する必要があります。原発腫瘍部位としてイレウスを有する患者のサブグループでは、PFSの有益性の限られた証拠が報告されています(セクション5.1を参照)。
相互作用
CYP3A4および/または多剤排出ポンプであるP糖タンパク質(PgP)の阻害剤および誘導剤との同時投与は避ける必要があります。の共同管理の場合 適度 CYP3A4および/またはPgPの阻害剤または誘導剤は避けられないため、予想されるAUCに基づいたAfinitorの用量調整を検討することができます(セクション4.5を参照)。
併用療法 強力 CYP3A4阻害剤は、エベロリムスの血漿中濃度を劇的に増加させます(セクション4.5を参照)。現在、この状況での推奨用量を許可するにはデータが不十分です。したがって、Afinitorの併用治療 強力 阻害剤は推奨されません。
AfinitorをCYP3A4基質と組み合わせて服用し、薬物相互作用の可能性があるため、治療指数が狭い場合は注意が必要です。 Afinitorを治療指数の狭いCYP3A4基質(ピモジド、テルフェナジン、アステミゾール、シサプリド、キニジン、エルゴットアルカロイド誘導体など)と一緒に服用する場合は、添付文書に記載されている副作用について患者を監視する必要があります。CYP3A4基質(経口投与)セクション4.5を参照)。
肝機能障害
エベロリムス曝露は、軽度(Child-Pugh A)、中等度(Child-Pugh B)、および重度(Child-Pugh C)の肝機能障害のある患者で増加しました(セクション5.2を参照)。
Afinitorは、潜在的な利益がリスクを上回る場合にのみ、重度の肝機能障害(Child-Pugh C)の患者に推奨されます(セクション4.2および5.2を参照)。
現在、肝機能障害のある患者の副作用を管理するための用量調整をサポートするための臨床的有効性と安全性のデータはありません。
予防接種
Afinitorによる治療中は、生ワクチンの使用を避ける必要があります(セクション4.5を参照)。
乳糖
ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠損症、またはブドウ糖-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝的問題のある患者は、この薬を服用しないでください。
創傷治癒の合併症
創傷治癒の遅延は、エベロリムスを含むラパマイシン誘導体のクラス効果です。したがって、Afinitorは手術前後の期間に注意して使用する必要があります。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
エベロリムスはCYP3A4の基質であり、PgPの基質および中程度の阻害剤でもあります。したがって、エベロリムスの吸収とその後の除去は、CYP3A4および/またはPgPを妨害する物質の影響を受ける可能性があります。 試験管内で、エベロリムスはCYP3A4の競合阻害剤であり、CYP2D6の混合阻害剤です。
選択したCYP3A4およびPgP阻害剤および誘導剤との既知および理論上の相互作用を以下の表2に示します。
エベロリムス濃度を増加させるCYP3A4およびPgP阻害剤
CYP3A4またはPgPの阻害剤である物質は、腸細胞からのエベロリムスの代謝または流出を減少させることにより、エベロリムスの血中濃度を上昇させる可能性があります。
エベロリムス濃度を低下させるCYP3A4およびPgPの誘導物質
CYP3A4またはPgPの誘導物質である物質は、腸細胞からのエベロリムスの代謝または流出を増加させることにより、エベロリムスの血中濃度を低下させる可能性があります。
表2エベロリムスに対する他の活性物質の影響
エベロリムスによって血漿中濃度が変化する可能性のある薬剤
結果に基づく 試験管内で、10 mgの経口1日投与後に得られた全身濃度が、PgP、CYP3A4、およびCYP2D6の阻害をもたらす可能性は低いです。ただし、腸内のCYP3A4およびPgPの阻害を除外することはできません。健康な被験者を対象とした相互作用研究では、ミダゾラム、検証済みの高感度CYP3A基質、およびエベロリムスの経口投与により、ミダゾラムCmaxが25%増加し、ミダゾラムのAUC(0-inf)が30%増加することが示されました。この効果は、エベロリムスによる腸のCYP3A4の阻害によって引き起こされる可能性があります。したがって、エベロリムスは、経口投与されたCYP3A4基質のバイオアベイラビリティに影響を与える可能性があります。ただし、経口投与されたCYP3A4基質の曝露に対する臨床的に関連する影響は期待されていません(セクション4.4を参照)。
エベロリムスと徐放性オクトレオチドの同時投与により、オクトレオチドCminが増加し、幾何平均比(エベロリムス/プラセボ)は1.47でした。進行した神経内分泌腫瘍の患者において、エベロリムスに対する有効性反応に対して臨床的に有意な効果を確立することはできませんでした。
エベロリムスとエキセメスタンの同時投与は、エキセメスタンのCminとC2hをそれぞれ45%と64%増加させました。ただし、エストラジオールの対応する定常状態レベル
(4週間)2つの治療群で違いはありませんでした。併用療法を受けた進行性ホルモン受容体陽性乳がんの患者では、エキセメスタン関連の有害事象の増加は観察されませんでした。エキセメスタンのレベルの上昇は、有効性や安全性に影響を与える可能性は低いです。
アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤との併用
ACE阻害薬を併用療法(ラミプリルなど)として服用している患者は、血管浮腫のリスクが高い可能性があります(セクション4.4を参照)。
予防接種
アフィニトールはワクチン接種に対する免疫応答に影響を与える可能性があるため、アフィニトールによる治療中に実施されるワクチン接種は効果が低い可能性があります。 Afinitorによる治療中は生ワクチンの使用を避ける必要があります(セクション4.4を参照)。生ワクチンの例は次のとおりです。鼻腔内インフルエンザ、はしか、おたふく風邪、風疹、経口ポリオ、BCG(桿菌)
Calmette-Guérin)、黄熱病、水痘、腸チフスTY21a。
04.6妊娠と授乳
出産の可能性のある女性/男性と女性の避妊
妊娠の可能性のある女性は、非常に効果的な避妊法を使用する必要があります(例:経口エストロゲンを含まないホルモン避妊法、注射または移植、プロゲステロンベースの避妊薬、子宮摘出術、卵管結紮術、完全禁欲、バリア法、子宮内避妊器具[IUD]、および/または女性/男性の滅菌)エベロリムスの使用中、および治療終了後8週間まで。男性の患者は子供を妊娠することを禁止されるべきではありません。
妊娠
妊娠中の女性にエベロリムスを使用したことによる十分なデータはありません。動物での研究では、胚毒性や胎児毒性などの生殖毒性の影響が示されています(セクション5.3を参照)。ヒトの潜在的なリスクは不明です。
エベロリムスは、妊娠中および避妊薬を使用していない出産の可能性のある女性には推奨されません。
えさの時間
エベロリムスが母乳に排泄されるかどうかは不明です。ただし、ラットでは、エベロリムスおよび/またはその代謝物が急速に乳汁に移行します(セクション5.3を参照)。したがって、エベロリムスで治療されている女性は母乳で育てるべきではありません。
受胎能力
エベロリムスが男性と女性の患者に不妊を引き起こす可能性は不明ですが、黄体形成ホルモン(LH)/卵胞刺激ホルモンの不均衡に関連する無月経(二次性無月経およびその他の月経不順)が女性患者(FSH)で観察されています。非臨床所見に基づく男性と女性の出産性は、エベロリムスによる治療によって損なわれる可能性があります(セクション5.3を参照)。
04.7機械の運転および使用能力への影響
Afinitorは、機械を運転または使用する能力に軽度または中程度の影響を与える可能性があります。 Afinitorによる治療中に倦怠感を感じた場合、患者は機械を運転または操作する際に注意するようにアドバイスされるべきです。
04.8望ましくない影響
安全性プロファイルの要約
安全性プロファイルは、承認された適応症における5件のランダム化二重盲検プラセボ対照第III相試験と5件の非盲検第I相および第II相試験を含む10件の臨床試験でAfinitorで治療された2,672人の患者からのプールデータに基づいています。
安全性データセットから、最も一般的な副作用(発生率≥1/ 10)は(降順)でした:口内炎、発疹、倦怠感、下痢、感染症、悪心、食欲減退、貧血、味覚障害、肺炎、末梢浮腫、高血糖、味覚障害、そう痒症、体重減少、高血糖、鼻血、咳、頭痛。
最も頻度の高いグレード3〜4の副作用(出血、低ホスファターゼ血症、発疹、高血圧、肺炎、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)の増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)の増加、および糖尿病に対する発生率≥1/ 100。 CTCAE。
副作用の表
表3に、安全性データのプール分析で報告された有害反応の頻度カテゴリーを示します。有害反応は、MedDRAシステムの臓器クラスと頻度カテゴリー別にリストされています。頻度カテゴリーは、次の規則を使用して定義されます。 (≥1/ 100、
表3臨床試験で報告された副作用
選択された副作用の説明
臨床試験および市販後の自発的報告では、エベロリムスは、致命的な結果を含むB型肝炎の再活性化の重症例と関連しています。感染の再活性化は、免疫抑制期間中に予想されるイベントです。
臨床試験および市販後の自発的報告では、エベロリムスは腎不全(致命的な症例を含む)およびタンパク尿のイベントと関連しています。腎機能のモニタリングが推奨されます(セクション4.4を参照)。
臨床試験および市販後の自発的報告では、エベロリムスは無月経(二次性無月経およびその他の月経不順)の症例と関連しています。
臨床試験および市販後の自発的報告では、エベロリムスはニューモシスチス・ジロベシイ(カリニ)肺炎(PJP、PCP)の症例と関連しており、一部は致命的な結果を示しています(セクション4.4を参照)。
臨床試験および市販後の自発的報告では、ACE阻害薬の併用の有無にかかわらず血管性浮腫が報告されています(セクション4.4を参照)。
高齢者患者
安全性データセットでは、Afinitorで治療された患者の37%が65歳以上でした。65歳以上の患者で薬物中止につながる副作用のある患者の数が多かった(20%対13%)。薬剤の中止につながる一般的な副作用は、肺炎(間質性肺疾患を含む)、口内炎、疲労および呼吸困難でした。
疑わしい副作用の報告
医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。 。
04.9過剰摂取
人間の過剰摂取の経験は非常に限られています。 70 mgまでの単回投与は、許容できる急性耐容性で投与されています。過剰摂取のすべての場合において、一般的な支援措置を講じる必要があります。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ:抗腫瘍薬、他の抗腫瘍薬、プロテインキナーゼ阻害剤。
ATCコード:L01XE10。
作用機序
エベロリムスはmTORの選択的阻害剤です(ラパマイシンの哺乳類標的)。 mTORは、多くのヒトの癌で活性がアップレギュレートされることが知られている重要なセリン-スレオニンキナーゼです。エベロリムスは細胞内タンパク質FKBP-12に結合し、mTOR複合体-1(mTORC1)の活性を阻害する複合体を形成します。 mTORC1シグナル伝達経路の阻害は、細胞周期、血管新生および糖分解に関与するタンパク質を調節するリボソームタンパク質キナーゼS6(S6K1)および真核生物翻訳伸長因子4E結合タンパク質(4EBP-1)の活性を低下させることにより、タンパク質の翻訳および合成を妨害します。エストロゲン受容体活性化の機能ドメイン1をリン酸化すると考えられており、これは受容体のリガンド非依存性活性化に関与しています。エベロリムスは、腫瘍の血管新生プロセスを強化する血管内皮増殖因子(VEGF)のレベルを低下させます。エベロリムスは、血管に関連する癌細胞、内皮細胞、線維芽細胞、平滑筋細胞の成長と増殖の強力な阻害剤であり、固形腫瘍の解糖を減少させることが示されています。 試験管内で と インビボ.
臨床効果と安全性
ホルモン受容体陽性の進行性乳がん
BOLERO-2(CRAD001Y2301)、アフィニトール+エキセメスタン対プラセボ+エキセメスタンのランダム化二重盲検多施設第III相試験は、再発または進行を伴う進行期のホルモン受容体陽性、HER2 / neu陰性乳がんの閉経後女性を対象に実施されました。以前のレトロゾールまたはアナストロゾール療法後。無作為化は、以前のホルモン療法に対する文書化された感受性と内臓転移の存在によって層別化されました。以前のホルモン療法に対する感受性は、高度な設定での少なくとも1つの以前のホルモン療法または少なくとも24か月の補助ホルモン療法に対する文書化された臨床的利益(完全奏効[CR]、部分奏効[PR]、24週間以上の安定した疾患)として定義されました。再発の発症前。
この研究の主要エンドポイントは、治験責任医師の評価(局所放射線評価)に基づいて、RECIST(固形腫瘍の応答評価基準)によって評価された無増悪生存期間(PFS)でした。PFSの支持分析は、独立した集中放射線レビューに基づいていました。
副次的評価項目には、全生存期間(OS)、客観的奏効率、臨床的ベネフィット率、安全性プロファイル、生活の質の変化(QoL)、および米国東海岸癌臨床試験(ECOG)PSの悪化までの時間が含まれます。
合計724人の患者が、エベロリムス(1日10 mg)+エキセメスタン(1日25 mg)(n = 485)またはプラセボ+エキセメスタン(1日25 mg)(n = 239)に対して2:1の比率でランダム化されました。最終的なOS分析の時点で、エベロリムス治療期間の中央値は24.0週間(範囲1.0〜199.1週間)でした。エキセメスタンによる治療期間の中央値は、プラセボ+エキセメスタン群の14.1週間(1.0-156.0)と比較して、エベロリムス+エキセメスタン群では29.5週間(1.0-199.1)長かった。
主要評価項目の有効性の結果は、最終的なPFS分析から得られました(表4を参照)。プラセボ+エキセメスタン群の患者は、進行時にエベロリムスにクロスオーバーしませんでした。
表4ボレロ-2の有効性の結果
PFSに対する治療の推定効果は、治験責任医師の評価に基づくPFSの計画されたサブグループ分析によって裏付けられました。エベロリムス+エキセメスタンとプラセボ+エキセメスタンによる治療のプラスの効果。推定ハザード比は0.25から0.60の範囲です。
グローバルおよび機能ドメインスコアQLQ-C30が5%以上悪化するまで、2つのアームで経時的な差異は観察されませんでした。
膵臓起源の進行性神経内分泌腫瘍(pNET)
進行性pNET患者を対象としたAfinitorと最高の支持療法(BSC)とプラセボとBSCの第III相多施設共同無作為化二重盲検RADIANT-3(CRAD001C2324)試験では、プラセボと比較して統計的に有意なAfinitorの臨床的有益性が示されました。無増悪生存期間(PFS)の中央値の2.4倍の延長(11.04か月対4.6か月)、(HR 0.35; 95%CI:0.27、0.45; p
RADIANT-3は、過去12か月以内に疾患が進行した、膵臓由来の高分化型または中分化型の進行性神経内分泌腫瘍(pNET)の患者を登録しました。ソマトスタチン類似体による治療は、BSCの一部として許可されました。
研究の主要評価項目は、固形腫瘍の応答評価基準(RECIST)基準に従って評価されたPFSでした。放射線学的に文書化された進行に続いて、医師は患者の無作為化コードを開くことができました。その後、プラセボの患者は非盲検のAfinitorで治療できました。
副次的評価項目には、安全性プロファイル、客観的奏効率、奏効期間、および全生存期間(OS)が含まれていました。
合計で、410人の患者が1:1の比率でランダム化され、Afinitor 10 mg /日(n = 207)またはプラセボ(n = 203)が投与されました。人口統計はバランスが取れていました(年齢中央値58、55%男性、78.5%白人)。両群の患者の58%は以前に全身療法を受けていました。この研究における盲検治療期間の中央値は、エベロリムスを投与された患者で37.8週間(1.1〜129.9週間の範囲)、プラセボを投与された患者で16.1週間(0.4〜147.0週間の範囲)でした。
疾患の進行または盲検試験の開始後、最初にプラセボにランダム化された203人の患者のうち172人(84.7%)がAfinitorによる非盲検治療に切り替えました。非盲検エベロリムスに切り替えたエベロリムスにランダム化された53人の患者と、非盲検エベロリムスに切り替えたプラセボにランダム化された172人の患者のうち44.1週間。
表5RADIANT-3-有効性の結果
胃腸または肺起源の神経内分泌腫瘍
Afinitorと最良の支持療法(BSC)とプラセボとBSCの第III相多施設共同無作為化二重盲検RADIANT-4試験(CRAD001T2302試験)が、消化管または肺に由来する神経内分泌腫瘍の患者を対象に実施されました(グレード1またはグレード2)カルチノイド症候群に関連する過去または活動性の症状がなく、機能していない、手術不能または転移性である。
研究の主要エンドポイントは、独立した放射線学的レビューに基づく固形腫瘍の応答評価基準(RECIST)基準に従って評価された無増悪生存期間(PFS)でした。PFSの支持的分析は、地元の調査官。副次的評価項目には、全生存期間(OS)、全奏効率、病勢コントロール率、安全性、生活の質の変化(FACT-G)、およびWHO PSの悪化までの時間(世界保健機関のパフォーマンスステータス)が含まれていました。
合計で、302人の患者が2:1の比率でランダム化され、エベロリムス(1日10 mg)(n = 205)またはプラセボ(n = 97)のいずれかが投与されました。人口統計と疾患の特徴は概ねバランスが取れていた(年齢中央値63歳[範囲22-86]、白人76%、以前のソマトスタチン類似体[SSA]の使用)。盲検治療期間の中央値は、アフィニトールを投与された患者で40.4週間、プラセボを投与された患者で19.6週間でした。プラセボ群の患者は、進行時にエベロリムスに切り替えませんでした。
主要評価項目の有効性の結果は、最終的なPFS分析から得られました(表6を参照)。
表6RADIANT-4-無増悪生存期間の結果
支持的分析では、原発腫瘍部位としてイレウスを有する患者のサブグループを除いて、すべてのサブグループで陽性の治療効果が観察された(イレウス:HR = 1.22 [95%CI:0.56-2.65];非イレウス:HR = 0.34 [95%CI:0.22-0.54];肺:HR = 0.43 [95%CI:0.24-0.79])。
101人の死亡(最終分析に必要な191人中)および33か月の追跡調査後のOSの事前に計画された中間分析は、エベロリムス群を支持しましたが、OSで統計的に有意な差は観察されませんでした(HR = 0.73 [95 %CI:0.48-1.11; p = 0.071])。
WHO PSの最終的な悪化までの時間(≥1ポイント)と生活の質の最終的な悪化までの時間(FACT-G合計スコア≥7ポイント)の間に、2つの群で差は観察されませんでした。
進行性腎細胞がん
RECORD-1試験(CRAD001C2240)、第III相、国際、多施設、無作為化、二重盲検、エベロリムス10 mg /日とプラセボを比較するために、両方の治療を最良の支持療法と組み合わせて、転移性腎細胞癌の患者を対象に実施しました。 VEGFR-TKI(血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤:スニチニブ、ソラフェニブ、またはその両方)による治療中または治療後に進行した人。ベバシズマブとインターフェロンアルファによる以前の治療も許可されました。患者は、メモリアルスローンケタリングがんセンター(MSKCC)の予後基準(好ましいリスクグループ)に従って層別化されました 対。 中級 対。 不利)および以前の抗癌療法(1 対。 2つの以前のVEGFR-TKI)。
主要評価項目は無増悪生存期間であり、固形腫瘍の応答評価基準(RECIST)基準を使用して文書化され、盲検化された独立した集中レビューによって評価されました。副次評価項目には、安全性プロファイル、客観的腫瘍応答率、全生存期間、疾患関連症状、および生活の質。放射線学的に文書化された無増悪生存期間に続いて、医師は患者ランダム化コードを開くことができます。プラセボを使用している患者は、エベロリムス10 mg /日を開いた状態で治療できます。L "独立したデータ監視委員会 (独立したデータ管理委員会)主要評価項目が満たされているため、2回目の中間分析の時点で研究を中止することを推奨しました。
合計で、416人の患者が2:1の比率でランダム化され、Afinitor(n = 277)またはプラセボ(n = 139)を投与されました。人口統計はバランスが取れていた(プールされた年齢中央値[61歳;範囲27-85]、78%男性、88%白人、以前のVEGFR-TKI療法の数[1-74%、2-26%])。この研究における盲検治療期間の中央値は、エベロリムスを投与された患者では141日(範囲19-451)、プラセボを投与された患者では60日(範囲21-295)でした。
アフィニトールは、無増悪生存期間の主要評価項目よりもプラセボよりも優れており、進行または死亡のリスクが統計的に有意に67%減少しました(表7を参照)。
表7RECORD-1-無増悪生存期間の結果
6か月のPFS率は、プラセボが9%であったのに対し、Afinitorは36%でした。
確認された客観的な腫瘍反応は、アフィニトールで治療された5人の患者(2%)で観察されましたが、プラセボで治療された患者では反応は観察されませんでした。したがって、無増悪生存期間の利点は、主に疾患が安定している集団を反映しています(Afinitor治療群の67%に相当)。
全生存期間に関して、統計的に有意な治療関連の差異は認められませんでした(ハザード比0.87;信頼区間:0.65-1.17; p = 0.177)。疾患の進行後、プラセボに割り当てられた患者をオープンラベルのアフィニトールに切り替えることは、全生存期間における治療関連の差異の決定に影響を及ぼしました。
小児人口
欧州医薬品庁は、膵臓由来の神経内分泌腫瘍、神経内分泌胸部腫瘍、および腎細胞癌について、小児集団のすべてのサブセットでAfinitorを使用した試験結果を提出する義務を放棄しました(小児の使用についてはセクション4.2を参照)。
05.2薬物動態特性
吸収
進行した固形腫瘍の患者では、エベロリムスのピーク濃度(Cmax)は、エベロリムス5および10 mg /日を絶食または軽い無脂肪スナックで投与してから平均1時間後に到達します。 Cmaxは、5〜10mgの用量に比例します。エベロリムスは基質であり、PgPの中程度の阻害剤です。
食物の影響
健康な被験者では、高脂肪食はエベロリムス10 mgの全身曝露(AUCとして測定)を22%減少させ、Cのピーク血漿濃度を54%減少させました。低脂肪食はAUCを32%、Cmaxを42%減少させました。しかし、食物は吸収後の濃度-時間プロファイルに明らかな影響を及ぼしませんでした。
分布
エベロリムスの血中血漿比は、5〜5,000 ng / mLの範囲で濃度に依存し、17%〜73%の範囲です。エベロリムス10mg /日で治療された癌患者では、全血中のエベロリムス濃度の約20%が血漿に限定されます。血漿タンパク結合は、健康な被験者と中等度の肝機能障害のある患者で約74%です。進行した固形腫瘍の患者では、Vdは見かけの中央コンパートメントで191リットル、見かけの末梢コンパートメントで517リットルでした。
生体内変化
エベロリムスはCYP3A4とPgPの基質です。経口投与後、エベロリムスはヒトの血液中の主要な循環成分です。エベロリムスの6つの主要代謝物は、3つのモノヒドロキシル化代謝物、環状環の加水分解による開環によって形成される2つの生成物、および抱合エベロリムスホスファチジルコリンを含むヒトの血液で同定されています。これらの代謝物は、毒性研究で使用される動物種でも同定されています。エベロリムスの約100分の1の活性。したがって、エベロリムスは全体的な薬理活性の大部分に寄与すると考えられています。
排除
進行性固形腫瘍患者における10mg /日の投与後のエベロリムスの平均経口クリアランス(CL / F)は24.5L /時間でした。エベロリムスの平均消失半減期は約30時間です。
がん患者を対象とした特定の排泄研究は実施されていません。ただし、移植患者の研究からのデータは利用可能です。放射性エベロリムスをシクロスポリンと組み合わせて単回投与した後、放射能の80%が糞便中に回収され、5%が尿中に排泄され、親産物は尿および糞便中に検出されませんでした。
定常状態の薬物動態
進行性固形腫瘍の患者にエベロリムスを投与した後、定常状態のAUC0-?は、5〜10mg /日の用量範囲にわたって用量に比例しました。定常状態は2週間以内に達成されます。 Cmaxは、5〜10mgの用量に比例します。投与後1〜2時間でTmaxに達します。定常状態ではAUC0-?それはトラフの血中濃度と有意に相関しています。
患者の特別なカテゴリー
肝機能障害
エベロリムスの安全性、忍容性、および薬物動態は、肝機能が正常な被験者と比較して、肝機能が低下した8人および34人の被験者を対象としたAfinitor錠の2回の単回経口投与試験で評価されました。
最初の研究では、中等度の肝機能障害のある8人の被験者(Child-Pugh B)のエベロリムスの平均AUCは、正常な肝機能のある8人の被験者の2倍でした。
肝機能障害の程度が異なる34人の被験者を対象とした2番目の研究では、肝機能が正常な被験者と比較して、軽度の被験者(Child -Pugh A)、中等度(Child-Pugh B)、重度(Child-Pugh C)の肝機能障害。
複数回投与の薬物動態シミュレーションは、チャイルドピューの状態に基づいて、肝機能障害のある被験者の推奨用量をサポートします。
2つの研究の結果に基づいて、肝機能障害のある患者には用量調整が推奨されます(セクション4.2および4.4を参照)。
腎機能障害
進行性固形腫瘍を有する170人の患者の集団薬物動態分析では、エベロリムスCL / Fに対するクレアチニンクリアランス(25-178ml /分)の有意な影響は認められませんでした(クレアチニンクリアランス範囲:11-107ml /分)は影響しませんでした移植患者におけるエベロリムスの薬物動態。
高齢者患者
癌患者の集団薬物動態の評価から、エベロリムスの経口クリアランスに対する年齢(27-85歳)の有意な影響は認められなかった。
民族性
肝機能が類似している日本人と白人の癌患者では、経口クリアランス(CL / F)は類似しています。母集団の薬物動態分析から、CL / Fは平均して黒人移植患者で20%高くなっています。
05.3前臨床安全性データ
エベロリムスの前臨床安全性プロファイルは、マウス、ラット、ブタ、サル、ウサギで評価されました。さまざまな動物種で特定された主な標的器官は、男性と女性の生殖器官(精巣尿細管変性、精巣上体の精子含有量の減少、子宮の萎縮)でした。ラットおよびマウスの肺(肺胞マクロファージの増加)。膵臓(サルとブタの外分泌細胞の脱顆粒と空胞化、サルの膵島細胞の変性)、およびラットのみの眼(前レンズ縫合線の不透明度)。ラット(尿細管上皮における加齢性リポフスチンの悪化、水腎症の増加)およびマウス(基礎病変の悪化)で軽微な腎変化が観察された。サルまたはブタに腎毒性の兆候はありませんでした。
自発的に発生する背景疾患(ラットの慢性心筋炎、サルの血漿および心臓コクサッキーウイルス感染、子豚の胃腸管のコクサッキー感染、マウスおよびサルの皮膚病変)は、エベロリムスによる治療によって悪化するようです。このような所見は通常、治療範囲以上の全身暴露レベルの存在下で観察されています。ただし、ラットでは、組織分布が高いため、このような所見は治療暴露未満で発生します。
ラットの雄の出生性研究では、精巣の形態が0.5 mg / kg以上の用量で影響を受け、精子の運動性、精子数、および血漿テストステロンレベルが5 mg / kgに低下しました。これは、雄の出生性の低下につながる値です。 。可逆性の証拠はありませんでした。
動物の生殖能力の研究では、女性の出生性に変化はありませんでした。しかし、雌ラットに0.1 mg / kg以上のエベロリムスを経口投与すると(1日10 mgの投与を受けた患者のAUC0-24hの約4%)、着床前の胚の喪失が増加しました。
エベロリムスは胎盤を通過し、胎児に有毒であることが示されています。ラットでは、エベロリムスは胚毒性と胎児毒性を引き起こし、治療範囲を下回る全身曝露の存在下で死亡率と胎児体重の減少として現れました.0.3および0.9 mg / kg(胸骨の裂け目)での骨格変化と奇形の発生率は増加しました。ウサギでは、胚毒性は吸収の遅延の増加によって明らかになりました。
遺伝子毒性のすべての主要な側面を評価する遺伝子毒性研究は、染色体異常誘発性または変異原性活性の証拠を示さなかった。エベロリムスを最大2年間投与しても、予想される臨床全身曝露のそれぞれ3.9倍および0.2倍に相当する最高用量まで、マウスおよびラットに発癌性の可能性は示されませんでした。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
ブチル化ヒドロキシトルエン(E321)
ステアリン酸マグネシウム
乳糖一水和物
ヒプロメロース
クロスポビドンA型
無水乳糖
06.2非互換性
関係ありません。
06.3有効期間
3年。
06.4保管に関する特別な注意事項
25°C以上で保管しないでください。
光や湿気から保護するために、元のパッケージに保管してください。
06.5即時包装の性質および包装の内容
アルミニウム/ポリアミド/アルミニウム/ PVCブリスター(10錠入り)。
アフィニトール2.5mg錠
30錠または90錠を含むパック。
アフィニトール5mg錠
10、30または90錠を含むパック
アフィニトール10mg錠
10、30または90錠を含むパック
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用および取り扱いに関する指示
未使用の薬やこの薬に由来する廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
07.0マーケティング承認保持者
ノバルティスユーロファームリミテッド
フリムリービジネスパーク
キャンバリーGU167SR
イギリス
08.0マーケティング承認番号
アフィニトール2.5mg錠
EU / 1/09/538/009
039398096
EU / 1/09/538/010
039398108
アフィニトール5mg錠
EU / 1/09/538/001
039398019
EU / 1/09/538/003
039398033
EU / 1/09/538/007
アフィニトール10mg錠
EU / 1/09/538/004
039398045
EU / 1/09/538/006
039398060
EU / 1/09/538/008
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日:2009年8月3日
最新の更新日:2014年8月3日
10.0本文の改訂日
D.CCE 2016年5月