有効成分:イマチニブ
グリベック50mgハードカプセル
Glivecの添付文書は、パックサイズで利用できます。- グリベック50mgハードカプセル
- グリベック100mgハードカプセル
適応症なぜグリベックが使用されているのですか?それはなんのためですか?
グリベックは、イマチニブと呼ばれる有効成分を含む薬です。下記の病気では、この薬は異常な細胞の成長を阻害することによって機能します。これらには、いくつかの種類の癌が含まれます。
グリベックは、以下の治療のために成人および小児患者に適応されます。
- 慢性骨髄性白血病(CML)。白血病は白血球の癌です。白血球は通常、体が感染症と戦うのを助けます。慢性骨髄性白血病は、特定の異常な白血球(骨髄細胞と呼ばれる)が制御不能に成長し始める白血病の一種です。
- フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病(Ph + ALL)。白血病は白血球の癌です。白血球は通常、体が感染症と戦うのを助けます。急性リンパ芽球性白血病は、特定の異常な白血球(リンパ芽球と呼ばれる)が制御不能に成長し始める白血病の一種です。グリベックはこれらの細胞の成長を阻害します。
グリベックはまた、以下の治療のために成人患者に適応されます:
- 骨髄異形成/骨髄増殖性疾患(MDS / MPD)。これらは、一部の血球が制御不能に成長し始める血液疾患のグループです。グリベックは、これらの疾患の特定のサブタイプでこれらの細胞の増殖を阻害します。
- 高好酸球性症候群(HES)および/または慢性好酸球性白血病(CEL)。それらは、血球(好酸球と呼ばれる)が制御不能に成長し始める血液疾患です。グリベックは、これらの疾患の特定のサブタイプでこれらの細胞の増殖を阻害します。
- 悪性消化管間質腫瘍(GIST)。 GISTは胃と腸の新生物であり、これらの臓器の組織を支える細胞の制御されていない成長に起因します。
- 隆起性皮膚線維肉腫(DFSP)。 DFSPは皮下組織の腫瘍であり、一部の細胞が制御不能に成長し始めます。グリベックはこれらの細胞の成長を阻害します。
このリーフレットの残りの部分では、これらの病気について説明するときに略語を使用します。
グリベックの仕組みやグリベックが処方された理由について質問がある場合は、医師にご相談ください。
グリベックを使用すべきでない場合の禁忌
グリベックは、血液がんと固形がんを治療するための薬の経験を持つ医師によってのみ処方されます。
このリーフレットに含まれている一般的な情報と異なっていても、すべての医師の指示に注意深く従ってください。
グリベックを服用しないでください:
- イマチニブまたはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがある場合(セクション6に記載)。
これが当てはまる場合は、グリベックを服用せずに医師に相談してください。
アレルギーがあると思われるが確信が持てない場合は、医師に相談してください
使用上の注意グリベックを服用する前に知っておくべきこと
グリベックを服用する前に医師に相談してください。
- 肝臓、腎臓、心臓に問題がある場合、またはこれまでに問題があった場合。
- 甲状腺が除去されたためにレボチロキシンを服用している場合。
これらのいずれかが当てはまる場合は、グリベックを服用する前に医師にご相談ください。
グリベックによる治療中、体重が急激に増加した場合は、すぐに医師に相談してください。グリベックはあなたの体に水分を保持させる可能性があります(重度の体液貯留)。
あなたがグリベックを服用している間、あなたの医者は薬が効果的であるかどうか定期的にチェックする必要があります。さらに、血液検査が行われ、定期的に体重が測定されます。
子供と青年
グリベックは、CMLの子供たちの治療法でもあります。 「2歳未満のCMLの子供には経験がありません。Ph+ ALLの子供には限られた経験があり、MDS / MPD、DFSP、GIST、HES / CELの子供には非常に限られた経験があります。」
グリベックを服用している一部の子供や青年は、通常よりも成長が遅い場合があります。医師は定期的に成長をチェックします。
どの薬や食品がグリベックの効果を変える可能性があるか
処方箋なしで入手した薬(アセトアミノフェンなど)やハーブ薬(セントジョンズワートなど)を含む他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。一緒に取られたときのGlivecの効果。それらはグリベックの効果を増減させ、より多くの副作用をもたらしたり、グリベックの効果を低下させたりする可能性があります。グリベックは他の薬にも同じことをすることができます。
血栓を予防する薬を使用している場合は、医師に相談してください。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠。母乳育児と出産
- 妊娠中または授乳中の方、妊娠中または出産予定の方は、この薬を服用する前に医師に相談してください。
- グリベックは、赤ちゃんに害を及ぼす可能性があるため、厳密に必要な場合を除いて、妊娠中はお勧めしません。医師は、妊娠中にグリベックを服用することで起こりうるリスクについて話し合います。
- 妊娠する可能性のある女性は、治療中に効果的な避妊を使用することをお勧めします。
- グリベックで治療されている間は授乳しないでください。
- グリベックの治療中に出産することを心配している患者は、医師に相談することをお勧めします。
機械の運転と使用
この薬を服用している間、めまいや眠気を感じたり、視界がぼやけたりすることがあります。このような場合は、気分が良くなるまで、車両を運転したり、工具や機械を使用したりしないでください。
投与量、投与方法および投与時間グリベックの使用方法:薬
あなたが深刻な状態にあるので、あなたの医者はあなたのためにグリベックを処方しました。グリベックはあなたがこの状態と戦うのを助けることができます。
ただし、常に医師または薬剤師の指示どおりに服用してください。
医師または薬剤師の指示があるまでこれを行うことが重要です。不明な場合は、医師または薬剤師に相談してください。医師の指示がない限り、グリベックを吊るすのをやめないでください。処方どおりに薬を服用できない場合。医師の診察を受けるか、不要になったと感じたら、すぐに医師に連絡してください。
どれくらいのグリベックを取るか
大人での使用
医師は、服用するグリベックカプセルの正確な数を教えてくれます。
-CMLの治療を受けている場合:
あなたの状態に応じて、通常の開始用量は400mgまたは600mgです:
- 400mgを1日1回8カプセルとして服用
- 600mgを1日1回12カプセルとして服用します。
-GISTの治療を受けている場合:
開始用量は400mgで、8カプセルとして服用します 一日一回。
CMLおよびGISTの場合、治療への反応に応じて、医師がより高いまたはより低い投与量を処方する場合があります。 1日量が800mg(16カプセル)の場合、朝8カプセル、夕方8カプセルを服用する必要があります。 -Ph + ALLの治療を受けている場合: 開始用量は600mgで、1日1回12カプセルとして服用します。 -MSD / MPDの治療を受けている場合: 開始用量は400mgで、1日1回8カプセルとして服用します。 -HES / CLEの治療を受けている場合: 開始用量は100mgで、1日1回2カプセルとして服用します。あなたの医者はあなたの治療への反応に基づいて1日1回8カプセルとして服用するために投与量を400mgに増やすことを決定するかもしれません。 -DFSPの治療を受けている場合: 用量は1日800mg(16カプセル)で、朝8カプセル、夕方8カプセルとして服用します。 子供および青年での使用 あなたの医者はあなたの子供に与えるグリベックカプセルの数を教えてくれます。投与されるグリベックの量は、子供の状態、体重、身長によって異なります。 1日の総投与量は、CMLの子供で800 mg、Ph + ALLの子供で600mgを超えてはなりません。治療は、1日1回の投与として子供に与えることができます。あるいは、1日投与を2回の投与(朝の半分と夕方の半分)に分割することもできます。 いつ、どのようにグリベックを服用するか グリベックにかかる時間 医師の指示がある限り、グリベックを毎日服用し続けてください。 必要以上にグリベックを服用した場合 誤ってカプセルを飲みすぎた場合は、すぐに医師に連絡してください。医師の診察が必要な場合があります。薬箱を持っていきましょう。 グリベックの服用を忘れた場合 この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師、薬剤師、または看護師に尋ねてください。 すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。これらは一般的に軽度から中等度です。 いくつかの副作用は深刻な場合があります。次のいずれかが発生した場合は、すぐに医師に相談してください。 非常に一般的(10人に1人以上に影響を与える可能性があります)または一般的(10人に1人に影響を与える可能性があります): 珍しい(100人に1人まで影響する可能性があります)またはまれ(1,000人に1人まで影響する可能性があります): 不明(利用可能なデータから頻度を推定することはできません): 上記のいずれかの影響が発生した場合は、すぐに医師にご相談ください。 その他の副作用には次のものがあります。 非常に一般的(10人に1人以上に影響を与える可能性があります): これらのいずれかが深刻な影響を与える場合は、医師に相談してください。 一般的(10人に1人まで影響を受ける可能性があります): これらのいずれかが深刻な影響を与える場合は、医師に相談してください。 不明(利用可能なデータから頻度を推定することはできません): 副作用の報告 副作用が出た場合は、医師、薬剤師、看護師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。また、付録Vに記載されている国の報告システムから直接副作用を報告することもできます。この薬の安全性に関する詳細情報を提供します。 グリベックに含まれるもの グリベックの外観とパックの内容の説明 グリベック50mgカプセルは、淡黄色から黄橙色で、「NVRSH」と記されています。それらは白から黄色の粉末を含んでいます。 それらは30カプセルのパックで供給されます。 ソースパッケージリーフレット:AIFA(イタリア医薬品庁)。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。 GLIVEC 50MGハードカプセル 各カプセルには、50 mgのイマチニブ(メシル酸塩として)が含まれています。 添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。 ハードカプセル 「NVRSH」が刻印された、淡黄色から黄橙色の不透明なカプセルに入った白から黄色の粉末。 グリベックは、 •新たにフィラデルフィア染色体(bcr-abl)陽性(Ph +)と診断された成人および小児の患者で、骨髄移植が一次治療とは見なされない慢性骨髄性白血病(CML)。 •インターフェロンアルファ療法の失敗後、または加速期または急性転化後の慢性期Ph + CMLの成人および小児患者。 •化学療法を追加した、新たにフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病(Ph + ALL)と診断された成人および小児患者。 •単剤療法として再発または難治性のPh + ALLの成人患者。 •血小板由来成長因子受容体(PDGFR)遺伝子の再配列に関連する骨髄異形成/骨髄増殖性疾患(MDS / MPD)の成人患者。 •進行性高好酸球性症候群(HES)および/またはFIP1L1-PDGFRa再構成を伴う慢性好酸球性白血病(CEL)の成人患者。 骨髄移植の結果に対するグリベックの効果は決定されていません。 グリベックは •切除不能および/または転移性の悪性消化管間質腫瘍(GIST)、キット陽性(CD117)の成人患者の治療。 •キット陽性GIST(CD 117)の切除後に再発のリスクが高い成人患者の補助療法。再発のリスクが低いまたは非常に低い患者は、補助療法を受けるべきではありません。 •切除不能な隆起性皮膚線維肉腫(DFSP)の成人患者、および手術の対象とならない再発性および/または転移性DFSPの成人患者の治療。 成人および小児患者では、グリベックの有効性は、CMLの全体的な造血および細胞遺伝学的反応と無進行生存値、Ph + ALL、MDS / MPDの造血および細胞遺伝学的反応値、血液学的反応値に基づいていますHES / CLEおよび切除不能および/または転移性GISTおよびDFSPの成人患者における客観的奏効値およびGISTの補助療法における無再発生存率。PDGFR遺伝子に関連するMDS / MPD患者におけるグリベックの経験は非常に制限付き(セクション5.1を参照)。新たに診断された慢性期CMLで実施されたものを除いて、これらの状態の臨床的利益または生存率の増加を実証する対照臨床試験はありません。 治療は、必要に応じて、血液腫瘍および悪性肉腫の患者の治療に経験のある医師が開始する必要があります。 胃腸の炎症のリスクを減らすために、処方された用量は、食事と大きなコップ一杯の水とともに経口投与する必要があります.800mgを1日2回、朝と夕方に400mgとして投与する必要があります。カプセルを飲み込めない患者(子供)の場合は、内容物をコップ1杯の静水またはリンゴジュースで希釈することができます。動物での研究は生殖毒性の兆候を示しており、人間の胎児への潜在的なリスクは不明であるため、カプセルを開ける出産の可能性のある女性は、内容物を注意深く扱い、目や吸入との接触を避ける必要があります(セクション4.6を参照)。開封したカプセルを扱った直後に洗浄した。 成人患者におけるCMLのポジソロジー 慢性期CMLの成人患者の場合、グリベックの推奨用量は400 mg /日です。 CMLは、次のすべての基準が満たされた場合に慢性と定義されます:血液および骨髄芽球末梢血好塩基球血小板> 100 x 109 / l。 加速期の成人患者の場合、グリベックの推奨用量は600mg /日です。加速期は、以下のいずれかの存在によって定義されます:血液または骨髄の芽球が15%以上であるが 急性転化の成人患者の場合、グリベックの推奨用量は600mg /日です。芽球の危機は、30%以上の血液または骨髄の芽球の存在、または肝脾腫以外の髄外疾患によって定義されます。 治療期間:臨床試験では、グリベック治療は疾患が進行するまで継続されました。完全な細胞遺伝学的反応を達成した後に治療を中止する効果は研究されていません。 投与量は、慢性期疾患の患者では400mgから600mgまたは800mgに、慢性期疾患の患者では600mgから最大800mg(1日2回400 mgとして与えられる)に増やすことができます。以下の条件において、重度の有害な薬物反応および白血病に関連しない重度の好中球減少症または血小板減少症がないこと: 病気の進行(いつでも);少なくとも3ヶ月の治療後に満足のいく血液学的反応が得られなかった; 12ヶ月の治療後に細胞遺伝学的反応が得られなかった;または以前に得られた血液学的および/または細胞遺伝学的応答の喪失。高用量で副作用の発生率が増加する可能性があるため、患者は用量漸増について綿密に監視する必要があります。 小児患者におけるCMLの病理学 小児患者の投与量は、体表面積(mg / m2)に基づいて計算する必要があります。 慢性および進行期のCMLの小児には、1日量340 mg / m2が推奨されます(総投与量800 mgを超えないようにしてください)。 1日の総投与量は、単回投与または朝と夕方の2回に分けて服用できます。現在、推奨される投与量は限られた数の小児患者に基づいています(セクション5.1および5.2を参照)。 2歳未満の子供の治療に関するデータ。 白血病に関連しない重度の副作用および重度の好中球減少症または血小板減少症がない場合、小児集団では1日量を340 mg / m2から570mg / m2(総投与量800 mgを超えない)に増やすことができます。以下の状況:疾患の進行(いつでも);少なくとも3ヶ月の治療後に満足のいく血液学的反応を達成できない、12ヶ月の治療後に細胞遺伝学的反応を達成できない;または以前に得られた血液学的および/または細胞遺伝学的反応:高用量での副作用の発生率が高まる可能性があるため、用量を増やした後は患者を注意深く監視する必要があります。 成人患者におけるPh + ALLのポソロジー Ph + ALLの成人患者の場合、グリベックの推奨用量は600 mg /日です。 血液専門医 この病気の管理の専門家は、治療のすべての段階で治療を監督する必要があります。治療スケジュール:既存のデータに基づくと、Glivecは、成人患者の治療に使用される導入、強化、維持の各段階(セクション5.1を参照)で化学療法と組み合わせて600 mg /日で投与すると、効果的かつ安全であることが示されています。新たに診断されたPh + ALLグリベック療法の期間は、選択した治療レジメンによって異なる場合がありますが、一般的に、グリベックへの曝露が長くなるほど、より良い結果が得られます。 再発または難治性のPh + ALLの成人患者にとって、600 mg /日のグリベック単剤療法は安全で効果的であり、疾患が進行するまで投与することができます。 小児患者におけるPh + ALLのポソロジー 小児患者の投与量は、体表面積(mg / m2)に基づいて計算する必要があります。 Ph + ALLの子供には、推奨される1日量は340 mg / m2です(合計用量600 mgを超えないようにしてください)。 MDS / MPDの投与量 MDS / MPDの成人患者の場合、グリベックの推奨用量は400 mg /日です。 治療期間:これまでに実施された唯一の臨床試験では、グリベックによる治療は疾患が進行するまで継続されました(セクション5.1を参照)。分析時、治療期間の中央値は47か月(24日から60か月)でした。 HES / CLEのPosology HES / CELの成人患者の場合、グリベックの推奨用量は100mg /日です。 評価が不十分な治療反応を示した場合、副作用がない場合は、100mgから400mgへの用量増加を検討することができます。 患者が治療の恩恵を受け続ける限り、治療を継続する必要があります。 GISTのPosology 切除不能および/または転移性悪性GISTの成人患者の場合、グリベックの推奨用量は400mg /日です。 低用量に進行している患者における400mgから600mgまたは800mgへの用量増加の影響に関するデータは限られています(セクション5.1を参照)。 治療期間:GIST患者を対象とした臨床試験では、グリベック治療は疾患が進行するまで継続されました。分析の時点で、治療期間は平均7か月(7日から13か月)でした。反応が達成された後に治療を中止することの効果は研究されていません。 GISTの成人患者の場合、切除後の補助療法に推奨されるグリベックの投与量は400mg /日です。補助療法の最適な期間はまだ決定されていません。この適応症を裏付ける臨床試験の治療期間は36ヶ月でした(セクション5.1を参照)。 DFSPの投与量 DFSPの成人患者の場合、グリベックの推奨用量は800mg /日です。 副作用の場合の用量調整 非造血系の副作用 グリベックの使用により非造血系の副作用が発生した場合は、イベントが解決するまで治療を中断する必要があります。その後、イベントの初期の重症度に応じて、必要に応じて治療を再開することができます。 「正常な施設の上限」IULNの3倍を超えるビリルビンレベルの上昇またはIULN制限の5倍を超える肝臓トランスアミナーゼレベルの上昇が発生した場合、ビリルビンが1.5倍未満の値に戻っている限り、Glivecを一時停止する必要がありますIULN制限およびIULN制限の2.5倍未満のトランスアミナーゼレベル。グリベック治療は、1日量を減らして継続することができます。 成人では、用量を400から300 mg、600から400 mg、または800mgから600mgに、子供では340から260 mg / m2 /日まで減らす必要があります。 血液学的副作用 下の表に示すように、重度の好中球減少症および血小板減少症には、減量または治療の中止が推奨されます。 好中球減少症および血小板減少症の用量調整: 患者の特別なカテゴリー 小児用: 2歳未満のCMLの小児および1歳未満のPh + ALLの小児では経験がありません(セクション5.1を参照)。MDS/ MPD、DFSP、GISTおよびHES / LECの小児での経験は非常に限られています。 18歳未満のMDS / MPD、DFSP、GIST、HES / CELの小児におけるイマチニブの安全性と有効性は、臨床試験では確立されていません。現在入手可能な公開データはセクション5.1に要約されていますが、薬量学に関する推奨事項はありません。 。 肝不全: イマチニブは主に肝臓を介して代謝されます。軽度、中等度、または重度の肝機能障害のある患者には、1日あたり400mgの最小推奨用量を投与する必要があります。許容されない場合は、用量を減らすことができます(セクション4.4、4.8、および5.2を参照)。 肝機能障害の分類: ULN =機関の通常の上限 AST =アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ 腎不全: 腎機能障害のある患者または透析を受けている患者には、開始用量として1日あたり400mgの最小推奨用量を投与する必要があります。ただし、これらの患者には注意が必要です。許容されない場合は、用量を減らすことができます。許容される場合、有効性の欠如のために用量が増加する可能性があります(セクション4.4および5.2を参照)。 高齢者: 高齢者におけるイマチニブの薬物動態は特に研究されていません。成人患者では、65歳以上の患者の20%以上が関与する臨床試験で、加齢に伴う薬物動態の有意差は観察されませんでした。 高齢者には特定の推奨用量は必要ありません。 活性物質またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。 グリベックを他の薬と一緒に投与すると、薬物相互作用が起こります。 グリベックをプロテアーゼ阻害剤、アゾール系抗真菌剤、一部のマクロライド(セクション4.5を参照)、治療ウィンドウが狭いCYP3A4基質(例:シクロスポリン、ピモジド、タクロリムス、シロリムス、エルゴタミン、ジルゴタミン、フェンタニル、アルフェンタニル、テルフェナジン、ボルト)とともに投与する場合は注意が必要です。 、ドセタキセル、キニジン)またはワルファリンおよび他のクマリン誘導体(セクション4.5を参照)。 CYP3A4を誘発するイマチニブと医薬品の併用(例、デキサメタゾン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピシン、フェノバルビタールまたはオトギリソウ、セントジョンズワートとしても知られています)は、グリベックへの曝露を大幅に減らし、治療失敗のリスクを高める可能性があります。したがって、強力なCYP3A4誘導剤とイマチニブの併用は避ける必要があります(セクション4.5を参照)。 甲状腺機能低下症 甲状腺機能低下症の臨床例は、グリベックによる治療中にレボチロキシンの補充を受けている甲状腺摘出患者で報告されています(セクション4.5を参照)。このような患者では、甲状腺刺激ホルモン(TSH)レベルを注意深く監視する必要があります。 肝毒性 グリベックの代謝は主に肝臓であり、排泄の13%のみが腎臓を介して発生します。肝機能障害(軽度、中等度、重度)の患者では、末梢血検査と肝酵素を注意深く監視する必要があります(セクション4.2、4.8、5.2を参照)。 )。 GISTの患者は、肝機能障害を引き起こす可能性のある肝転移を持っている可能性があることがわかっています。 イマチニブでは、肝不全や肝壊死などの肝障害の症例が観察されています。イマチニブを高用量の化学療法レジメンと組み合わせると、重度の肝反応の増加が報告されています。イマチニブが化学療法レジメンと組み合わされている状況では、肝機能を注意深く監視する必要があります。これは、肝機能障害に関連していることも知られています(セクション4.5および4.8を参照)。 体液貯留 重度の体液貯留(胸水、浮腫、肺水腫、腹水、表在性浮腫)の症例は、グリベックで治療された新たに診断されたCML患者の約2.5%で報告されています。したがって、定期的に患者の体重を測定することを強くお勧めします。予期しない急激な体重増加を注意深く調査し、必要に応じて適切な支持療法と治療措置を講じる必要があります。臨床試験では、高齢者や心臓病の既往歴のある人でこれらのイベントの発生率が高くなっているため、心機能障害のある患者には注意が必要です。 心臓病の患者 心疾患、心不全の危険因子、または腎不全の病歴のある患者は綿密に監視する必要があり、心不全または腎不全に関連する兆候または症状のあるすべての患者を評価および治療する必要があります。 心筋内にHES細胞が潜入している高好酸球性症候群(HES)患者では、心原性ショック/左心室機能不全の孤立した症例が、イマチニブ療法の開始直後のHES細胞の脱顆粒と関連しています。この状態は、ステロイドの全身投与、血行力学的支援措置、およびイマチニブの一時的な中止により可逆的であると報告されています。イマチニブでは心臓の有害事象がまれに報告されているため、治療を開始する前に、HES / CEL患者集団におけるイマチニブ療法のベネフィット/リスクバランスを慎重に検討する必要があります。 PDGFR遺伝子再構成を伴う骨髄異形成/骨髄増殖性疾患は、好酸球レベルの上昇と関連している可能性があります。したがって、HES / CELの患者および好酸球のレベルの上昇に関連するMDS / MPDの患者では、イマチニブを投与する前に、心臓専門医による評価、心エコー検査の実施、および血清トロポニンの測定を検討する必要があります。通常、治療の開始時に、心臓専門医の定期的な検査と全身ステロイド(1〜2 mg / kg)の予防的使用を、「治療の開始」と同時に1〜2週間検討する必要があります。 消化管出血 切除不能および/または転移性GISTの患者を対象とした研究では、胃腸出血と腫瘍内出血の両方が報告されました(セクション4.8を参照)。入手可能なデータに基づいて、GISTの患者を両方のタイプの出血のリスクが高くする素因(例えば、腫瘍の大きさ、腫瘍の位置、凝固の変化)は特定されていません。血管分布の増加と出血傾向はGISTの性質と臨床経過の一部であるため、出血を監視および治療するための一般的な医療行為と手順をすべての患者に採用する必要があります。 腫瘍崩壊症候群 腫瘍崩壊症候群(TLS)が発生する可能性があるため、グリベックを開始する前に、臨床的に重大な脱水症状の矯正と高尿酸値の治療をお勧めします(セクション4.8を参照)。 実験室分析 グリベックによる治療中は、定期的に全血球計算を行ってください。グリベックによるCML患者の治療は、好中球減少症または血小板減少症と関連しています。しかし、これらの血球減少症の発生はおそらく治療された疾患の病期に関連しており、慢性期CMLの患者よりも加速期CMLまたは急性転化の患者でより頻繁でした。セクション4.2で推奨されているように、グリベックによる治療を中止するか、用量を減らすことができます。 肝機能(トランスアミナーゼ、ビリルビン、アルカリホスファターゼ)は、グリベックで治療された患者で定期的に監視する必要があります。 腎機能障害のある患者では、イマチニブの血漿曝露は、おそらくイマチニブが結合するタンパク質であるアルファ酸糖タンパク質(AGP)の血漿レベルの上昇が原因で、正常な腎機能の患者で観察されたものよりも高いようです。 。腎機能障害のある患者には最低の開始用量を投与する必要があります。重度の腎機能障害のある患者には注意して治療する必要があります。許容されない場合は用量を減らすことができます(セクション4.2および5.2を参照)。 小児人口 イマチニブで治療された子供および青年期前の子供で成長遅延の症例が報告されています。子供の成長に対するイマチニブによる長期治療の長期的影響は不明です。したがって、イマチニブを投与されている子供の成長を注意深く監視することをお勧めします(セクション4.8を参照)。 イマチニブの血漿中濃度を上昇させる可能性のある活性物質: シトクロムP450イソ酵素CYP3A4の活性を阻害する物質(例えば、インジナビル、ロピナビル/リトナビル、リトナビル、サキナビル、テラプレビル、ネルフィナビル、ボセプレビルなどのプロテアーゼ阻害剤;ケトコナゾール、イトリドラコナゾール、一部のマクリコン、一部のポスリコンなどのアゾール抗真菌剤; 、クラリスロマイシンおよびテリスロマイシン)は、代謝を低下させ、イマチニブ濃度を上昇させる可能性があります。ケトコナゾール(CYP3A4阻害剤)の単回投与と同時投与した場合、健康な被験者ではイマチニブ曝露が有意に増加しました(イマチニブの平均Cmax値とAUC値はそれぞれ26%と40%増加しました)。 CYP3A4ファミリーの阻害剤と一緒にグリベックを投与する場合は注意が必要です。 イマチニブの血漿中濃度を低下させる可能性のある活性物質: CYP3A4活性を刺激する物質(例、デキサメタゾン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピシン、フェノバルビタール、フォスフェニトイン、プリミドンまたはオトギリソウ、セントジョンズワートとしても知られています)は、グリベックへの曝露を大幅に減らすことができ、治療失敗のリスクを高める可能性があります.600mgのリファンピシンの複数回投与とそれに続く400mgのグリベックの単回投与による前治療は、CmaxとAUCの減少をもたらしました(0-∞)リファンピシン治療なしの値と比較して少なくとも54%および74%イマチニブ血漿AUCは、EIAEDで治療されていない患者と比較して73%減少しました。リファンピシンまたは強力なCYP3A4誘導剤とイマチニブの併用は避けてください。 グリベックにより血漿中濃度が変化する活性物質 イマチニブは、シンバスタチン(CYP3A4基質)の平均CmaxおよびAUCをそれぞれ2倍および3.5倍増加させ、イマチニブによるCYP3A4阻害を示します。したがって、治療ウィンドウが狭いCYP3A4基質(シクロスポリン、ピモジド、タクロリムス、シロリムス、エルゴタミン、ジエルゴタミン、フェンタニル、アルフェンタニル、テルフェナジン、ボルテゾミブ、ドセタキセル、キニジンなど)とともにグリベックを投与する場合は注意が必要です。グリベックは、CYP3A4によって代謝される他の薬物(例えば、トリアゾール-ベンゾジアゼピン、ジヒドロピリジン、カルシウムチャネル遮断薬、HMG-CoAレダクターゼのいくつかの阻害剤、例えば、スタチンなど)の血漿濃度を上昇させる可能性があります。 イマチニブ(出血など)の使用に伴う出血のリスクが高まることが知られているため、抗凝固薬を必要とする患者は、ワルファリンなどのクマリン誘導体の代わりに、標準または低分子量ヘパリンを投与する必要があります。 試験管内で グリベックは、CYP3A4活性に影響を与える濃度と同様の濃度で、シトクロムP450アイソザイムCYP2D6の活性を阻害します。イマチニブ400 mgを1日2回投与すると、CYP2D6を介したメトプロロールの代謝が阻害され、AUCのCmaxeが約23%増加しました(90 %CI [1.16-1.30])。イマチニブをCYP2D6基質と同時投与する場合、用量調整は必要ないようですが、メトプロロールなどの治療ウィンドウが狭いCYP2D6基質には注意が必要です。 メトプロロールで治療された患者では、臨床モニタリングを検討する必要があります。 試験管内で、グリベックは、58.5マイクロモル/リットルのKi値でパラセタモールのO-グルクロン酸抱合を阻害します。 この阻害は観察されなかった インビボ 400mgのグリベックと1000mgのパラセタモールの投与後。高用量のグリベックとパラセタモールは研究されていません。 したがって、高用量のグリベックとパラセタモールを併用する場合は注意が必要です。 レボチロキシンを投与されている甲状腺摘出患者では、グリベックと同時投与するとレボチロキシンへの血漿曝露が減少する可能性があります(セクション4.4を参照)。したがって、注意が必要です。ただし、観察された相互作用のメカニズムは現在不明です。 Ph + ALLの患者に化学療法と同時に投与されたGlivecの臨床経験がありますが(セクション5.1を参照)、イマチニブと化学療法レジメンの間の薬物相互作用は完全には特徴付けられていません。肝毒性、骨髄抑制などのイマチニブの有害事象が増加する可能性があり、L-アスパラギナーゼとの併用が肝毒性の増加と関連している可能性があることが報告されています(セクション4.8を参照)。したがって、グリベックを併用する場合は特別な注意が必要です。 出産の可能性のある女性 出産の可能性のある女性は、治療中に効果的な避妊を使用する必要があることを知らされるべきです。 妊娠 妊娠中の女性におけるイマチニブの使用に関するデータは限られていますが、動物実験では生殖毒性が示され(セクション5.3を参照)、胎児への潜在的なリスクは不明です。妊娠中はグリベックを使用しないでください。妊娠中は、胎児への潜在的なリスクを患者に知らせてください。 えさの時間 母乳中のイマチニブの分布に関する情報は限られています。 2人の授乳中の女性を対象とした評価では、イマチニブとその活性代謝物の両方が母乳に分配される可能性があることが示されました。 1人の患者で評価されたミルク/血漿比は、イマチニブで0.5、代謝物で0.9と決定され、ミルク中の代謝物の分布が大きいことを示唆しています。イマチニブと代謝物の合計濃度と乳児の1日の最大ミルク摂取量を考慮すると、総曝露量は少ないように見えます(治療用量の約10%)。ただし、乳児における低曝露量の影響は次のとおりです。知られていない、イマチニブを服用している女性は母乳で育てるべきではありません。 受胎能力 非臨床試験では、オスとメスのラットの出生性は影響を受けませんでした(セクション5.3を参照)。グリベックで治療された患者を対象に、出産と精子形成への影響を評価する研究は行われていません。グリベックで治療されている間に出産することを心配している患者は、医師に相談してください。 イマチニブによる治療中に、めまい、かすみ目、傾眠などの望ましくない影響が発生する可能性があることを患者に通知する必要があります。したがって、車両の運転や機械の使用には注意が必要です。 進行がんの患者さんは、基礎疾患、その進行、および多数の薬剤の併用投与に関連するさまざまな症状を考えると、副作用の原因を評価することを困難にする多くの不明確な臨床状態を抱えている可能性があります。 CMLの臨床研究では、薬物関連の副作用による薬物の中止が、新たに診断された患者の2.4%、インターフェロン療法の失敗後の進行した慢性期の患者の4%、進行した慢性期の患者の4%で観察されました。インターフェロン療法の失敗後のフェーズ患者およびインターフェロン療法の失敗後の急性転化の患者の5%。 GISTの研究では、薬物関連の副作用のために、患者の4%で薬物投与が中止されました。 副作用は、2つの例外を除いて、すべての適応症で類似していた。 CML患者ではGIST患者よりも骨髄抑制が多く観察されましたが、これはおそらく基礎疾患が原因です。切除不能および/または転移性GISTの患者を対象とした研究では、7人の患者(5%)がCTCグレード3/4のGI出血(3人の患者)、腫瘍内出血(3人の患者)、またはその両方(1人の患者)を経験しました。消化管腫瘍の位置が消化管出血の原因であった可能性があります(セクション4.4を参照)。消化管出血と腫瘍出血は深刻で、時には致命的となる可能性があります。両方の障害で報告された最も一般的な(≥10%)薬物関連の副作用は、軽度の悪心、嘔吐、下痢、腹痛、倦怠感、筋肉痛、筋肉のけいれん、発疹でした。主に眼窩周囲または下肢の浮腫として説明される表在性浮腫は、すべての研究で一般的に見られました。ただし、これらの浮腫が重篤になることはめったになく、利尿薬、その他の支援手段、またはグリベックの投与量を減らすことで管理できます。 Ph + ALLの患者でイマチニブを高用量化学療法と併用した場合、トランスアミナーゼの上昇と高ビリルビン血症に関する一過性の肝毒性が観察されました。 安全性に関する情報が限られていることを考慮すると、これまでに小児で報告された有害事象は、成人のPh + ALL患者で確立された安全性プロファイルと一致しています。 Ph + ALLの子供たちの安全情報は非常に限られていますが、新たな安全上の懸念は確認されていません。 胸水、腹水、肺水腫、表在性浮腫を伴うまたは伴わない急速な体重増加などのさまざまな副作用は、まとめて「体液貯留」と表現することができます。これらの反応は通常、グリベックや利尿薬、その他の適切な支持療法を一時的に差し控えることで管理できます。しかし、これらの反応のいくつかは深刻または生命を脅かす可能性があり、胸水、うっ血性心不全、および腎不全の複雑な臨床像で、急性転化を伴う数人の患者が死亡しました。小児患者を対象に実施された臨床試験から、特に安全性の側面は明らかになりませんでした。 副作用 複数の孤立した症例として報告された有害反応は、システム臓器のクラスと頻度別に以下にリストされています。頻度カテゴリは、次の規則を使用して定義されます:非常に一般的(≥1/ 10)、一般的(≥1/ 100、 各周波数クラス内で、望ましくない影響が頻度の順にリストされ、最も頻度の高いものが最初に表示されます。 表1に報告されている副作用とその頻度は、主要な重要な研究に基づいています。 表1臨床試験における副作用 1肺炎は、進行したCMLの患者とGISTの患者で最も一般的に報告されました。 2頭痛はGIST患者でより一般的でした。 3患者年ベースで、うっ血性心不全を含む心臓イベントは、慢性CMLの患者よりも進行したCMLの患者でより一般的に観察されました。 4フラッシングはGIST患者でより一般的であり、出血(血腫、出血)はGISTおよび進行性CML(AP-CMLおよびCMLBC)患者でより一般的でした。 5胸水は、慢性CMLの患者よりも、GISTの患者および進行したCML(CML-APおよびCML-BC)の患者でより一般的に報告されました。 6 + 7腹痛と消化管出血は、GISTの患者で最も一般的に観察されました。 8肝不全および肝壊死のいくつかの致命的な症例が報告されています。 9筋骨格痛および関連するイベントは、GIST患者よりもCML患者でより一般的に観察されました。 以下のタイプの反応は、主にグリベックの市販後の経験から報告されています。これらには、進行中の研究、拡張アクセスプログラム、臨床薬理学研究、および未承認の適応症における探索的研究で報告された自発的報告および重篤な有害事象が含まれます。サイズが不明な場合、それらの頻度を確実に推定したり、イマチニブ曝露との因果関係を確立したりすることが常に可能であるとは限りません。 表2市販後レポートからの副作用 1進行性疾患、重度の感染症、重度の好中球減少症、およびその他の重篤な併発疾患の患者で致命的な症例が報告されています。 実験室分析の異常: 血液学 CMLでは、血球減少症、特に好中球減少症と血小板減少症がすべての研究で一般的であり、750 mg以上の高用量でより高い頻度を示しています(第I相試験)。ただし、血球減少症の発生は、病気、好中球減少症の頻度(ANC 新たに診断された慢性期CMLでは、好中球減少症(ANC ただし、まれに、治療が永久に停止される場合があります。 CMLの小児患者で最も頻繁に観察された毒性は、好中球減少症、血小板減少症、貧血などのグレード3または4の血球減少症でした。それらは通常、治療の最初の数ヶ月以内に発生しました。 切除不能および/または転移性GISTの患者を対象とした研究では、グレード3および4の貧血がそれぞれ患者の5.4%および0.7%で報告されました。これは、少なくともこれらの患者の一部で胃腸または腫瘍内出血に関連している可能性があります。グレード3および4の好中球減少症は、それぞれ患者の7.5%および2.7%で観察され、グレード3の血小板減少症は患者の0.7%で観察されました。グレード4の血小板減少症を発症した患者はいませんでした。白血球(WBC)および好中球数は主に治療、その後の値は比較的安定したままです。 生化学 グレード3または4のトランスアミナーゼ(アラニンアミノトランスフェラーゼ)の重度の上昇とグレード3または4のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)の4.8%の上昇がCML患者で観察されました。3%。 細胞溶解性および胆汁うっ滞性肝炎および肝不全の症例がありました。高用量のパラセタモールで治療されている1人の患者を含むいくつかの結果は致命的でした。 疑わしい副作用の報告 医薬品の承認後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。 推奨される治療用量よりも高い用量での経験は限られています。グリベックによる過剰摂取の孤立した症例は自発的におよび文献で報告されています。過剰摂取の場合、患者を観察し、適切な対症療法を行う必要があります。通常、これらの報告された結果ケースは「改善」または「修正」されました。以下のイベントは、異なる用量間隔で報告されています。 成人人口 1200〜1600 mg(1〜10日の治療期間):悪心、嘔吐、下痢、発疹、紅斑、浮腫、腫れ、疲労、筋肉のけいれん、血小板減少症、汎血球減少症、腹痛、頭痛、食欲減退。 1800〜3200 mg(1日あたり最大3200 mg、6日間):脱力感、筋肉痛、クレアチンホスホキナーゼの増加、ビリルビンの増加、胃腸の痛み。 6400 mg(単回投与):吐き気、嘔吐、腹痛、発熱、顔の腫れ、好中球数の減少、トランスアミナーゼの増加を呈する患者の文献で症例が報告されました。 8-10 g(単回投与):嘔吐と胃腸の痛みが報告されています。 小児人口 400mgの単回投与に曝露された1人の3歳の子供は嘔吐、下痢および食欲不振を有し、980mgの単回投与に曝露された別の3歳の子供は白血球数および下痢を減少させた。 過剰摂取の場合は、患者を観察し、適切な支持療法を行う必要があります。 薬物療法グループ:プロテインチロシンキナーゼ阻害剤、ATCコード:L01XE01 作用機序 イマチニブは、Bcr-Ablチロシンキナーゼおよびいくつかのチロシンキナーゼ受容体の活性を強力に阻害する小さなタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤分子です:キット、プロトオンコジーンc-キットによってコードされる幹細胞因子(SCF)受容体、ディスコイジンドメイン受容体(DDR1およびDDR2)、コロニー刺激因子受容体(CSF-1R)、および血小板由来増殖因子のアルファおよびベータ受容体(PDGFR-アルファおよびPDGFR-ベータ)。 イマチニブは、これらのキナーゼ受容体の活性化によって媒介される細胞イベントを阻害することもできます。 薬力学的効果 イマチニブは、Bcr-Ablチロシンキナーゼをレベルで強力に阻害するタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤です。 試験管内で、細胞レベルでe インビボ。この化合物は、フィラデルフィア染色体陽性CMLおよび急性リンパ芽球性白血病(ALL)患者のBcr-Abl陽性細胞株および新鮮な白血病細胞の増殖を選択的に阻害し、アポトーシスを誘導します。 インビボ この化合物は、Bcr-Abl陽性腫瘍細胞を有する動物モデルにおいて単剤として抗腫瘍活性を示します。 イマチニブは、血小板由来成長因子(PDGF)、PDGF-R、および幹細胞因子(SCF)、c-Kitのチロシンキナーゼ受容体阻害剤でもあり、PDGFおよびSCFによって媒介される細胞イベントを阻害します。 試験管内で、イマチニブは、消化管間質腫瘍(GIST)細胞の増殖を阻害し、アポトーシスを誘導します。 キット。異なるパートナータンパク質の融合またはPDGFの構成的産生の結果としてのPDGF受容体またはAblタンパク質チロシンキナーゼの構成的活性化は、MDS / MPD、HES / CLEおよびDFSPの病因に関与しています。イマチニブはシグナル伝達を阻害し、細胞増殖を促進しますPDGFRの調節解除とAblキナーゼ活性による。 慢性骨髄性白血病の臨床試験 グリベックの有効性は、造血および細胞遺伝学的反応と無増悪生存期間の全体的な値に基づいています。新たに診断された慢性期CMLを除いて、改善を目的とした臨床的利益を実証する管理された臨床試験はありません。病気に関連する症状または生存期間の延長の。フィラデルフィア染色体陽性(Ph +)CML患者を対象に、進行性、加速性、または急性転化の疾患、その他のPh +白血病、または慢性期CMLの3つの大規模でオープンな、管理されていない第II相国際試験が実施されましたが、以前のインターフェロンの恩恵を受けていません。 -アルファ(IFN)療法。新たにPh + CMLと診断された患者を対象に、大規模なランダム化非盲検第III相国際試験が実施されました。さらに、小児患者は2つの第I相試験と1つの第II相試験で治療されました。 すべての臨床試験において、患者の38〜40%は60歳以上であり、患者の10〜12%は70歳以上でした。 慢性期、新しい診断:成人患者を対象としたこの第III相試験では、グリベック単独とインターフェロンアルファ(IFN)とシタラビン(Ara-C)の併用による治療を比較しました。応答がなかった(6か月で完全な造血応答(REC)がない、白血球数(WBC)が増加した、24か月で主要な細胞遺伝学的応答(MCR)がない)、応答の喪失( RECおよびMCR)または治療に対する重度の不耐性は、代替治療への切り替えを許可されました。グリベック群では、患者は400mgの1日量で治療されました。 IFN群では、患者に5 MIU / m2 /日のIFN用量を、20 mg / m2 /日の用量のAra-Cと組み合わせて1か月に10日間皮下投与しました。 合計1,106人の患者が無作為化され、各群で553人でした。 2つのグループのベースライン特性は類似していた。年齢の中央値は51歳(18〜70歳の範囲)で、60歳以上の患者の21.9%が男性59%、女性41%、白人89.9%、黒人4.7%でした。最後の患者が登録されてから7年後、一次治療の期間の中央値は、グリベック群とIFN群でそれぞれ82か月と8か月でした。 グリベックによる二次治療期間の中央値は64ヶ月でした。全体として、グリベックによる一次治療を受けている患者では、投与された平均1日量は406±76mgでした。この試験の主な有効性エンドポイントは、無増悪生存期間です。進行は、加速期または急性転化への進行、死亡、完全な造血反応(REC)または主要な細胞遺伝学的反応(MCR)の喪失、または、 RECを達成していない患者では、適切な治療管理にもかかわらず白血球数の増加があります。主な副次的評価項目は、主要な細胞遺伝学的反応、造血反応、分子反応(疾患評価の残存最小値)、加速期までの時間、および急性転化です。結果を表3に示します。 表3新たに診断されたCML研究における反応(84か月のデータ) * NS **分子応答率は利用可能なサンプルに基づいています 血液学的反応基準(すべての反応は少なくとも4週間後に確認する必要があります): WBC 細胞遺伝学的反応基準:完全(0%Ph +中期)、部分的(1-35%)、マイナー(36-65%)または最小(66-95%)。主要な回答(0-35%)は、完全な回答と部分的な回答の両方を組み合わせたものです。 主要な分子応答基準:末梢血において、標準化されたベースラインからのBcr-Abl転写産物(定量的逆転写酵素RT-PCRで測定)の3log以上の減少。 一次治療における完全な造血反応、主要な細胞遺伝学的反応、および完全な細胞遺伝学的反応の割合は、カプランマイヤー法に従って計算され、最後の評価の日に無反応が切り捨てられました。この方法では、累積反応グリベックによる一次治療の推定率は、治療の12か月から84か月で、CHRがそれぞれ96.4%から98.4%、CCyRがそれぞれ69、5%から87.2%と良好でした。 7年間のフォローアップ後、グリベック群で93(16.8%)の進行イベントがありました:37(6.7%)加速期進行/爆風危機、31(5.6%)MCyRの喪失、15(2.7%)CHRの喪失IFN + Ara-C治療では165件(29.8%)のイベントが発生し、そのうち130件はIFNによる一次治療中に発生しました。 + Ara-C。 84ヶ月で無増悪生存期間または急性転化を加速する患者の推定率は、IFN群よりもグリベック群で有意に高かった(92.5%対85.1%、p グリベック群とIFN + Ara-C群では、それぞれ71人(12.8%)と85人(15.4%)の死亡がありました。 84ヶ月での推定全生存期間は、グリベック無作為化群でそれぞれ86.4%、IFN + Ara-C群で83.3%です(ログランク検定p = 0.073)。 「イベントまでの時間」のエンドポイントは、「IFN + Ara-C群からグリベック群へのクロスオーバーの割合が高い」の影響を強く受けます。新たに診断された慢性期CMLの生存率に対するグリベック治療の効果はさらに評価されました。 「上記で報告されたグリベックデータの遡及的分析および同一の投与レジメンでIFN + Ara-C(n = 325)を使用した別の第III相試験からの一次データ。IFN+アラに対するグリベックのこの遡及的分析で優位性が実証されました。 -全体的な生存率の観点からのC(p 細胞遺伝学的および分子的反応の程度は、グリベックを投与されている患者の長期転帰に明らかな影響を及ぼしました。 12ヶ月でCCyR(PCyR)の患者の推定96%(93%)は、84ヶ月で無増悪生存期間/無増悪生存期間でしたが、12ヶ月でMCyRのない患者の81%のみが無増悪生存期間でした。 84ヶ月の進行期(グローバルp この研究では、承認された用量の増加は、1日あたり400mgから1日あたり600mg、次に1日あたり600mgから1日あたり800mgでした。 42か月のフォローアップの後、11人の患者が細胞遺伝学的反応の確認された喪失(4週間以上)を経験しました。これらの11人の患者のうち、4人の患者は1日あたり最大800mgの用量増加を示し、そのうち2人は細胞遺伝学的反応の回復を示し(1人は部分的、1人は完全、後者も分子反応に達した)、7人の患者は用量の増加はなく、完全な細胞遺伝学的反応を回復したのは1人だけでした。いくつかの副作用の発生率は、用量漸増前の患者集団と比較して、1日量が800 mgに増加した40人の患者で高かった(n = 551)。最も頻繁な副作用には、胃腸出血、結膜炎、およびトランスアミナーゼまたはビリルビン他の副作用は、同等またはそれ以下の頻度で報告されています。 慢性期、インターフェロン療法の失敗: 532人の成人患者が400mgの開始用量で治療されました。患者は、血液学的機能不全(29%)、細胞遺伝学的機能不全(35%)、またはインターフェロン不耐性(36%)の3つの主要なカテゴリーに分けられました。この試験の主な有効性変数は、主要な細胞遺伝学的反応(完全奏効と部分奏効、骨のPh +メタフェーズ0〜35%)の割合でした。骨髄)。 この研究では、65%の患者が53%の患者で完了した主要な細胞遺伝学的反応を達成しました(43%で確認)(表4)。完全な造血反応は95%の患者で達成されました。 加速フェーズ:加速期疾患の成人患者235人が研究に登録されました。最初の77人の患者は400mgで治療を開始し、その後プロトコルはより高い用量を可能にするように調整され、残りの158人の患者は600mgで治療を開始しました。 主要な有効性変数は、完全な造血反応として報告された造血反応率、白血病の証拠なし(すなわち、完全な反応の場合のように完全な末梢血の回復がないが、骨髄および血液からの芽球のクリアランス)、または慢性期CMLへの復帰でした。 。確認された血液学的反応は、71.5%の患者で達成されました(表4)。重要なことに、関連する細胞遺伝学的反応も患者の27.7%で達成され、これは患者の20.4%で完了しました(16%で確認)。 600 mgで治療された患者の場合、現在の無増悪生存期間の中央値と全生存期間の推定値は、それぞれ22.9か月と42.5か月でした。 骨髄芽球の危機: 骨髄芽球危機の260人の患者が登録されました。 95人(37%)は以前に加速期疾患または急性転化の治療のために化学療法を受けていたが(「前治療を受けた患者」)、165人(63%)は治療を受けていなかった(「未治療患者」)。最初の37人の患者は400mgで治療を開始し、その後プロトコルはより高い用量を許可するように調整され、残りの223人の患者は600mgで治療を開始しました。主要な有効性変数は、加速期試験と同じ基準を使用して、完全な造血反応、白血病の証拠なし、または慢性期CMLへの復帰として報告された造血反応率でした。この研究では、患者の31%が造血反応を達成しました(以前に治療を受けていない患者で36%、以前に治療を受けた患者で22%)。したがって、奏効率は、400mgで治療された患者(16%、p = 0.0220)よりも600mgで治療された患者(33%)の方が高かった。以前に治療を受けていない患者と治療を受けた患者の平均生存期間の推定値は、それぞれ7.7か月と4.7か月でした。 リンパ爆風危機:限られた数の患者が第I相試験に登録されました(n = 10)。血液学的反応の値は70%で、期間は2〜3か月でした。 表4成人CML研究における反応 小児患者: 合計26人の高齢の小児患者 患者は、260 mg / m2 /日(n = 5)、340 mg / m2 /日(n = 9)、440 mg / m2 /日(n = 7)、および570 mg / m2 /日のグリベック用量で治療されました。死ぬ(n = 5)。細胞遺伝学的データが入手可能な慢性期CMLの9人の患者のうち、4人(44%)と3人(33%)が、77%よりも高い細胞遺伝学的反応(MCR)で、それぞれ完全および部分的な細胞遺伝学的反応を達成しました。 新たに診断された未治療の慢性フェーズCMLの合計51人の小児患者が、非盲検、シングルアーム、多施設、フェーズII試験に登録されました。患者はGlivec340 mg / m2 /日で治療され、用量制限毒性がない場合でも中断はありませんでした。新たにCMLと診断された小児患者では、グリベックによる治療は、8週間の治療後に78%の完全な造血反応(REC)を伴う迅速な反応を誘発しました。 RECの高率は、65%の完全な細胞遺伝学的反応(CCyR)の発症と関連しており、成人で観察された結果に匹敵します。さらに、部分的な細胞遺伝学的反応(PCyR)は、反応の症例の16%で観察されました。 。81%より大きい(MCyR)。完全な細胞遺伝学的反応(CCyR)を達成した患者の大多数では、CCyRは3か月から10か月の間に発生し、カプランマイヤー推定に基づくと、反応までの時間の中央値は5.6か月でした。 欧州医薬品庁は、フィラデルフィア染色体陽性の慢性骨髄性白血病(bcr-abl転座)の小児集団のすべてのサブセットでグリベックを用いた研究結果を提出する義務を放棄しました(小児の使用についてはセクション4.2を参照)。 Ph + ALLの臨床試験 新たに診断されたPh + ALL: 55歳以上の新たに診断された55人の患者を対象としたイマチニブと導入化学療法の対照研究(ADE10)では、単剤として使用されたイマチニブは、化学療法よりも有意に高い完全な血液学的反応を誘発しました(96.3%対50%; p = 0.0001)化学療法に反応しなかった、または反応が不十分な患者にイマチニブによるレスキュー療法を行った場合、11人中9人(81.8%)が完全な血液学的反応を達成したことが観察されました。この臨床効果はbcr-の大幅な低下と関連していました。 2週間の治療後に化学療法で治療された患者よりもイマチニブで治療された患者のabl転写物(p = 0.02)。すべての患者は、導入期後にイマチニブと地固め化学療法を受けており(表5を参照)、週のbcr-abl転写物レベル8つは同一でした両腕で。研究計画によって予測されたように、寛解期間、無病生存期間、または全生存期間に差は観察されませんでしたが、完全な分子反応を示し、残存病変が最小限にとどまっている患者は、両方の期間の点でより良い結果を示しました。 p = 0.01)および無病生存率(p = 0.02)。 4つの管理されていない臨床試験(AAU02、ADE04、AJP01、およびAUS01)で新たに診断されたPh + ALL患者211人の集団で観察された結果は、上記の結果と一致しています。導入化学療法と組み合わせたイマチニブ(表5を参照)は、93%の完全な造血反応率(158人の評価可能な患者のうち147人)および90%を超える細胞遺伝学的反応率(21人の評価可能な患者のうち19人)を達成しました。 2つの研究(AJP01およびAUS01)では、無病生存期間(DFS)および全生存期間(OS)は一貫して1年を超え、過去の対照よりも優れていました(p DFS 表5グリベックと組み合わせて使用される化学療法レジメン 小児患者:Ph + ALL(1〜22歳)の合計93人の小児、青年および若年成人患者が第III相I2301、多施設、非盲検、非ランダム化、順次コホート研究に登録され、Glivecで治療されました( 340 mg / m2 /日)導入療法後の集中化学療法との併用。グリベックはコホート1〜5で断続的に投与され、コホートからコホートへの持続期間の増加とグリベックの早期発症が見られました。コホート1は最低の用量強度のグリベックを投与され、コホート5は最高の用量強度を投与されました(化学療法治療の最初のコース中に毎日継続的に投与されるグリベックによる治療の日数で最も長い期間)。コホート5(n = 50)の患者では、化学療法と組み合わせた治療コースの開始時にグリベックを毎日継続的に曝露すると、過去の対照(n = 120)と比較して4年間の無イベント生存率(EFS)が改善しました。なしで標準的な化学療法を受けた人 グリベック(それぞれ69.6%対31.6%)。コホート5の推定4年OSは83.6%でしたが、過去の対照では44.8%でした。コホート5の50人の患者のうち20人(40%)が造血幹細胞移植を受けました。 表6I2301試験でグリベックと組み合わせて使用された化学療法レジメン G-CSF =顆粒球増殖因子、VP-16 =エトポシド、MTX =メトトレキサート、IV =静脈内、SC =皮下、IT =髄腔内、PO =経口、IM =筋肉内、ARA-C =シタラビン、CPM =シクロホスファミド、VCR =ビンクリスチン、DEX =デキサメタゾン、DAUN =ダウノルビシン、6-MP = 6-メルカプトプリン、E.Coli L-ASP = L-アスパラギナーゼ、PEG-ASP =ペグ化アスパラギナーゼ、MESNA =ナトリウム-2-メルカプトエタンスルホネート、iii =以上の場合MTXのレベルは 研究AIT07は、128人の患者(1人から Ph +再発/難治性ALL: 再発/難治性のPh + ALLの患者にイマチニブを単剤として使用した場合、53人の患者で30%(9%完了)の造血反応率と23%高い細胞遺伝学的反応率があり、411人のうち評価可能でした。 (より正確には、411人の患者のうち353人が「一次反応に関するデータの収集を提供しなかった拡張アクセスプログラムのコンテキストで治療されました。)再発/難治性のPh + ALLの411人の患者の全集団において、進行までの期間の中央値は2.6から3.1か月の範囲であり、401人の評価可能な患者の全生存期間の中央値は4.9から9か月の範囲でした。55歳以上の患者のみを含むように再テストした場合のデータは同様でした。 MDS / MPDの臨床試験 この適応症におけるグリベックの使用経験は非常に限られており、血液学的および細胞遺伝学的奏効率に基づいています。臨床的利益または生存率の向上を実証する管理された臨床試験はありません。非盲検多施設第II相臨床試験(試験B2225)は、Abl、Kit、またはPDGFRタンパク質チロシンキナーゼに関連するリスクのある疾患を有するさまざまな患者集団でGlivecを評価するために実施されました。7人の患者がこの試験に含まれました。MDS/毎日グリベック400mgで治療されたMPD。3人の患者が完全な血液学的反応(CHR)を示し、1人の患者が血液学的部分反応(PHR)を示しました。最初の分析の時点で、4人の患者のうち3人が検出されました。 PDGFR遺伝子再構成の中で、彼らは血液学的反応を示しました(2CHRおよび1PHR)。これらの患者の年齢は20歳から72歳の範囲でした。さらに、MDS / MPDの追加の24人の患者が13の出版物で報告されました。21人の患者は毎日グリベック400mgで治療され、他の3人の患者はより低い用量を受けました。 11人の患者のPDGFR遺伝子再構成が発見され、そのうち9人がCHRを達成し、1人がPHRを達成しました。これらの患者の年齢は2歳から79歳の範囲でした。最近の出版物では、これらの11人の患者のうち6人に関する最新の情報により、すべての患者が細胞遺伝学的寛解(32〜38か月の範囲)にとどまっていることが明らかになりました。 同じ出版物は、PDGFR遺伝子再構成を伴うMDS / MPDの12人の患者(研究B2225からの5人の患者を含む)からの長期追跡データを報告しました。これらの患者は、中央値47ヶ月(24日から60ヶ月の範囲)でグリベックを投与されていました。これらの患者のうち6人では、追跡調査は現在4年を超えています。 11人の患者がCHRを急速に達成し、10人は細胞遺伝学的異常が完全に解消し、RT-PCRによって測定された融合転写産物の減少または消失が見られました。血液学的および細胞遺伝学的反応は、それぞれ中央値49か月(19〜60の範囲)および47か月(16〜59の範囲)維持されました。全生存期間は診断から65ヶ月です(範囲25-234)。遺伝的転座のない患者へのグリベックの投与は、一般的に改善につながりません。 MDS / MPDの小児患者を対象とした管理された研究はありません。 PDGFR遺伝子再構成に関連するMDS / MPDの5人の患者が4つの出版物で報告されています。これらの患者の年齢は3ヶ月から4歳の範囲であり、イマチニブは1日あたり50mgの用量または1日あたり92.5から340mg / m2の範囲の用量で投与されました。すべての患者は完全な血液学的反応、細胞遺伝学的反応を達成しました。および/または臨床反応。 HES / CLEでの臨床試験 Abl、Kit、またはPDGFRタンパク質チロシンキナーゼに関連する重篤な疾患を有するさまざまな患者集団でGlivecを評価するために、オープンラベルの多施設第II相臨床試験(試験B2225)が実施されました。この試験では、HES / CELの14人の患者が100mgから1,000mgのグリベックの1日量。35の症例報告と公表された症例シリーズで報告されたHES / CELの追加の162人の患者は、75mgから800mgの1日量でグリベックを投与されました。それらは117人の患者で評価された細胞遺伝学的異常でした。これら117人の患者のうち61人で融合キナーゼFIP1L1-PDGFRαが同定されました。別の3つの公表された論文では、HESの追加の4人の患者がFIP1L1融合キナーゼ-PDGFRαに対して陽性であるとテストされました。 FIP1L1-PDGFRα融合キナーゼは、数ヶ月間維持されたCHRを達成しました(報告時に1ヶ月以上から44ヶ月以上の範囲が切り捨てられました)。最近の出版物で報告されているように、これら65人の患者のうち21人も、追跡期間中央値28か月(13〜67か月の範囲)で完全な分子寛解を達成しました。これらの患者の年齢は25歳から72歳の範囲でした。さらに、症状の改善やその他の機能的臓器の異常の臨床例が研究者によって報告されました。心臓、神経系、皮膚/皮下組織、呼吸器/胸腔/縦隔管、筋骨格/結合組織/血管および胃腸管の改善が報告されています。 HES / CELの小児患者を対象とした管理された研究はありません。 PDGFR遺伝子再構成に関連するHESおよびCLEの3人の患者が3つの出版物で報告されました。これらの患者の年齢は2歳から16歳の範囲であり、イマチニブは1日あたり300 mg / m2の用量、または1日あたり200から400 mgの用量で投与されました。すべての患者は、血液学的反応、完全な細胞遺伝学的反応、および/またはを達成しました。完全な分子応答。 手術不能および/または転移性GISTの臨床試験 切除不能または転移性の悪性消化管間質腫瘍(GIST)の患者を対象に、国際的なランダム化非対照第II相非盲検試験が実施されました。この試験では、147人の患者が登録され、ランダム化されました。400mgまたは600mgを1日1回経口投与されました。これらの患者は18〜83歳であり、切除不能および/または転移性悪性GIST陽性の病理学的診断を受けた。 キット。免疫組織化学的試験は、抗原の回収後のアビジン-ビオチン-ペルオキシダーゼ複合体法による分析に従って、キット抗体(A-4502、ポリクローンウサギ抗血清、1:100; DAKO Corporation、カリフォルニア州カーピンテリア)を使用して定期的に実施されました。 有効性の主な証拠は、客観的な反応値に基づいていました。腫瘍は、疾患の少なくとも1つのポイントで測定可能である必要があり、反応の特性評価は、Southwestern Oncology Group(SWOG)基準に基づいていました。結果を表7に示します。 表7STIB2222試験(GIST)における最良の腫瘍反応 2つの治療群間で奏効率に差はありませんでした。中間分析の時点で疾患が安定していたかなりの数の患者が、より長い治療で部分奏効を達成しました(追跡期間中央値31ヶ月)。奏効までの期間の中央値は13週間でした(95%CI 12-23)。応答した患者の治療失敗までの時間は122週間(95%CI 106-147)でしたが、全研究集団では84週間(95%CI 71-109)でした。全生存期間の中央値は生存のKaplan-Meir推定値に達しませんでした。 36か月のフォローアップ後は68%です。 2つの臨床試験(B2222試験とS0033試験)では、グリベックの1日量が400mgまたは600mgの低用量に進行した患者で800mgまで増加しました。合計103人の患者で1日量が800mgに増加しました。 6人の患者が部分奏効と21の疾患安定化を達成し、全体的な臨床的利益は26%でした。入手可能な安全性データから、Glivecの安全性プロファイルは1日あたりの用量増加による影響を受けていないようです。 400mgまたは600mgのより低い1日量に進んでいます。 GISTの補助療法のための臨床試験 グリベックによる補助療法は、773人の患者を対象とした多施設二重盲検長期プラセボ対照第III相試験(Z9001)で評価されました。これらの患者の年齢は18歳から91歳の範囲でした。この研究に含まれる患者は、免疫組織化学により、キットタンパク質の発現と腫瘍径が3cmを超える原発性GISTの組織学的診断を受け、原発性切除が行われました。 GIST。登録前14〜70日以内。一次GISTの切除後、患者は2つの治療グループのいずれかにランダム化されました:グリベック400mg /日またはプラセボ1年間。 この試験の主要な有効性エンドポイントは、無再発生存期間(RFS)であり、無作為化の日から再発または何らかの原因による死亡の日までの時間として定義されました。 グリベックはRFSを有意に延長し、患者の75%がグリベック群の38か月で無再発で再発したのに対し、プラセボ群では20か月でした(それぞれ95%CI [30-推定不能]; [14-推定不可能)]); (ハザード比= 0.398 [0.259-0.610]、p 一次GISTの切除後の患者における再発のリスクは、以下の予後因子に基づいて遡及的に評価された:腫瘍サイズ、有糸分裂指数、腫瘍位置。有糸分裂指数データは、713人の患者のうち556人[治療意図(ITT)集団]で利用可能でした。米国国立衛生研究所(NIH)のリスク分類および軍隊病理学研究所(AFIP)に従ったサブグループ分析の結果。 、を表8に示します。低リスク群と非常に低リスク群では利益は観察されませんでした。全体的な生存利益は観察されませんでした。 表8NIHおよびAFIPリスク分類に従ったZ9001研究RFS分析の要約 *完全なフォローアップ期間。 NS-推定できません 2番目の第III相、オープンラベル、多施設共同研究(SSG XVIII / AIO)は、GISTの外科的切除後の患者におけるGlivec 400 mg /日による12か月の治療と、以下の要因の1つによる36か月の治療を比較しました。 > 5cmおよび有糸分裂数> 5/50高倍率視野(HPF); o腫瘍の直径が10cmを超え、有糸分裂数または有糸分裂数が10 / 50HPFを超える任意のサイズの腫瘍または腹腔内の腫瘍破裂。合計397人の患者が同意し、研究で無作為化され(12か月群で199人、36か月群で198人)、年齢の中央値は61歳(範囲22-84歳)でした。追跡期間の中央値。 -アップは54か月(ランダム化の日からデータのカットオフ日まで)であり、最初のランダム化された患者からカットオフ日までの合計は83か月でした。 この試験の主要評価項目は無再発生存期間(RFS)であり、無作為化の日から再発または何らかの原因による死亡の日までの時間として定義されました。 グリベックによる36か月間の治療は、12か月間のグリベックによる治療と比較してRFSを有意に延長しました(全体的なハザード比(HR)= 0.46 [0.32; 0.65]、p さらに、グリベックによる36か月間の治療は、12か月間のグリベックによる治療と比較して全生存期間(OS)を有意に延長しました(HR = 0.45 [0.22; 0.89]、p = 0.0187)(表9)。 より長い治療期間(> 36ヶ月)は、さらなる再発の発症を遅らせる可能性がありますが、全生存に対するこのエビデンスの影響は不明のままです。総死亡者数は、12か月の治療群で25人、36か月の治療群で12人でした。 ITT分析、すなわちすべての研究集団を含む場合、36か月間のイマチニブによる治療は12か月間の治療よりも優れていた。突然変異タイプ別の計画されたサブグループ分析では、エキソン11関連の突然変異を有する患者において、36か月の治療に対するRFSのHRは0.35 [95%CI:0.22; 0.56]でした。観察されたイベントの数が少ないため、他のあまり一般的ではない突然変異のサブグループについて結論を出すことはできません。 表912か月および36か月間のグリベックによる治療(SSGXVIII / AIO試験) c-Kit陽性GISTの小児患者を対象とした管理された研究はありません。 GIST(キットおよびPDGFR変異の有無にかかわらず)の17人の患者が7つの出版物で報告されています。 これらの患者の年齢は8歳から18歳の範囲であり、イマチニブは300から800mgの範囲の1日量でアジュバントと転移の両方の形態で投与されていました。 GISTの治療を受けた小児患者の大多数は、c-kitまたはPDGFR変異の確認データを欠いており、これが矛盾する臨床結果につながった可能性があります。 DFSPでの臨床試験 毎日グリベック800mgで治療されたDFSPの12人の患者を含む非盲検の多施設第II相臨床試験(研究B2225)が実施されました。DFSPの患者の年齢は23歳から75歳の範囲でした。 DFSPは転移性であり、最初の外科的切除後に局所再発し、試験開始時にそれ以上切除できないと考えられた。有効性の主な証拠は客観的奏効率に基づいていた。登録された12人の患者のうち、9人が反応を示し、そのうちの1人は完全で、8人は部分的でした。その後、部分奏効患者のうち3人は、手術によって無病状態になりました。 B2225試験の治療期間の中央値は6.2か月で、最大期間は24.3か月でした。グリベックで治療されたDFSPの追加の6人の患者が5つの公表された臨床例で報告されました、彼らの年齢は18ヶ月から49歳の範囲でした。公表された文献に記載されている成人患者は、グリベック400 mg(4例)または800 mg /日(1例)で治療されました。 5人の患者が反応し、そのうち3人は完全で、2人は部分的でした。公表された文献の治療期間の中央値は、4週間から20ヶ月以上の範囲でした。転座t(17:22)[(q22:q13)]またはその遺伝子産物は、グリベック治療に反応したほぼすべての患者に存在していました。 DFSPの小児患者を対象とした管理された研究はありません。 DFSPおよびPDGFR遺伝子再構成の5人の患者が3つの出版物で報告されました。これらの患者の年齢は新生児から14歳の範囲であり、イマチニブは1日あたり50 mgの用量、または1日あたり400から520 mg / m2の範囲の用量で投与されました。すべての患者は、部分的および/または完全な反応を達成しました。 グリベック薬物動態 グリベックの薬物動態は、25〜1,000mgの用量範囲で評価されました。血漿薬物動態プロファイルは、血漿濃度が定常状態に達した1日目と7日目または28日目に分析されました。 吸収 カプセル製剤の平均絶対バイオアベイラビリティは98%です。経口投与後のイマチニブ血漿AUCレベルには患者間変動が大きく、高脂肪食を投与した場合、イマチニブの吸収率は最小限に低下し(Cmaxが11%低下し、Tmaxが1.5時間延長)、絶食状態に関連してAUCがわずかに減少(7.4%)します。以前の手術が薬物吸収に及ぼす影響は研究されていません。 分布 実験に基づいて、臨床的に適切な濃度のイマチニブ、血漿タンパク結合で 試験管内では、主にアルブミンおよびα酸糖タンパク質に対して約95%であり、リポタンパク質への結合は最小限でした。 生体内変化 ヒトの主要な循環代謝物は、ピペラジンのN-脱メチル化誘導体であり、それが由来する分子と同様のinvitro活性を示します。この代謝物の血漿AUCは、イマチニブのAUCのわずか16%であることがわかりました。N-デスメチル代謝物の血漿タンパク質結合は、親化合物の血漿タンパク質結合と類似しています。 イマチニブとN-デスメチル代謝物は合わせて循環放射能の約65%を占めました(AUC(0-48h))。循環放射能の残りは、いくつかのマイナーな代謝物によるものでした。 結果 試験管内で CYP3A4がイマチニブの生体内変化を触媒する主要なヒトP450酵素であることを示しました。潜在的なコメディケーションのグループ全体(パラセタモール、アシクロビル、アロプリノール、アンフォテリシン、シタラビン、エリスロマイシン、フルコナゾール、ヒドロキシ尿素、ノルフロキサシン、ペニシリンV)のうち、エリスロマイシン(IC50 50 mcM)とフルコナゾール(IC50 118 mcM阻害)のみがイマチンの代謝を示しました臨床的に関連する可能性があります。 イマチニブ 試験管内で CYP2C9、CYP2D6およびCYP3A4 / 5で標識された基質の競合的阻害剤であることが証明されました。ヒト肝ミクロソームのKi値は、それぞれ27、7.5、7.9μmol / Lでした。患者のイマチニブの最大血漿中濃度は2〜4μmol / lであるため、CYP2D6および/またはCYP3A4 / 5を介した併用薬の代謝阻害が可能です。イマチニブは5-フルオロウラシルの生体内変化を妨害しませんでしたが、阻害しました。 CYP2C8の競合的阻害の結果としてのパクリタキセルの代謝(Ki = 34.7mcM)。このKi値は、患者に予想されるイマチニブの血漿レベルよりもはるかに高いため、5-フルオロウラシルまたはパクリタキセルとイマチニブの同時投与との相互作用は予想されません。 排除 14C標識イマチニブの経口投与後の化合物の回収に基づいて、投与量の約81%が糞便(投与量の68%)および尿(投与量の13%)で7日以内に回収されました。用量は未変化のイマチニブ(5%尿、20%糞便)で構成され、残りは代謝物でした。 血漿薬物動態健康なボランティアへの経口投与後、t½は約18時間であり、1日1回の投与が適切であることを示唆しています。用量漸増後の平均AUC増加は線形であり、経口投与後のイマチニブ25〜1,000 mgの範囲で用量に比例しました。蓄積は、1日1回の投与後の定常状態での蓄積の1.5〜2.5倍でした。 GIST患者の薬物動態 GIST患者では、定常状態の曝露は、同じ用量(400 mg /日)のCML患者で観察された曝露の1.5倍でした。GIST患者の予備的な集団薬物動態分析に基づくと、3つの変数(アルブミン、WBC、ビリルビン)がありました。イマチニブの薬物動態と統計的に有意な相関関係があることが示されました。アルブミン値の低下はクリアランス(CL / f)の低下を引き起こし、WBCレベルの上昇はCL / fの低下をもたらしました。しかし、これらの相関関係はこの患者集団では、肝転移の存在が肝不全や代謝障害につながる可能性があります。 集団の薬物動態 CML患者の母集団薬物動態分析では、分布容積に対する年齢の影響が限定的であることが明らかになりました(65歳を超える患者では12%の増加)。この変動は、臨床的に重要であるとは見なされません。イマチニブクリアランスに対する体重の影響は、50kgの患者の場合、予想される平均クリアランスが8.5 l / hであるのに対し、100kgの患者の場合、クリアランスは11.8 l / hまで増加するというものです。これらの変動は、体重のキログラムに基づく用量調整を可能にするのに十分であるとは考えられていません。性別はイマチニブの動態に影響を与えません。 子供の薬物動態 成人患者と同様に、イマチニブは第I相試験と第II相試験の両方で経口投与後に小児患者に急速に吸収されました。子供に260および340mg / m2 /日の用量を投与することにより、それぞれ400mgおよび600mgの用量で治療された成人で得られたものと同様の暴露が達成された。 340 mg / m2 /日の用量でのAUC(0-24)と8日目および1日目のレベルの比較は、毎日の単回投与の繰り返し後に発生する薬物蓄積の1.7倍を示しました。 造血系疾患(CML、Ph + ALL、またはイマチニブで治療された他の造血系疾患)の小児患者における複合集団薬物動態分析に基づいて、イマチニブのクリアランスは体表面積(BSA)の増加とともに増加します。 BSAの影響を補正した後、年齢、体重、肥満度指数などの他の人口統計学的要因は、イマチニブ曝露に対する臨床的に有意な影響を示しませんでした。分析により、260 mg / m2を1日1回(1日1回400 mgを超えない)または340 mg / m2を1日1回(600 mgを1日1回を超えない)投与した小児患者のイマチニブ曝露は、イマチニブ400mgを投与した成人患者と同様であることが確認されました。または1日1回600mg。 臓器機能障害 イマチニブとその代謝物は、腎臓を介して有意に排泄されません。軽度および中等度の腎機能障害のある患者は、正常な腎機能のある患者で観察されるよりも血漿曝露量が多いようです。この増加は約1.5〜2倍であり、イマチニブが強く結合する血漿AGPの1.5倍の増加に相当します。遊離薬物としてのイマチニブのクリアランスは、腎機能障害のある患者間で同様である可能性があります。腎排泄は、イマチニブのわずかな排泄経路にすぎません(セクション4.2および4.4を参照)。 薬物動態分析の結果は、かなりの被験者間変動があることを示しましたが、イマチニブへの平均曝露は、正常な肝機能を持つ患者と比較して、さまざまな程度の肝機能障害を持つ患者では増加しませんでした(セクション4.2、4.4および4.8を参照)。 イマチニブの前臨床安全性プロファイルは、マウス、イヌ、サル、ウサギで評価されました。 複数回投与毒性試験により、マウス、イヌ、サルの骨髄変化を伴う、マウス、イヌ、サルの軽度から中等度の血液学的変化が明らかになりました。 肝臓はマウスと犬の標的器官でした。トランスアミナーゼレベルの軽度から中等度の増加とコレステロール、トリグリセリド、総タンパク質およびアルブミンレベルのわずかな減少が両方の種で観察されました。マウスでは肝臓の組織病理学的変化は観察されませんでした。マウスでは組織病理学的な肝臓の変化が観察されました。肝臓酵素値の上昇、肝細胞壊死、壊死および胆管の過形成を伴う2週間の治療を受けた犬。 腎毒性現象は、局所的な石灰化と尿細管の拡張および尿細管腎症を伴う、2週間の治療を受けているサルで発見されました。これらの動物のいくつかで血中尿素窒素(BUN)とクレアチニンのレベルの上昇が観察されました。13週間の研究で6 mg / kg以上の用量のマウスで、報告なしに腎乳頭と膀胱の移行性上皮過形成が見られました。血清および尿のパラメーターの変化。イマチニブの慢性治療では、日和見感染率の増加が観察されます。 39週間のサルの研究では、15 mg / kgの最低用量でNOAEL(観察された有害作用レベルなし)は確立されませんでした。これは、800mgの最大ヒト用量の約3分の1に相当します。体表面に基づいて計算されます。これらの動物に実施された治療は、通常抑制されたマラリア感染の悪化をもたらした。 イマチニブは、細菌細胞アッセイでテストした場合、遺伝子毒性とは見なされませんでした 私は招待します (エームス試験)、「哺乳類細胞分析 試験管内で (マウスリンパ腫)およびマウス小核試験 インビボ。 哺乳類細胞アッセイにおいて、イマチニブについて陽性の遺伝子毒性効果が得られた 試験管内で (チャイニーズハムスター卵巣)代謝活性化の存在下での染色体異常誘発性(染色体異常)による。最終製品にも存在する調製プロセスの2つの中間化合物は、エームス試験で突然変異誘発陽性であることが証明され、これらの1つはマウスリンパ腫の分析でも陽性でした。 雄マウスで実施された出産する研究では、体表面積に基づいて決定された体表面積に基づいて決定された800 mgの最大1日臨床用量にほぼ対応する用量で、交配前に70日間投与され、精巣の重量、精巣上体の重量運動精子の割合は60mg / kgに低下しました。この現象は、20 mg / kg以下の用量では検出されませんでした。 30 mg / kg以上の経口投与で、犬の精子形成の軽度から中等度の低下も観察された。雌マウスに交配前の14日間、妊娠6日目まで投与した場合、交配や妊娠数に影響はありませんでした。 60 mg / kgの用量では、雌マウスは着床後の胎児の有意な喪失とより少ない生きた胎児を示したが、これは20 mg / kg以下の用量では見られなかった。 ラットで経口投与した出生前および出生後の発生干渉試験では、妊娠14日目または15日目に45 mg / kg /日群で赤い膣分泌物が観察された。同じ用量で、死産と出産後0日から4日の間に死亡する被験者の数が増加しました。同じ用量レベルで、F1の子孫では、出生から最終犠牲までの平均体重が減少し、包皮分離基準を満たす被験者の数がわずかに減少しました。 45 mg / kg /日の用量で、吸収数の増加と生存胎児数の減少が認められたが、F1世代の出産性は影響を受けなかった。母親とF1世代の両方で、無毒性量(NOEL)は15 mg / kg /日(最大ヒト用量800 mgの4分の1)でした。 イマチニブは、器官形成中に100 mg / kg以上の用量で投与された場合、マウスで催奇形性を示しました。これは、体表面積で測定した最大臨床用量800 mg /日とほぼ同等です。前頭骨および頭頂骨の欠如これらの影響は、30mg / kg以下の用量では観察されませんでした。 幼若ラット(分娩後10日目から70日目)の発生毒性試験では、成体ラットの既知の標的器官と比較して、新しい標的器官は同定されなかった。幼若動物毒性試験では、成長、膣開口の遅延、包皮の分離への影響が、最大推奨用量340 mg / m2での平均小児暴露の約0.3〜2倍で観察されました。さらに、340 mg / m2の最大推奨用量での平均小児暴露の約2倍で、幼若動物(離乳前後)で死亡率が観察された。 15、30、60 mg / kg /日のイマチニブを投与したラットを対象とした2年間の発がん性試験では、60 mg / kg /日を投与した雄と30以上の用量を投与した雌の寿命が統計的に有意に低下したことが示されました。 mg / kg /日。死体の組織病理学的検査により、死因または犠牲の主な原因として、心筋症(男女)、慢性進行性腎症(女性)、および包皮腺の乳頭腫が明らかになりました。腫瘍性変化の標的臓器は、腎臓、膀胱、尿道、包皮および陰茎腺、小腸、副甲状腺、副腎および胃の非腺部分。 タイソン腺および陰核腺の乳頭腫/癌腫は、30 mg / kg /日以降の用量で観察されており、これは、それぞれ400 mg /日または800mg /日での1日あたりのヒト暴露の約0.5倍または0.3倍に相当します(に基づく)。 AUC)、および340 mg / m2 /日(AUCに基づく)の小児における1日曝露の0.4倍。観察されなかった影響レベル(NOEL)は15 mg / kg /日であった。腎腺腫/癌腫、膀胱乳頭腫尿道、小腸の腺癌、耳下腺の腺腫、副腎の髄質部分の良性および悪性腫瘍、胃の非腺部分の乳頭腫/癌が60mg / kg /日で観察された。それぞれ400mg /日または800mg /日(AUCに基づく)での1日あたりのヒトの曝露の約1.7倍または1倍、および340 mg / m2 /日(AUCに基づく)での子供の1日あたりの曝露の1.2倍に相当します。観察された効果(NOEL)は30mg / kg /日でした。 ヒトの場合、ラット発がん研究におけるこれらの所見のメカニズムと関連性はまだ解明されていません。 以前の前臨床試験で特定されなかった非腫瘍性病変には、心血管系、膵臓、内分泌器官、および歯が含まれていました。最も注目すべき変化には、一部の動物で心不全の兆候をもたらす心肥大と拡張が含まれていました。 有効成分のイマチニブは、底質生物に対して環境リスクを示します。 カプセル内容物:微結晶性セルロース クロスポビドン ステアリン酸マグネシウム コロイダルシリカ、無水 カプセルシェル:ゼラチン 黄色の酸化鉄(E172) 二酸化チタン(E171) 印刷インキ:赤酸化鉄(E172) シェラック 大豆レシチン 関係ありません。 2年 30°C以上で保管しないでください。 薬を湿気から保護するために、元のパッケージに保管してください。 PVC /アルミブリスター 30カプセルのパック。 未使用の薬やこの薬に由来する廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。 ノバルティスユーロファームリミテッド ウィンブルハーストロード ホーシャム ウエストサセックス、RH12 5AB イギリス EU / 1/01/198/001 035372010 最初の承認日:2001年11月7日 最新の更新日:2006年11月7日 2014年7月
過剰摂取グリベックを飲みすぎた場合の対処法
副作用グリベックの副作用は何ですか
有効期限と保持
最新バージョンにアクセスするには、AIFA(イタリア医薬品庁)のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。 01.0医薬品の名前
02.0定性的および定量的組成
03.0剤形
04.0臨床情報
04.1治療適応
04.2投与の形態と方法
HES / CEL(開始用量100mg) ANC 1.ANC≥1.5x109/ Lおよび血小板≥75x109/ Lになるまでグリベックを差し控えます。 2.以前の用量で(例えば、重篤な副作用の前に)グリベックによる治療を再開します。 慢性期CML、MDS / MPDおよびGIST(開始用量400 mg)HES / CEL(用量400 mg) ANC 1.ANC≥1.5x109/ Lおよび血小板≥75x109/ Lになるまでグリベックを差し控えます。 2.以前の用量で(例えば、重篤な副作用の前に)グリベックによる治療を再開します。 3.再発ANCの場合 小児慢性期CML(用量340 mg / m2) ANC 1.ANC≥1.5x109/ Lおよび血小板≥75x109/ Lになるまでグリベックを差し控えます。 2.以前の用量で(例えば、重篤な副作用の前に)グリベックによる治療を再開します。 3.再発の場合NCA2。 加速期CMLおよび急性転化およびPh + ALL(開始用量600 mg) aANC 1.血球減少症が白血病(骨髄吸引または生検)に関連しているかどうかを確認します。 2.血球減少症が白血病に関連していない場合は、グリベックの投与量を400mgに減らします。 3.血球減少症が2週間続く場合は、さらに300mgに減らします。 4.血球減少症が4週間続き、それでも白血病とは無関係の場合は、ANCが1 x 109 / L以上、血小板が20 x 109 / L以上になるまでグリベックを中止し、300mgで治療を再開します。 小児加速期CMLおよび急性転化(開始用量340 mg / m2) aANC 1.血球減少症が白血病(骨髄穿刺または生検)に関連しているかどうかを確認します。 2.血球減少症が白血病と無関係である場合は、グリベックの投与量を260 mg / m2に減らします。 3.血球減少症が2週間続く場合は、さらに200 mg / m2に減らします。 4.血球減少症が4週間続き、それでも白血病とは無関係の場合は、ANCが1 x 109 / L以上、血小板が20 x 109 / L以上になるまでグリベックを中止し、200 mg / m2で治療を再開します。 DFSP(用量800mg) ANC 1.ANC≥1.5x109/ Lおよび血小板≥75x109/ Lになるまでグリベックを差し控えます。 2.600mgのグリベックによる治療を再開します。 3.再発ANCの場合 ANC =絶対好中球数
痛みは少なくとも1ヶ月の治療後に発生します 肝機能障害 肝機能分析 軽度 総ビリルビン:= 1.5 ULN AST:> ULN(通常またはULNの場合があります) 適度 総ビリルビン:> 1.5-3.0 ULN AST:任意 深刻 総ビリルビン:> 3-10 ULN
AST:任意
04.3禁忌
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
04.6妊娠と授乳
04.7機械の運転および使用能力への影響
04.8望ましくない影響
感染症と蔓延 珍しい: 帯状疱疹、単純ヘルペス、鼻咽頭炎、肺炎1、副鼻腔炎、蜂巣炎、上気道感染症、インフルエンザ、尿路感染症、胃腸炎、敗血症 レア: 真菌感染症 良性、悪性、詳細不明の新生物(嚢胞やポリープを含む) レア: 腫瘍崩壊症候群 血液およびリンパ系の障害 ごく普通: 好中球減少症、血小板減少症、貧血 一般: 汎血球減少症、発熱性好中球減少症 珍しい: 血小板血症、リンパ球減少症、骨髄抑制、好酸球増加症、リンパ節腫脹 レア: 溶血性貧血 代謝と栄養障害 一般: 拒食症 珍しい: 低カリウム血症、食欲増進、低リン血症、食欲減退、脱水症、痛風、高尿酸血症、高カルシウム血症、高血糖症、低ナトリウム血症 レア: 高カリウム血症、低マグネシウム血症 精神障害 一般: 不眠症 珍しい: うつ病、性欲減退、不安 レア: 混乱状態 神経系障害 ごく普通: 頭痛2 一般: めまい、知覚異常、味覚障害、感覚鈍麻 珍しい: 片頭痛、傾眠、失神、末梢神経障害、記憶障害、坐骨神経痛、むずむず脚症候群、振戦、脳出血 レア: 頭蓋内圧の上昇、けいれん、視神経炎 目の障害 一般: まぶたの浮腫、流涙の増加、結膜出血、結膜炎、ドライアイ、かすみ目 珍しい: 眼の刺激、眼の痛み、眼窩浮腫、強膜出血、網膜出血、眼瞼炎、黄斑浮腫 レア: 白内障、緑内障、鬱血乳頭 耳と迷路の障害 珍しい: めまい、耳鳴り、難聴 心臓の病状 珍しい: 動悸、頻脈、うっ血性心不全3、肺水腫 レア: 不整脈、心房細動、心停止、心筋梗塞、狭心症、心嚢液貯留 血管障害4 一般: フラッシング、出血 珍しい: 高血圧、血腫、硬膜下血腫、四肢の冷却、低血圧、レイノー現象 呼吸器、胸腔および縦隔の障害 一般: 呼吸困難、鼻血、咳 珍しい: 胸膜滲出液5、咽喉頭痛、咽頭炎 レア: 胸膜炎の痛み、肺線維症、肺高血圧症、肺出血 胃腸障害 ごく普通: 吐き気、下痢、嘔吐、消化不良、腹痛6 一般: 鼓腸、腹部膨満、胃食道逆流症、便秘、口渇、胃炎 珍しい: 口内炎、口内炎、胃腸出血7、げっぷ、下血、食道炎、腹水、胃潰瘍、吐血、口唇炎、嚥下障害、膵炎 レア: 大腸炎、腸閉塞、炎症性腸疾患 肝胆道障害 一般: 肝酵素の増加 珍しい: 高ビリルビン血症、肝炎、黄疸 レア: 肝不全8、肝壊死 皮膚および皮下組織の障害 ごく普通: 眼窩周囲の浮腫、皮膚炎/湿疹/発疹 一般: かゆみ、顔面浮腫、乾燥肌、紅斑、脱毛症、寝汗、光線過敏症反応 珍しい: 膿疱性発疹、あざ、発汗の増加、じんましん、斑状出血、あざの傾向の増加、色素脱失、皮膚の色素沈着低下、剥離性皮膚炎、爪甲炎、毛嚢炎、毛包炎、乾癬、紫斑病、皮膚の色素沈着過剰、水疱性発疹 レア: 急性熱性好中球性皮膚症(スイート症候群)、爪の変色、血管性浮腫、小水疱性発疹、多形紅斑、白血球破砕性血管炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、急性汎発性発疹性膿疱症(AGEP) 筋骨格系および結合組織障害 ごく普通: 筋肉のけいれんやけいれん、筋肉痛、関節痛、骨の痛みなどの筋骨格痛9 一般: 関節の腫れ 珍しい: 関節と筋肉のこわばり レア: 筋力低下、関節炎、横紋筋融解症/ミオパチー 腎臓および泌尿器の障害 珍しい: 腎痛、血尿、急性腎不全、頻尿 生殖器系と乳房の病気 珍しい: 女性化乳房、勃起不全、月経過多、月経不順、性機能障害、乳頭痛、乳房肥大、陰嚢浮腫 レア: 出血性黄体/出血性卵巣嚢胞 一般的な障害と投与部位の状態 ごく普通: 水分貯留と浮腫、倦怠感 一般: 脱力感、発熱、全身浮腫、悪寒、震え 珍しい: 胸の痛み、倦怠感 診断テスト ごく普通: 体重の増加 一般: 減量 珍しい: 血中クレアチニンが増加し、血中クレアチンホスホキナーゼが増加し、血中乳酸デヒドロゲナーゼが増加し、血中アルカリホスファターゼが増加した
レア: 血中アミラーゼの増加 良性、悪性、詳細不明の新生物(嚢胞やポリープを含む) 不明: 腫瘍出血/腫瘍壊死 免疫系の障害 不明: アナフィラキシーショック 神経系障害 不明: 脳浮腫 目の障害 不明: 硝子体出血 心臓の病状 不明: 心膜炎、心タンポナーデ 血管の病状 不明: 血栓症/塞栓症 呼吸器、胸腔および縦隔の障害 不明: 急性呼吸窮迫1、間質性肺疾患 胃腸障害 不明: イレウス/腸閉塞、胃腸穿孔、憩室炎 皮膚および皮下組織の障害 不明: 手掌-足底紅斑性麻酔症候群 不明: 苔癬様角化症、扁平苔癬 不明: 中毒性表皮壊死症 不明: 好酸球増加症および全身症状を伴う皮膚薬剤反応(ドレス) 筋骨格系および結合組織障害 不明: 無血管性壊死/股関節壊死
不明: 子供の発育遅延
04.9過剰摂取
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
(最高の回答率) グリベックn = 553 IFN + Ara-C n = 553 血液学的反応 REC n(%) 534(96,6%)* 313 (56,6%)* [95%CI] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%] 細胞遺伝学的反応 主な回答n(%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)* [95%CI] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%] 完全なCyRn(%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)* 部分的なCyRn(%) 34 (6,1%) 65 (11,8%) 分子応答** 12ヶ月での主な反応(%) 153/305=50,2% 8/83=9,6% 24ヶ月での主な反応(%) 73/104=70,2% 3/12=25%
84ヶ月での主な反応(%) 102/116=87,9% 3/4=75% 研究011037か月のデータ慢性期、IFN障害(n = 532) 40.5か月の加速期における0109データの研究(n = 235) 研究010238か月のデータ骨髄芽球の危機(n = 260) 患者の%(95%CI) 血液学的反応1 95% (92,3-96,3) 71% (65,3-77,2) 31% (25,2-36,8) 完全な造血反応(REC) 95% 42% 8% 白血病の証拠なし(NEL) 関係ありません 12% 5% 慢性期(RFC)に戻る 関係ありません 17% 18% 主要な細胞遺伝学的反応2 65% (61,2-69,5) 28% (22,0-33,9) 15% (11,2-20,4) 完了 53% 20% 7% (確認済み3)[95%CI] (43%) [38,6-47,2] (16%) [11,3-21,01] (2%) [0,6-4,4] 部分的 12% 7% 8% 1血液学的反応の基準(すべての反応は4週間以上後に確認する必要があります): RECスタジオ0110 [WBC NEL RECと同じ基準ですが、ANC≥1x109/ Lおよび血小板≥20x109/ L(0102および0109のみ) 脾臓および肝臓のRFC(0102および0109のみ)。 MO =骨髄、SP =末梢血 2細胞遺伝学的反応基準:関連する反応は、完全反応と部分反応の両方を組み合わせたものです:完全(0%P Ph +中期)、部分的(1-35%)。
3最初の骨髄調査後、少なくとも毎月実施される2回目の骨髄細胞遺伝学的検査によって確認された完全な細胞遺伝学的反応。 ADE10の研究 前処理 DEX 10 mg / m2経口、1〜5日目; CP 200 mg / m2 i.v.、3、4、5日目; MTX 12 mg髄腔内、1日目 誘導 DEX 10 mg / m2経口、6〜7日、13〜16日; VCR 1 mg i.v.、7、14日目; IDA 8 mg / m2 i.v. (0.5時間)、7、8、14、15日目; CP 500 mg / m2 i.v.(1時間)1日目; Ara-C 60 mg / m2 i.v.、22〜25日、29〜32日 統合I、III、V MTX 500 mg / m2 i.v. (24時間)、1日目、15日目; 6-MP 25 mg / m2経口、1〜20日目 統合II、IV Ara-C 75 mg / m2 i.v. (1時間)、1〜5日目; VM² 6 60 mg / m2 i.v. (1時間)、1〜5日目 研究AAU02 誘導(de novo Ph + ALL) ダウノルビシン30mg / m2 i.v.、1〜3日目、15〜16日目; VCR総投与量2mg i.v.、1、8、15、22日目; CP 750 mg / m2 i.v.、1日目、8日目; プレドニゾン60mg / m2経口、1〜7日目、15〜21日目; IDA 9 mg / m2経口、1〜28日目; MTX 15 mg髄腔内、1、8、15、22日目; Ara-C 40 mg髄腔内、1、8、15、22日目; メチルプレドニゾロン40mg髄腔内、1、8、15、22日目 統合(de novo Ph + ALL) Ara-C 1,000 mg / m2 / 12 h i.v.(3 h)、1〜4日目; ミトキサントロン10mg / m2 i.v. 3-5日; MTX 15 mg髄腔内、1日目; メチルプレドニゾロン40mg髄腔内、1日目 ADE04を研究する 前処理 DEX 10 mg / m2経口、1〜5日目; CP 200 mg / m2 i.v.、3〜5日目; MTX 15 mg髄腔内、1日目 誘導 I DEX 10 mg / m2経口、1〜5日目; VCR 2 mg i.v.、6、13、20日目; ダウノルビシン45mg / m2 i.v.、6〜7日目、13〜14日目 誘導 II CP 1 g / m2 i.v. (1時間)、26、46日目; Ara-C 75 mg / m2 i.v. (1時間)、28〜31日、35〜38日、42〜45日; 6-MP 60 mg / m2経口、26〜46日目 統合 DEX 10 mg / m2経口、1〜5日目; ビンデシン3mg / m2 i.v.、1日目; MTX 1.5 g / m2 i.v. (24時間)、1日目; エトポシド250mg / m2 i.v. (1時間)4-5日目; Ara-C 2x 2 g / m2 i.v. (3時間、q 12時間)、5日目 研究AJP01 誘導 CP 1.2 g / m2 i.v. (3時間)、1日目; ダウノルビシン60mg / m2 i.v. (1時間)、1〜3日目; ビンクリスチン1.3mg / m2 i.v.、1、8、15、21日目; プレドニゾロン60mg / m2 /日経口 統合 代替化学療法コース:高用量MTX化学療法1 g / m2 i.v. (24時間)、1日目、およびAra-C 2 g / m2 i.v. (q 12 h)、2〜3日目、4サイクル メンテナンス VCR 1.3 g / m2 i.v.、1日目; プレドニゾロン60mg / m2経口、1〜5日目 研究AUS01 誘導-統合 Hyper-CVAD投与スケジュール:CP 300 mg / m2 i.v. (3時間、q 12時間)、1〜3日目; ビンクリスチン2mg i.v.、4、11日目; ドキソルビシン50mg / m2 i.v. (24時間)、4日目; DEX 40 mg /日(1〜4日目および11〜14日目)、MTX 1 g / m2i.v.と交互に(24時間)、1日目、Ara-C 1 g / m2 i.v. (2時間、q 12時間)、2〜3日目(合計8サイクル) メンテナンス VCR 2 mg i.v. 13か月間月に1回。 プレドニゾロン200mg経口、月5日13ヶ月 すべての治療計画には、CNS予防のためのステロイドの投与が含まれます。
Ara-C:シタラビン; CP:シクロホスファミド; DEX:デキサメタゾン; MTX:メトトレキサート; 6-MP:6-メルカプトプリン; VM² 6:テニポシド; VCR:ビンクリスチン; IDA:イダルビシン; i.v 。:静脈内 統合ブロック1(3週間) VP-16(100 mg / m2 /日、IV):1〜5日 イホスファミド(1.8 g / m2 /日、IV):1〜5日目 MESNA(360 mg / m2 /用量q3h、x 8用量/日、IV):1〜5日 G-CSF(5 mcg / kg、SC):6〜15日目またはANC> 1500ポスト最下点まで メトトレキサートIT(年齢に合わせて調整):1日目 トリプルIT療法(年齢調整済み):8、15日目 統合ブロック2(3週間) メトトレキサート(5 g / m2、24時間、IV):1日目 ロイコボリン(36時間で75 mg / m2、IV; 15 mg / m2IVまたはPOq6h x 6回投与)iii:2日目および3日目 トリプルIT療法(年齢調整済み):1日目 ARA-C(3 g / m2 /用量q12 h x 4、IV):2日目と3日目 G-CSF(5 mcg / kg、SC):4〜13日目またはANC> 1500ポスト最下点まで 再導入のブロック1(3週間) VCR(1.5 mg / m2 /日、IV):1、8、および15日目 DAUN(45 mg / m2 /日ボーラス、IV):1日目と2日目 CPM(250 mg / m2 /用量q12hx 4用量、IV):3日目および4日目 PEG-ASP(2500 IUnits / m2、IM):4日目 G-CSF(5 mcg / kg、SC):5〜14日目またはANC> 1500ポスト最下点まで トリプルIT療法(年齢調整済み):1日目と15日目 DEX(6 mg / m2 /日、PO):1〜7日目および15〜21日目 強化のブロック1(9週間) メトトレキサート(5 g / m2、24時間、IV):1日目と15日目 ロイコボリン(36時間で75 mg / m2、IV; 15 mg / m2IVまたはPOq6h x 6用量)iii:2、3、16、および17日目 トリプルIT療法(年齢調整済み):1日目と22日目 VP-16(100 mg / m2 /日、IV):22〜26日 CPM(300 mg / m2 /日、IV):22〜26日 メスナ(150 mg / m2 /日、IV):22〜26日 G-CSF(5 mcg / kg、SC):27〜36日目またはANC> 1500ポスト最下点まで ARA-C(3 g / m2、q12h、IV):43、44日 L-ASP(6000 IUnits / m2、IM):44日目 再導入のブロック2(3週間) VCR(1.5 mg / m2 /日、IV):1、8、15日目 DAUN(45 mg / m2 /日ボーラス、IV):1日目と2日目 CPM(250 mg / m2 /用量q12hx 4用量、iv):3日目および4日目 PEG-ASP(2500 IUnits / m2、IM):4日目 G-CSF(5 mcg / kg、SC):5〜14日目またはANC> 1500ポスト最下点まで トリプルIT療法(年齢調整済み):1日目と15日目 DEX(6 mg / m2 /日、PO):1〜7日目および15〜21日目 強化のブロック2(9週間) メトトレキサート(5 g / m2、24時間、IV):1日目と15日目 ロイコボリン(36時間で75 mg / m2、IV; 15 mg / m2IVまたはPOq6h x 6回投与)iii:2、3、16、および17日目 トリプルIT療法(年齢調整済み):1日目と22日目 VP-16(100 mg / m2 /日、IV):22〜26日 CPM(300 mg / m2 /日、IV):22〜26日 メスナ(150 mg / m2 /日、IV):22〜26日 G-CSF(5 mcg / kg、SC):27〜36日目またはANC> 1500ポスト最下点まで ARA-C(3 g / m2、q12h、IV):43、44日 L-ASP(6000 IUnits / m2、IM):44日目 メンテナンス(8週間サイクル)サイクル1〜4 MTX(5 g / m2、24時間、IV):1日目 ロイコボリン(36時間で75 mg / m2、IV; 15 mg / m2IVまたはPOq6h x 6回投与)iii:2日目および3日目 トリプルIT療法(年齢調整済み):1、29日目 VCR(1.5 mg / m2、IV):1日目、29日目 DEX(6 mg / m2 /日PO):1〜5日目; 29-33 6-MP(75 mg / m2 /日、PO):8〜28日 メトトレキサート(20 mg / m2 /週、PO):8、15、22日目 VP-16(100 mg / m2、IV):29〜33日 CPM(300 mg / m2、IV):29〜33日 月IV日29-33 G-CSF(5 mcg / kg、SC):34〜43日 メンテナンス(8週間サイクル)サイクル5 頭蓋照射(ブロック5のみ) 診断時にCNS1およびCNS2であるすべての患者に対して8分割で12Gy 診断時にCNS3であるすべての患者に対して10分割で18Gy VCR(1.5 mg / m2 /日、IV):1日目、29日目 DEX(6 mg / m2 /日、PO):1〜5日目; 29-33 6-MP(75 mg / m2 /日、PO):11-56日目(サイクル5の1日目に開始された頭蓋照射の6-10日目は6-MPを差し控えます。完了後の最初の日に6-MPを開始します。頭蓋照射。) メトトレキサート(20 mg / m2 /週、PO):8、15、22、29、36、43、50日 メンテナンス(8週間サイクル)サイクル6〜12 VCR(1.5 mg / m2 /日、IV):1日目、29日目 DEX(6 mg / m2 /日、PO):1〜5日目; 29-33 6-MP(75 mg / m2 /日、PO):1〜56日
メトトレキサート(20 mg / m2 /週、PO):1、8、15、22、29、36、43、50日 最高の応答 すべての用量(n = 147) 400 mg(n = 73) 600 mg(n = 74) NS (%) 完全な答え 1 部分的な応答 98 安定した病気 23 病気の進行 18 評価できません 5
わからない 2 リスク基準 リスククラス 患者の% イベント数/いいえ。患者の 全体的なハザード比(95%CI)* RFS値(%) 12ヶ月 24ヶ月 グリベック対。プラセボ グリベック対。プラセボ グリベック対。プラセボ NIH(アメリカ国立衛生研究所 ベース 29,5 0/86対。 2/90 N.S. 100対。 98.7 100対。 95.5 中級 25,7 4/75対。 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100対。 94.8 97.8対89.5 高い 44,8 21/140対。 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94.8対。 64.0 80.7対。 46.6 AFIP とても低い 20,7 0/52対。 2/63 N.S. 100対。 98.1 100対。 93.0 ベース 25,0 2/70対。 0/69 N.S. 100対。 100 97.8対100 適度 24,6 2/70対。 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97.9対90.8 97.9対73.3
高い 29,7 16/84対。 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98.7対56.1 79.9対41.5 RFS 12ヶ月の治療群%(CI) 36ヶ月の治療群%(CI) 12ヶ月 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9) 24ヶ月 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0) 36ヶ月 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8) 48ヶ月 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1) 60ヶ月 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4) サバイバル 36ヶ月 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2) 48ヶ月 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60ヶ月 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)
05.2「薬物動態特性
05.3前臨床安全性データ
06.0医薬品情報
06.1添加剤
06.2非互換性
06.3有効期間
06.4保管に関する特別な注意事項
06.5即時包装の性質および包装の内容
06.6使用および取り扱いに関する指示
07.0マーケティング承認保持者
08.0マーケティング承認番号
09.0最初の承認または承認の更新の日付
10.0本文の改訂日
11.0無線薬の場合、内部放射線量測定に関する完全なデータ
12.0ラジオドラッグの場合、一時的な準備と品質管理に関する追加の詳細な指示