有効成分:リナグリプチン
トラジェンタ5mgフィルムコーティング錠
適応症なぜTrajentaが使用されているのですか?それはなんのためですか?
トラジェンタには、「経口糖尿病治療薬」と呼ばれる薬のクラスに属する活性物質リナグリプチンが含まれています。経口抗糖尿病薬は、高血糖値を治療するために使用されます。
これらの薬は、体が血糖値を下げるのを助けることによって機能します。トラジェンタは、経口抗糖尿病薬(メトホルミンまたはスルホニル尿素)または食事と運動だけでは病気を適切に制御できない場合、成人の「2型糖尿病」に使用されます。 Trajentaは、他の抗糖尿病薬(インスリン、メトホルミン、またはスルホニル尿素薬、たとえばグリメピリド、グリピジド)と一緒に使用できます。
食事療法と運動に関して、医師または看護師から受けたアドバイスに引き続き従うことが重要です。
Trajentaを使用すべきでない場合の禁忌
トラジェンタを服用しないでください
- リナグリプチンまたはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがある場合(セクション6に記載)。
使用上の注意トラジェンタを服用する前に知っておくべきこと
次の場合は、トラジェンタを服用する前に、医師、薬剤師、または看護師に相談してください。
- 1型糖尿病(体がインスリンを産生しない)または糖尿病性ケトアシドーシス(高血糖、急激な体重減少、悪心または嘔吐を伴う糖尿病の合併症)を患っている。これらの状態の治療にトラジェンタを使用しないでください。
- 「スルホニル尿素」(グリメピリド、グリピジドなど)として知られる抗糖尿病薬を服用している場合、血糖値が低くなりすぎないように、トラジェンタと一緒に服用すると、医師がスルホニル尿素薬の投与量を減らすことを決定する場合があります。
- 血液中の糖分の量を制御するために服用している他の薬に対してアレルギー反応を起こしました。
- 膵臓の病気を持っているか、過去にそれを持っていました。
持続性および重度の腹痛などの急性膵炎の症状を経験した場合は、医師の診察を受ける必要があります。
糖尿病に特徴的な皮膚病変は、この病気の一般的な合併症です。皮膚と足のケアについては、医師または看護師から与えられた推奨事項に従うことをお勧めします。
子供と青年
Trajentaは、18歳未満の子供や青年にはお勧めしません。
高齢者
80歳以上の患者の経験は限られています
相互作用どの薬や食品がトラジェンタの効果を変えることができるか
他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。
特に、次の有効成分のいずれかを含む薬を服用している場合は、医師に相談する必要があります。
- カルバマゼピン、フェノバルビタールまたはフェニトイン。これらは、発作や慢性的な痛みを制御するために使用することができます。
- リファンピシン。結核などの感染症の治療に使用される抗生物質です。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠と母乳育児
妊娠中または授乳中の方、妊娠中または出産予定の方は、この薬を服用する前に医師または薬剤師に相談してください。妊娠中の方はトラジェンタの服用を避けることが望ましいです。トラジェンタが胎児に危険であるかどうかは不明です。
トラジェンタが人間の母乳に移行するかどうかは不明です。
機械の運転と使用
トラジェンタは、機械を運転して使用する能力に既知の影響を及ぼしません。
スルホニル尿素薬やインスリンと呼ばれる薬と組み合わせてトラジェンタを服用すると、血糖値が低くなりすぎて(低血糖症)、機械を運転して使用したり、保護バリアなしで作業したりする能力に影響を与える可能性があります。
投与量、投与方法および投与時間トラジェンタの使用方法:薬
常に医師の指示どおりに服用してください。疑わしい場合は、医師または薬剤師に相談してください。
トラジェンタの推奨用量は、1日1回5mgの錠剤1錠です。
食べ物に関係なく、トラジェンタを服用できます。
あなたの医者は別の経口抗糖尿病薬と組み合わせてTrajentaを処方するかもしれません。あなたがあなたの健康のために最高の結果を得るようにあなたの医者によって処方されたようにすべての薬を服用することを忘れないでください。
過剰摂取トラジェンタを飲みすぎた場合の対処方法
必要以上にトラジェンタを服用した場合
必要以上にトラジェンタを服用している場合は、すぐに医師に相談してください。
トラジェンタを取るのを忘れた場合
- トラジェンタの服用を忘れた場合は、覚えたらすぐに服用してください。ただし、次の通常飲む時間が近い場合は、忘れた分は飲まないでください。
- 忘れた分を補うために2回分を服用しないでください。同じ日に2回服用しないでください。
Trajentaの使用をやめた場合
最初に医師に相談せずにTrajentaの使用を中止しないでください。トラジェンタの服用をやめると、血糖値が上がることがあります。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師、薬剤師、または看護師に尋ねてください。
副作用トラジェンタの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
一部の症状は直ちに医師の診察が必要です
低血糖の次の症状が発生した場合は、Trajentaの服用を中止し、すぐに医師の診察を受ける必要があります:震え、発汗、不安、かすみ目、唇のうずき、蒼白、気分の変化または混乱(低血糖)。低血糖症(頻度:非常に一般的で、10人に1人以上に影響を与える可能性があります)は、トラジェンタとメトホルミンおよびスルホニル尿素剤の併用による既知の副作用です。
一部の患者はアレルギー反応(過敏症;頻度は不明)を経験しており、これは深刻な場合があり、喘鳴や息切れ(気管支過敏症;頻度は不明)を含む場合があります。一部の患者は、発疹(頻度はまれ)、じんましん(頻度はまれ)、顔、唇、舌、喉の腫れを経験しており、呼吸困難または嚥下困難(血管浮腫;頻度はまれ)を引き起こす可能性があります。上記の病気の兆候が見られた場合は、トラジェンタの服用を中止し、すぐに医師に連絡してください。医師はアレルギー反応を治療する薬と糖尿病の別の薬を処方する場合があります。
一部の患者は膵臓の炎症を経験しました(膵炎;頻度は不明、入手可能なデータから推定することはできません)。
次の深刻な副作用のいずれかに気付いた場合は、トラジェンタの服用を中止し、すぐに医師に連絡してください。
- 腹部(胃の領域)の重度で持続的な痛み。これは、炎症を起こした膵臓(膵炎)の兆候である可能性があるため、背中に影響を与える可能性があり、吐き気や嘔吐もあります。
一部の患者は、トラジェンタを単独で服用したときに次の副作用を経験しました。
- まれ(100人に1人まで影響を受ける可能性があります):鼻または喉の炎症(鼻咽頭炎)、咳、酵素アミラーゼの血漿レベルの上昇。
- 不明(入手可能なデータから頻度を推定することはできません):アレルギー反応(過敏症)。
一部の患者は、トラジェンタとメトホルミンを服用したときに次の副作用を経験しました:
- まれ:鼻や喉の炎症(鼻咽頭炎)、アレルギー反応(過敏症)、咳。
一部の患者は、トラジェンタとインスリンを服用したときに次の副作用を経験しました。
- まれ:鼻や喉の炎症(鼻咽頭炎)、咳、膵炎、便秘、酵素アミラーゼの血漿レベルの上昇。
- 不明:アレルギー反応(過敏症)。
一部の患者は、トラジェンタ、メトホルミン、およびスルホニル尿素剤を服用したときに次の副作用を経験しました。
- 不明:鼻または喉の炎症(鼻咽頭炎)、アレルギー反応(過敏症)、咳、酵素アミラーゼの血漿レベルの上昇。
トラジェンタの他の副作用は次のとおりです。
- 不明:皮膚の水疱(水疱性類天疱瘡)。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師、薬剤師、看護師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。また、付録Vに記載されている国の報告システムから直接副作用を報告することもできます。この薬の安全性に関する詳細情報を提供します。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
EXP後のブリスターとカートンに記載されている有効期限後は、この薬を使用しないでください。有効期限は、その月の最終日を指します。
この薬は特別な保管条件を必要としません。
パックが損傷している、または改ざんの兆候が見られる場合は、Trajentaを使用しないでください。
廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
トラジェンタに含まれるもの
- 有効成分はリナグリプチンです。各コーティング錠(錠剤)には5mgのリナグリプチンが含まれています。
- 他の成分は錠剤コアです:マンニトール、アルファ化デンプン、トウモロコシデンプン、コポビドン、ステアリン酸マグネシウムフィルムコーティング:ヒプロメロース、二酸化チタン(E171)、タルク、マクロゴール、赤酸化鉄(E172)
トラジェンタの外観とパックの内容の説明
- Trajenta 5 mg錠は、直径8 mmの薄赤色の丸いフィルムコーティング錠で、片面に「D5」がデボス加工され、もう片面にベーリンガーインゲルハイムのロゴがデボス加工されています。
- Trajentaは、アルミニウム/アルミニウム穴あき単位用量ブリスターで利用できます。パックには、10 x 1、14 x 1、28 x 1、30 x 1、56 x 1、60 x 1、84 x 1、90 x 1、98 x 1、100 x 1、および120 x1の錠剤が含まれています。
すべてのパックサイズがお住まいの国で販売されているわけではありません。
ソースパッケージリーフレット:AIFA(イタリア医薬品庁)。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA(イタリア医薬品庁)のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
フィルムでコーティングされたTRAJENTA5MG錠
▼追加の監視の対象となる医薬品。これにより、新しい安全情報を迅速に特定できます。医療専門家は、疑わしい副作用を報告するように求められます。副作用を報告する方法については、セクション4.8を参照してください。
02.0定性的および定量的組成
各錠剤には5mgのリナグリプチンが含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
フィルムコーティング錠(錠剤)。
円形、直径8 mm、ライトレッドのフィルムコーティング錠。片面に「D5」、もう片面にベーリンガーインゲルハイムのロゴがデボス加工されています。
04.0臨床情報
04.1治療適応
トラジェンタは、成人の血糖コントロールを改善するための2型糖尿病の治療に適応されています。
単剤療法として
•食事療法と運動だけでは不十分に管理されており、メトホルミンが不耐性のために不適切であるか、腎不全のために禁忌である患者。
併用療法として
•メトホルミンと組み合わせて、食事療法と運動をメトホルミン単独と併用すると、適切な血糖コントロールが得られません。
•スルホニル尿素剤とメトホルミンを組み合わせた場合、食事療法と運動をこれら2つの薬の併用療法と併用すると、適切な血糖コントロールが得られません。
•インスリンと組み合わせて、メトホルミンの有無にかかわらず、この単剤療法レジメンが食事療法と運動と一緒になって、適切な血糖コントロールを提供しない場合。
04.2投与の形態と方法
投与量
リナグリプチンの投与量は1日1回5mgです。リナグリプチンをメトホルミンに加える場合は、メトホルミンの投与量を維持し、リナグリプチンを併用する必要があります。リナグリプチンをスルホニル尿素剤またはインスリンと組み合わせて使用する場合、低血糖のリスクを減らすために、より低用量のスルホニル尿素剤またはインスリンを検討することができます(セクション4.4を参照)。
特別な人口
腎不全の患者
腎不全の患者では、トラジェンタの用量調整は必要ありません。
肝不全の患者
薬物動態研究は、肝不全の患者では用量調整は必要ないことを示唆していますが、これらの患者の臨床経験は不足しています。
高齢者
年齢に応じて用量を調整する必要はありません。
ただし、80歳を超える患者の臨床経験は限られており、この集団の治療には注意が必要です。
小児人口
小児および青年におけるリナグリプチンの安全性と有効性はまだ確立されていません。
利用可能なデータはありません。
投与方法
トラジェンタは、食事の有無にかかわらず、1日中いつでも摂取できます。飲み忘れた場合は、覚えたらすぐに服用してください。同じ日に2回服用しないでください。
04.3禁忌
活性物質またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれかに対する過敏症。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
全般的
Trajentaは、1型糖尿病の患者や糖尿病性ケトアシドーシスの治療には使用しないでください。
低血糖症
リナグリプチン単剤療法は、プラセボと同等の「低血糖の発生率を示しました。低血糖を引き起こすことが知られていない医薬品(メトホルミン)との併用療法の一部としてのリナグリプチンの臨床試験では、リナグリプチンで報告された低血糖の発生率は、服用している患者で報告されたものと同様でした。プラセボ。
リナグリプチンをスルホニル尿素剤(バックグラウンド療法としてのメトホルミン)に追加した場合、低血糖の発生率はプラセボの発生率と比較して増加しました(セクション4.8を参照)。
スルホニル尿素剤とインスリンは低血糖を引き起こすことが知られているため、リナグリプチンをスルホニル尿素剤やインスリンと組み合わせて使用する場合は注意が必要です。スルホニル尿素剤またはインスリンの減量を検討することもできます(セクション4.2を参照)。
膵炎
リナグリプチンの市販後の経験中に、急性膵炎の副作用が自発的に報告されています。患者には、急性膵炎の特徴的な症状である重度の持続性腹痛、膵炎について通知する必要があります。膵炎が疑われる場合は、トラジェンタによる治療を中止する必要があります。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
相互作用の評価 試験管内で
リナグリプチンは、CYP3A4アイソザイムの弱い競合物質であり、弱いから中程度の阻害剤であるメカニズムベースの阻害剤ですが、他のCYPアイソザイムを阻害しません。CYPアイソザイムの誘導物質ではありません。
リナグリプチンはP糖タンパク質の基質であり、P糖タンパク質を介したジゴキシンの輸送を阻害します
低電力で。これらの結果と相互作用の研究に基づく インビボ、リナグリプチンは他のP-gp基質との相互作用を引き起こす可能性は低いと考えられています。
相互作用の評価 インビボ
リナグリプチンに対する他の医薬品の影響
以下に説明する臨床データは、医薬品の同時投与に起因する臨床的に重要な相互作用のリスクが低いことを示唆しています。
メトホルミン: 850mgのメトホルミンを1日3回複数回投与し、10mgのリナグリプチンを1日1回同時投与しても、健康なボランティアにおけるリナグリプチンの薬物動態は有意に変化しませんでした。
スルホニル尿素剤: リナグリプチン5mgの定常状態の薬物動態は、1.75 mgのグリベンクラミド(グリブリド)の単回投与による影響を受けませんでした。
リトナビル: リナグリプチンの単回5mg経口投与とP糖タンパク質およびCYP3A4の強力な阻害剤であるリトナビルの複数200mg経口投与の同時投与は、リナグリプチンAUCおよびCmaxを約2倍および3倍増加させました。リナグリプチンの治療用量で1%以上が、リトナビルとの同時投与後に4〜5倍に増加しました。リトナビルがある場合とない場合のリナグリプチンの定常状態血漿濃度のシミュレーションは、曝露の増加が蓄積の増加と関連していないことを示しました。リナグリプチンの薬物動態のこれらの変化は、臨床的に関連するとは見なされません。したがって、相互作用は予想されません。P-糖タンパク質の他の阻害剤と臨床的に関連します。およびCYP3A4。
リファンピシン: リナグリプチン5mgと、P糖タンパク質およびCYP3A4の強力な誘導物質であるリファンピシンを複数回同時投与すると、リナグリプチンAUCおよびCmaxがそれぞれ39.6%および43.8%減少しました。定常状態では、DPP-4阻害が約30%減少しました。下流。したがって、強力なP-gp誘導剤と組み合わせたリナグリプチンの完全な有効性は、特にこれらが長期間投与された場合、達成されない可能性があります。カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトインなど、P糖タンパク質およびCYP3A4の他の強力な誘導物質との同時投与は研究されていません。
他の医薬品に対するリナグリプチンの効果
以下に説明するように、リナグリプチンは、臨床試験において、メトホルミン、グリブリド、シンバスタチン、ワルファリン、ジゴキシン、または経口避妊薬の薬物動態に臨床的に関連する影響を及ぼしませんでした。 インビボ CYP3A4、CYP2C9、CYP2C8、P糖タンパク質および有機カチオントランスポーター(OCT)の医薬品基質との相互作用を引き起こす傾向が低い。
メトホルミン: 10mgのリナグリプチンと850mgのOCT基質メトホルミンの1日複数回の同時投与は、健康なボランティアにおけるメトホルミンの薬物動態に関連する影響を与えませんでした。したがって、リナグリプチンはOCTを介した輸送の阻害剤ではありません。
スルホニル尿素剤: リナグリプチンの5mgの複数回経口投与と1.75mgのグリベンクラミド(グリブリド)の単回経口投与の同時投与は、グリベンクラミドAUCとCmaxの両方で臨床的に有意でない14%の減少をもたらしました。グリベンクラミドは主にCYP2C9によって代謝されるため、これらのデータもサポートします。リナグリプチンはCYP2C9阻害剤ではないという結論。グリベンクラミドと同様に、主にCYP2C9によって排除される他のスルホニル尿素(グリピジド、トルブタミド、グリメピリドなど)との臨床的に有意な相互作用は期待されていません。
ジゴキシン: 5mgのリナグリプチンの複数回投与と0.25mgのジゴキシンの複数回投与の同時投与は、健康なボランティアにおけるジゴキシンの薬物動態に影響を与えませんでした。したがって、リナグリプチンは輸送阻害剤ではありません インビボ P糖タンパク質によって媒介されます。
ワルファリン: 5 mgのリナグリプチンを1日複数回投与しても、CYP2C9基質ワルファリンの2つのS(-)またはR(+)エナンチオマーの薬物動態は単回投与で変化しませんでした。
シンバスタチン: 健康なボランティアにおけるリナグリプチンの1日複数回投与は、CYP3A4基質シンバスタチンの定常状態の薬物動態に最小限の影響しか及ぼしませんでした。治療用量よりも高い10mgのリナグリプチンを40mgのシンバスタチンと組み合わせて6日間毎日投与した後、シンバスタチンの血漿AUCは34%増加し、血漿Cmaxは10%増加しました。
経口避妊薬: リナグリプチン5mgとの同時投与は、レボノルゲストレルまたはエチニルエストラジオールの定常状態の薬物動態を変化させませんでした。
04.6妊娠と母乳育児
妊娠
妊娠中の女性におけるリナグリプチンの使用は研究されていません。動物実験では、生殖毒性に関して直接的または間接的な有害な影響は示されていません(セクション5.3を参照)。予防措置として、妊娠中のトラジェンタの使用を避けることが望ましいです。
えさの時間
動物で利用可能な薬物動態データは、ミルク中のリナグリプチン/代謝物の排泄を示しています。母乳で育てられた赤ちゃんへのリスクを排除することはできません。母乳育児を中止するか、トラジェンタ療法を中止/回避するかについての決定は、子供にとっての母乳育児の利点と女性にとっての治療の利点を考慮して行われなければなりません。
受胎能力
人間の出生に対するトラジェンタの影響に関する研究は行われていません。動物実験は、出生に対する直接的または間接的な有害な影響を示していません(セクション5.3を参照)。
04.7機械の運転および使用能力への影響
Trajentaは、機械を運転または使用する能力にまったくまたは無視できる影響を及ぼします。
ただし、特にスルホニル尿素剤および/またはインスリンと組み合わせた場合、患者は低血糖のリスクについて警告する必要があります。
04.8望ましくない影響
安全性プロファイルの要約
Trajentaの安全性は、2型糖尿病の合計6,602人の患者で評価されました。これらのうち、5,955人の患者が5mgの目標用量を受けました。
プラセボ対照試験では、6,666人の患者が含まれ、4,302人の患者が5mgのリナグリプチンの治療用量で治療されました。 3,964人の患者がリナグリプチン5mgを1日1回12週間以上曝露されました。
プラセボ対照試験のプール分析では、プラセボで治療された患者の有害事象の全体的な発生率は、リナグリプチン5 mgで治療された患者のそれと同様でした(63.1%対60.3%)。
有害事象による治療の中止は、リナグリプチン5 mgを投与された患者よりもプラセボを投与された患者の方が大きかった(4.4%対3.3%)。
最も頻繁に報告された副作用は低血糖症であり、プラセボで治療された患者の7.6%と比較して、リナグリプチン+メトホルミン+スルホニル尿素の3剤併用療法で治療された患者の14.6%で観察されました。
プラセボ対照試験では、患者の6.2%がリナグリプチンの副作用として「低血糖」を経験しました。これらのうち、5.1%は軽度、1.0%は中等度、0.1%は重度に分類されました。膵炎の症例は、リナグリプチンにランダム化された患者でより頻繁に報告されました(リナグリプチンで治療された4,302人の患者で5件、プラセボで治療された2,364人の患者で1件)。
副作用の表
副作用(例えば、低血糖症)に対するバックグラウンド療法の影響のために、副作用は、それぞれの治療レジメン(メトホルミンに加えて、メトホルミンおよびスルホニル尿素に加えて、そしてインスリンに加えて)に従って分析および示された。
プラセボ対照試験には、リナグリプチンが
•4週間までの短期単剤療法
•12週間以上の期間の単剤療法
•メトホルミンに加えて
•メトホルミン+スルホニル尿素に加えて
•メトホルミンの有無にかかわらずインスリンに加えて
単剤療法または追加療法として、二重盲検試験でリナグリプチン5 mgを投与された患者で報告された、システム臓器クラスおよびMedDRA用語で分類された副作用は、治療レジメンに従って以下の表に示されています(表1を参照)。 )。
副作用は絶対頻度でリストされています。周波数は、非常に一般的(≥1/ 10)、一般的(≥1/ 100、
表1臨床試験の設定および市販後の経験において、リナグリプチン5 mgを単剤療法または追加療法(プラセボ対照試験のプール分析によって確立された頻度)として毎日投与された患者で報告された副作用
*市販後の経験に基づく
疑わしい副作用の報告
医薬品の認可後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。
04.9過剰摂取
症状
健康なボランティアを対象とした対照臨床試験では、最大600 mgのリナグリプチン(推奨用量の120倍に相当)の単回投与は一般的に十分に許容されました。ヒトで600mgを超える用量での経験はありません。
治療
過剰摂取の場合は、通常の支援手段を使用するのが合理的です。たとえば、消化管から吸収されなかった物質を取り除き、臨床モニタリングに頼り、必要に応じて臨床手段を講じます。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ:糖尿病で使用される薬、ジペプチジルペプチダーゼ4(DPP-4)阻害剤、ATCコード:A10BH05。
作用機序
リナグリプチンは、インクレチンホルモンGLP-1およびGIP(グルカゴン様ペプチド-1、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド)の不活性化に関与する酵素である酵素DPP-4(ジペプチジルペプチダーゼ4、EC 3.4.14.5)の阻害剤です。 。これらのホルモンはDPP-4酵素によって急速に分解されます。両方のインクレチンは血糖恒常性の生理学的調節に関与しています。インクレチンは1日を通して低いベースラインレベルで分泌され、食事の直後にレベルが上昇します。GLP-1とGIPは、正常および上昇したレベルのインスリン、血中グルコースの存在下で、インスリン生合成と膵臓ベータ細胞からの分泌を増加させます。さらに、GLP-1は膵臓アルファ細胞からのグルカゴンの分泌も減少させ、肝臓のグルコース産生を減少させます。リナグリプチンは可逆的にDPP-4に非常に効果的に結合するため、活性インクレチンレベルの持続的な増加と延長をもたらします。リナグリプチンはグルコース依存的にインスリン分泌を増加させ、グルカゴン分泌を減少させるため、グルコース恒常性が全体的に改善されます。リナグリプチンはDPP-4に選択的に結合し、 試験管内で DPP-8またはDPP-9の10,000倍を超える選択性。
臨床効果と安全性
2型糖尿病患者5,239人を対象とした8件のランダム化比較第III相試験が実施され、そのうち3,319人がリナグリプチンで治療され、その有効性と安全性が評価されました。これらの試験には、年齢または年齢の929人の患者が含まれました。腎機能障害と中等度の腎機能障害のある143人の患者もリナグリプチンを服用しました。リナグリプチンを1日1回服用すると、臨床的に意味のある血糖コントロールの改善が見られ、臨床的に関連する体重の変化はありませんでした。性別、年齢、腎機能障害、体重指数(BMI)に関連しています。より高いベースラインHbA1cレベルは、HbA1cのより大きな減少と関連していました。プールされた研究では、アジア人の患者(0.8%)と白人の患者(0.5%)の間でHbA1cの減少に有意差がありました。
メトホルミンで治療できない患者の単剤療法としてのリナグリプチン
単剤療法としてのリナグリプチンの有効性と安全性は、24週間の二重盲検プラセボ対照試験で評価されました。1日1回のリナグリプチン5 mgによる治療は、ベースラインHbA1cは約8%。リナグリプチンはプラセボと比較して空腹時血糖値(FPG)と食後2時間血糖値(PPG)の有意な改善も示しました。リナグリプチンで治療された患者で観察された低血糖の発生率は患者の発生率と同様でした。プラセボで治療。
リナグリプチン単剤療法の有効性と安全性は、メトホルミン療法が不耐性のために不適切であるか、腎不全の原因として禁忌である患者を対象とした18週間の二重盲検プラセボ対照試験でも評価されました。リナグリプチンは、平均ベースラインHbA1c 8.09%から、HbA1cの有意な改善(プラセボから-0.57%の変化)をもたらしました。リナグリプチンは、プラセボと比較して空腹時血糖(FPG)の有意な改善も示しました。リナグリプチン治療患者で観察された低血糖の発生率はプラセボ治療を受けた患者と同様です。
メトホルミンとの追加併用療法におけるリナグリプチン
メトホルミンと組み合わせたリナグリプチンの有効性と安全性は、24週間の二重盲検プラセボ対照試験で評価されました。リナグリプチンは、平均ベースラインHbA1c 8%から、HbA1cに有意な改善をもたらしました(プラセボと比較して-0.64%の変化)。リナグリプチンはまた、プラセボと比較して空腹時血漿グルコース(FPG)および食後2時間グルコース(PPG)の有意な改善を示しました。リナグリプチン治療患者で観察された低血糖の発生率は、プラセボ治療患者と同様でした。
メトホルミンとスルホニル尿素剤の追加併用療法におけるリナグリプチン
メトホルミンとスルホニル尿素の併用療法で十分に管理されていない患者を対象に、リナグリプチン5mgとプラセボの有効性と安全性を評価するために24週間のプラセボ対照試験が実施されました。リナグリプチンは、平均ベースラインHbA1c 8.14%から、HbA1cに有意な改善(プラセボから-0.62%の変化)をもたらしました。リナグリプチンは、プラセボと比較して、患者の空腹時血糖(FPG)および食後2時間(PPG)にも有意な改善を示しました。 。
インスリンとの併用療法におけるリナグリプチン
リナグリプチン5mgをインスリン単独、またはメトホルミンおよび/またはピオグリタゾンと組み合わせた場合の有効性と安全性を、24週間の二重盲検プラセボ対照試験で評価しました。リナグリプチンは血圧を有意に改善しました。HbA1c(-0.65%プラセボからの変化)、8.3%の平均ベースラインHbA1cから。リナグリプチンは空腹時グルコース(FPG)の有意な改善ももたらし、患者のより高い割合がグループ間でHbA1c目標体重を達成しました。血漿脂質への影響はごくわずかでした。発生率リナグリプチン治療を受けた患者で観察された低血糖の割合は、プラセボ治療を受けた患者と同様でした(リナグリプチン22.2%;プラセボ21.2%)。
メトホルミンとグリメピリドの併用療法におけるリナグリプチンに関する24か月のデータ
5 mgのリナグリプチンまたはグリメピリド(平均用量3 mg)をメトホルミン単独に追加した場合の有効性と安全性を比較した研究では、血糖コントロールが不十分な患者で、HbA1cの平均減少はリナグリプチンで-0.16%でした(平均ベースラインHbA1c 7.69% )および-0.36%、グリメピリド(平均ベースラインHbA1c 7.69%)、平均治療差0.20%(97.5%CI:0.09; 0.299)。リナグリプチン群(7.5%)の低血糖の発生率は、グリメピリド群(36.1%)よりも有意に低かった。リナグリプチン治療を受けた患者は、投与を受けた患者の有意な体重増加と比較して、ベースラインからの有意な平均体重減少を示した。グリメピリド(-1.39対+ 1.29kg)。
重度の腎機能障害、12週間のプラセボ対照データ(安定したバックグラウンド療法)およびプラセボ対照の40週間の延長(可変バックグラウンド療法)の患者における併用療法におけるリナグリプチン
リナグリプチンの有効性と安全性は、バックグラウンドの低血糖療法が安定して維持された12週間の二重盲検プラセボ対照試験で、重度の腎機能障害を伴う2型糖尿病患者でも評価されました。ほとんどの患者(80.5%)がバックグラウンドとしてインスリンを投与されました単独で、またはスルホニル尿素、グリニド、ピオグリタゾンなどの他の経口抗糖尿病薬と組み合わせた治療。
これに続いて、抗糖尿病医薬品の用量調整が許可された治療の追加の40週間のフォローアップ期間が続きました。
リナグリプチンは、平均ベースラインHbA1c 8.2%からHbA1cに有意な改善をもたらしました(12週間後のプラセボと比較して-0.59%の変化)。プラセボと比較したHbA1cの観察された差は、52週間後に-0、72%でした。
グループ間で体重に有意差はありませんでした。リナグリプチン治療を受けた患者で観察された低血糖の発生率は、無症候性低血糖の増加により、プラセボ治療を受けた患者よりも高かった。重度の低血糖の発生率にグループ間で差はなかった。
2型糖尿病の高齢者(70歳以上)の併用療法におけるリナグリプチン
2型糖尿病の高齢者(70歳以上)におけるリナグリプチンの有効性と安全性は、24週間の二重盲検試験で評価されました。患者は、バックグラウンド療法としてメトホルミンおよび/またはスルホニル尿素および/またはインスリンを投与されました。バックグラウンド抗糖尿病薬の投与量製品は最初の12週間は安定して維持され、その後用量調整が可能になりました。リナグリプチンは、平均ベースラインHbA1c 7.8%からHbA1cに有意な改善をもたらしました(24週間後のプラセボと比較して-0.64%の変化)。プラセボと比較した空腹時血漿グルコース(FPG)体重の傾向はグループ間で有意差はありませんでした。
心血管リスク
2型糖尿病患者9,459人を対象とした19件の臨床試験(期間は18週間から24か月)からの心血管イベントの独立して判断された前向きメタアナリシスでは、リナグリプチン治療は心血管リスクの増加とは関連していませんでした。心血管死、致命的でない心筋梗塞、致命的でない脳卒中、または不安定狭心症による入院のイベントの発生または最初のイベントまでの時間からなる主要評価項目は、リナグリプチンの治療対照群よりも有意に低くはありませんでした。活性物質とプラセボの組み合わせ[危険率0.78(95%信頼区間0.55; 1.12)]。合計60の主要なイベントがリナグリプチングループで発生し、62がコンパレータグループで発生しました。現在まで、心血管リスクの増加の証拠はありませんが、臨床試験のイベント数は決定的な結論を導き出していません。しかし、心血管イベントはリナグリプチンとプラセボの間で類似していた(リナグリプチンで1.03%対プラセボで1.35%)。
小児人口
欧州医薬品庁は、2型糖尿病の小児集団の1つまたは複数のサブセットにおけるリナグリプチンの研究結果を提出する義務を延期しました(小児の使用についてはセクション4.2を参照)。
05.2「薬物動態特性
リナグリプチンの薬物動態は、健康な被験者と2型糖尿病の患者で広く特徴づけられました。健康な患者またはボランティアに5 mgの用量を経口投与した後、リナグリプチンは急速に吸収され、最大血漿濃度(中央値Tmax)が発生しました。1.5時間後服用。
リナグリプチンの血漿中濃度は三相性に減少し、終末半減期が長くなります(リナグリプチンの終末半減期は100時間以上)。これは主に、リナグリプチンのDPP-4への密接な飽和結合に関連しており、薬物の蓄積。
5mgのリナグリプチンを複数回経口投与した後に決定されるリナグリプチン蓄積の有効半減期は約12時間です。 5 mgのリナグリプチンを1日1回投与した後、3回目の投与で定常状態の血漿濃度に達します。リナグリプチンの血漿AUCは、初回投与と比較して5 mgの定常状態投与後に約33%増加しました。個人内および個人間のリナグリプチンAUC変動係数は低かった(それぞれ12.6%および28.5%)。リナグリプチンのDPP-4への結合は濃度依存性であるため、総曝露量に基づくリナグリプチンの薬物動態は線形ではありません。実際、リナグリプチンの総血漿AUCは、用量比例よりも少ない程度で増加しました。リナグリプチンの薬物動態は、健康な被験者と2型糖尿病の患者でほぼ同じでした。
吸収
リナグリプチンの絶対バイオアベイラビリティは約30%です。高脂肪食とリナグリプチンの同時投与は、Cmaxに達するまでの時間を2時間延長し、Cmaxを15%減少させましたが、AUC0-72hへの影響は観察されませんでした。食物の有無にかかわらず投与することができます。
分布
組織結合の結果として、健康な被験者におけるリナグリプチンの単回5 mg静脈内投与後の定常状態での平均見かけの分布容積は、約1,110リットルであり、リナグリプチンが組織に広範囲に分布していることを示しています。リナグリプチンの血漿タンパク結合は濃度依存性であり、1 nmol / Lでの約99%から≥30nmol/ Lでの75-89%に減少します。これは、リナグリプチン濃度の増加に伴うDPP-4結合の飽和を反映しています。 4は完全に飽和しており、リナグリプチンの70〜80%がDPP-4以外の血漿タンパク質に結合していたため、30〜20%が遊離血漿に含まれていました。
生体内変化
[14C]リナグリプチンを10mg経口投与した後、放射能の約5%が尿中に排出されました。代謝はリナグリプチンの除去に従属的な役割を果たします。主要代謝物は定常状態でのリナグリプチンの13.3%の相対曝露で検出されましたが、これは薬理学的に不活性であり、したがって血漿DPP-4に対するリナグリプチンの阻害活性には寄与しません。
排除
健康な被験者に[14C]リナグリプチンを経口投与した後、投与された放射能の約85%が、投与後4日以内に糞便(80%)または尿(5%)で除去されました。定常状態の腎クリアランスは約70 ml /でした。分。
特別な人口
腎不全
健康な対照被験者と比較してさまざまな程度の慢性腎不全の患者におけるリナグリプチン(5mg用量)の薬物動態を評価するために、非盲検複数回投与試験が実施されました。この研究には、クレアチニンクリアランスに基づいて軽度(血液透析まで50)に分類された腎不全の患者が含まれました。さらに、T2DMおよび重度の腎不全の患者(クレアチニンクリアランスは24時間の尿中クレアチニンクリアランス測定によって評価されたか、血清クレアチニンから推定されました) Cockcroft-Gaultの式に基づく:
CrCl =(140-年齢)x体重/ 72x血清クレアチニン[x0.85女性患者の場合]、ここで年齢は年、体重はkg、血清クレアチニンはmg / dlで表されます。
定常状態では、軽度の腎機能障害のある患者のリナグリプチン曝露は健康な被験者のそれと類似していた。中等度の腎機能障害では、対照と比較して中程度の1.7倍の曝露の増加が観察された。重度の腎不全のT2DM患者におけるL "曝露は腎機能が正常なT2DM患者と比較して約1.4倍増加しました。 ESRD患者における定常状態のリナグリプチンAUCの予測は、中等度または重度の腎機能障害のある患者と同様の曝露を示しました。さらに、リナグリプチンは、血液透析または腹膜透析によって治療的に有意に排除されるとは期待されていません。したがって、腎機能障害の程度が高い患者では、リナグリプチンの投与量を調整する必要はありません。
肝不全
軽度、中等度、重度の肝機能障害のある非糖尿病患者(Child-Pugh分類による)では、リナグリプチンの平均AUCとCmaxは、5mgのリナグリプチンを複数回投与した後の健康な対照と同様でした。リナグリプチンの投与は、軽度、中等度、重度の肝機能障害のある糖尿病患者に提案されています。
ボディマス指数(BMI)
BMIに基づいて投与量を調整する必要はありません。フェーズIおよびフェーズIIデータの母集団薬物動態分析では、ボディマス指数はリナグリプチンの薬物動態に臨床的に関連する影響を及ぼしませんでした。販売承認前の臨床試験は、最大40 kg / m2のBMI値で実施されました。
セックス
性別による投与量の調整は必要ありません。フェーズIおよびフェーズIIデータの母集団薬物動態分析では、性別はリナグリプチンの薬物動態に臨床的に関連する影響を及ぼしませんでした。
高齢者
フェーズIおよびフェーズIIデータの母集団薬物動態分析において、年齢はリナグリプチンの薬物動態に臨床的に関連する影響を及ぼさなかったため、80歳までの年齢に基づいて投与量を調整する必要はありません。高齢者(65〜80歳、最年長の患者は78歳) )リナグリプチンの血漿中濃度は若い被験者の血漿中濃度に匹敵しました。
小児人口
小児患者におけるリナグリプチンの薬物動態を特徴づける研究はまだ行われていません。
人種
人種に基づいて用量を調整する必要はありません。白人、ヒスパニック、アフリカ、アジア系の患者を含む利用可能な薬物動態データの複合分析では、人種は血漿リナグリプチン濃度に明らかな影響を与えませんでした。さらに、リナグリプチンの薬物動態特性は臨床研究で類似していました。フェーズIは健康に専念しました日本人、中国人、白人のボランティア。
05.3前臨床安全性データ
肝臓、腎臓、胃腸管は、ヒトへの暴露の300倍のリナグリプチンの反復投与でのマウスとラットの毒性の主要な標的器官です。
ラットでは、生殖器、甲状腺、リンパ器官への影響が、ヒトへの暴露の1,500倍を超えるレベルで観察されました。犬では、中程度の用量で強い偽アレルギー反応が観察されました。腎臓、胃、生殖器、胸腺、脾臓、リンパ節は、ヒトへの暴露の450倍を超えるレベルでCynomolgusサルの毒性の標的器官でした。ヒトへの暴露の100倍を超えるレベルでは、これらのサルの主な結果は胃の炎症でした。
リナグリプチンとその主要代謝物は、遺伝子毒性の可能性を示していません。
ラットとマウスでの2年間の経口発がん性試験では、雄のラットまたはマウスで発がん性の証拠は示されなかった。雌マウスでのみ、最高用量(ヒト暴露の200倍以上)で悪性リンパ腫の発生率が有意に高かったが、ヒトに関連するとは考えられていない(説明:発生率は治療とは関係がないが、これらの研究に基づくと、ヒトの発がん性についての懸念はありません。
ラットの出産、初期胚発生および催奇形性のNOAELは、ヒト暴露の900倍以上に設定された。ラットの母体、胚-胎児および子孫の毒性のNOAELは、ヒト暴露の49倍であった。ヒトへの暴露の1,000倍を超えると、ウサギで催奇形性の影響は観察されなかった。ウサギの胚-胎児毒性についてはヒト暴露の78倍のNOAELが導き出され、母体毒性についてはNOAELはヒト暴露の2.1倍であった。
したがって、リナグリプチンは、ヒトの治療的曝露での生殖に影響を与える可能性は低いと考えられています。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
タブレットのコア
マンニトール
アルファ化デンプン(トウモロコシ由来)
コーンスターチ
コポビドン
ステアリン酸マグネシウム
コーティングフィルム
ヒプロメロース
二酸化チタン(E171)
タルク
Macrogol
赤い酸化鉄(E172)
06.2非互換性
関係ありません。
06.3有効期間
3年
06.4保管に関する特別な注意事項
この薬は特別な保管条件を必要としません。
06.5即時包装の性質および包装の内容
10 x 1、14 x 1、28 x 1、30 x 1、56 x 1、60 x 1、84 x 1、90 x 1、98 x 1、100 x1を含むカートン内のアルミニウム/アルミニウム穴あき単位用量ブリスターおよび120x1のフィルムコーティング錠。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用および取り扱いに関する指示
未使用の薬やこの薬に由来する廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
07.0マーケティング承認保持者
ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルGmbH
ビンガーStr.173
D-55216インゲルハイム・アム・ライン
ドイツ
08.0マーケティング承認番号
EU / 1/11/707/001(10錠)
041401011
EU / 1/11/707/002(14錠)
041401023
EU / 1/11/707/003(28錠)
041401035
EU / 1/11/707/004(30錠)
041401047
EU / 1/11/707/005(56錠)
041401050
EU / 1/11/707/006(60錠)
041401062
EU / 1/11/707/007(84錠)
041401074
EU / 1/11/707/008(90錠)
041401086
EU / 1/11/707/009(98錠)
041401098
EU / 1/11/707/010(100錠)
041401100
EU / 1/11/707/011(120錠)
041401112
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日:2011年8月24日
10.0本文の改訂日
D.CCE 2014年9月