有効成分:アリスキレン
アリスキレン150mgフィルムコーティング錠
アリスキレン300mgフィルムコーティング錠
なぜアリスキレンが使われるのですか?それはなんのためですか?
この薬にはアリスキレンと呼ばれる活性物質が含まれています。アリスキレンは、レニン阻害剤と呼ばれる薬のクラスに属しています。レニン阻害剤は、体内で生成されるアンジオテンシンIIの量を減らし、アンジオテンシンIIによって血管が狭くなり、血圧が上昇します。アンジオテンシンIIの量を減らすと、血管が弛緩し、血圧が下がります。
これは、成人患者の高血圧を軽減するのに役立ちます。高血圧は心臓と動脈の負担を増加させます。それが長期間続くと、この状態は脳、心臓、腎臓の血管に損傷を与え、脳卒中、心不全、心臓発作、または腎不全を引き起こす可能性があります。血圧を正常なレベルに下げると、これらの状態を発症するリスクが減少します。
アリスキレンを使用すべきでない場合の禁忌
アリスキレンを服用しないでください
- アリスキレンまたはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがある場合。アレルギーがあると思われる場合は、医師に相談してください。
- 次の形態の血管性浮腫(顔、手足、目、唇、および/または舌の呼吸困難または嚥下困難または腫れ)を経験した場合:
- アリスキレンを服用しているときの血管浮腫。
- 遺伝性血管性浮腫。
- 原因不明の血管性浮腫。
- 妊娠の最後の6か月間、または授乳中の場合は、「妊娠と授乳」のセクションを参照してください。
- シクロスポリン(臓器拒絶反応を防ぐため、または関節リウマチやアトピー性皮膚炎などの他の症状のために移植に使用される薬)、イトラコナゾール(真菌感染症の治療に使用される薬)またはキニジン(心臓のリズムを矯正するために使用される薬)を服用している場合。
- 糖尿病または腎機能障害があり、高血圧の治療に使用される次のクラスの薬で治療されている場合:
- エナラプリル、リシノプリル、ラミプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤または
- バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタンなどのアンジオテンシンII受容体遮断薬。
- 患者が2歳未満の場合。
使用上の注意アリスキレンを服用する前に知っておくべきこと
アリスキレンを服用する前に医師に相談してください。
- 利尿剤(尿の生成量を増やす薬の一種)を服用している場合。
- 高血圧の治療に使用される次のクラスの薬を服用している場合:
- エナラプリル、リシノプリル、ラミプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤または
- バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタンなどのアンジオテンシンII受容体遮断薬。
- あなたの腎臓機能が損なわれている場合、あなたの医者はこの薬があなたに適しているかどうか慎重に検討し、あなたを注意深く監視したいかもしれません。
- すでに血管性浮腫(顔、手足、目、唇、舌の呼吸困難、嚥下困難、腫れ)を経験している場合。このような場合は、この薬の服用を中止し、医師にご相談ください。
- 腎動脈狭窄(片方または両方の腎臓の血管の狭窄)に苦しんでいる場合。
- 重度のうっ血性心不全(心臓が体の周りに十分な血液を送り出せないタイプの心臓病)がある場合。
重度で持続的な下痢がある場合は、アリスキレンの服用を中止する必要があります。
医師は、腎臓の機能、血圧、血液中の電解質(カリウムなど)の量を定期的にチェックする場合があります。
「アリスキレンを服用しないでください」という見出しの下の情報も参照してください。
子供と青年
この薬は、出生から2歳未満の子供には使用しないでください。 2〜6歳未満の子供には使用しないでください。また、6〜18歳未満の子供や青年には使用しないでください。
高齢者
65歳以上のほとんどの患者では、アリスキレンの300 mgの投与量には、150mgの投与量を超える追加の血圧低下効果はありません。
相互作用どの薬や食品がアリスキレンの効果を変える可能性があるか
他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。
次の薬のいずれかを服用している場合は、医師が用量を変更したり、他の予防措置を講じたりする必要がある場合があります。
- 血中のカリウムの量を増やす薬。これらには、カリウム保持性利尿薬とカリウムサプリメントが含まれます。
- 利尿薬のクラスに属する薬であるフロセミドまたはトラセミドは、尿の生成量を増やすために使用されます。
- アンジオテンシンII受容体遮断薬またはアンジオテンシン変換酵素阻害薬。
- ケトコナゾール、真菌感染症の治療に使用される薬。
- ベラパミルは、血圧を下げたり、心臓のリズムを矯正したり、狭心症を治療したりするために使用される薬です。
- 非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)として知られているいくつかのタイプの鎮痛剤。
食べ物や飲み物とアリスキレン
この薬は、軽食と一緒に、または食事なしで1日1回、できれば毎日同じ時間に服用する必要があります。この薬をフルーツジュースや植物抽出物を含む飲み物(ハーブの注入を含む)と一緒に服用することは避けてください。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠と母乳育児
妊娠:妊娠中の方はこの薬を服用しないでください(「アリスキレンを服用しない」のセクションを参照)。この薬を服用中に妊娠していることに気付いた場合は、すぐに服用を中止し、医師に相談してください。妊娠している疑いがある場合、または妊娠を計画している場合は、この薬を服用する前に医師または薬剤師に相談してください。医師は通常、妊娠する前にこの薬の服用をやめるようにアドバイスし、この薬の代わりに別の薬を服用するようにアドバイスします。ラシレスは妊娠初期にはお勧めできません。妊娠3か月以上の場合は服用しないでください。 、妊娠3か月後に使用すると、赤ちゃんに深刻な害を及ぼす可能性があるためです。
母乳育児:母乳育児をしているのか、母乳育児を始めようとしているのかを医師に伝えてください。この薬は母乳育児をしている女性にはお勧めできません。母乳育児を希望する場合は、医師が別の治療法を選択することがあります。
機械の運転と使用
この薬はあなたをめまいを感じさせる可能性があり、これはあなたの集中力に影響を与える可能性があります。車を運転したり、機械を操作したり、集中力を必要とするその他の活動を行う前に、この薬の効果に対する反応を知っておく必要があります。
投与量、投与方法および投与時間アリスキレンの使用方法:薬
常に医師の指示どおりに服用してください。疑わしい場合は、医師または薬剤師に相談してください。
高血圧の人は、この問題の兆候に気付かないことがよくあります。多くの人はごく普通に感じています。最良の結果を出し、副作用のリスクを減らすために、医師の指示どおりにこの薬を服用することが非常に重要です。気分が良くても、医師との約束を守ってください。
通常、開始用量は1日1回150mg錠1錠です。血圧降下作用は、治療開始から2週間以内に発生します。
治療に対するあなたの反応に基づいて、あなたの医者は1日1回300mgの錠剤1錠のより高い用量を処方するかもしれません。あなたの医者は高血圧を治療するために使用される他の薬と一緒にこの薬を処方するかもしれません。
投与方法
タブレット全体を水と一緒に取ります。この薬は1日1回、常に食事の有無にかかわらず、できれば毎日同じ時間に服用する必要があります。食事のタイミングを尊重し、毎日同じように薬を服用するための快適な毎日のスケジュールを確立する必要があります。この薬をフルーツジュースや植物抽出物を含む飲み物(ハーブの注入を含む)と一緒に服用することは避けてください。治療中、医師は血圧反応に応じて用量を調整する場合があります。
アリスキレンを取るのを忘れた場合
この薬の服用を忘れた場合は、覚えたらすぐに服用し、通常の時間に次の服用をしてください。ただし、次の服用時間が近い場合は、通常の時間に次の錠剤を服用するだけで済みます。忘れた分を補うために、2回分を服用しないでください。
過剰摂取あなたがアリスキレンを飲みすぎた場合の対処法
誤ってこの薬を飲みすぎた場合は、すぐに医師に連絡してください。彼は治療が必要かもしれません。
副作用アリスキレンの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
いくつかの副作用は深刻な場合があります(頻度は不明):
一部の患者は深刻な副作用を報告しています。次のいずれかが発生した場合は、すぐに医師に相談してください。
発疹、かゆみ、顔や唇や舌の腫れ、呼吸困難、めまいなどの症状を伴う重度のアレルギー反応。
考えられる副作用
一般的(10人に1人まで影響を受ける可能性があります):下痢、関節の痛み(関節痛)、血中の高レベルのカリウム、めまい。
まれ(100人に1人まで影響を受ける可能性があります):皮膚の発疹(アレルギー反応または血管浮腫の兆候である可能性があります-「まれ」の後の副作用を参照)、急性腎不全(尿量の深刻な減少)を含む腎臓の問題、手、足首または足の腫れ(末梢性浮腫)、重度の皮膚反応(有毒な表皮壊死および/または口腔粘膜反応-皮膚の発赤、唇、目または口の水疱、皮膚の剥離、発熱)、低血圧、発疹、咳、かゆみ、かゆみを伴う発疹(じんましん)、肝臓(肝臓)酵素の増加。
まれ(1,000人に1人まで影響を受ける可能性があります):血中クレアチニンレベルの上昇、血中ヘモグロビンレベルの低下(貧血)、赤血球レベルの低下、皮膚の発赤(紅斑)。
不明(利用可能なデータから頻度を推定することはできません):回転感覚、血中の低ナトリウムレベル、息切れ、吐き気、嘔吐、肝臓の問題の兆候(吐き気、食欲不振、暗色尿または皮膚の黄変および目)。
これらの影響のいずれかがひどく発生する場合は、医師に相談してください。アリスキレンを止める必要があるかもしれません。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。国の報告システムを介して直接副作用を報告することもできます。副作用を報告することにより、この薬の安全性に関するより多くの情報を提供するのに役立ちます。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
カートンとブリスターに記載されている有効期限が切れた後は、この薬を使用しないでください。有効期限はその月の最終日を指します。
30°C以上で保管しないでください。
湿気から保護するために、元のパッケージに保管してください。
廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
その他の情報
アリスキレンに含まれるもの
- 有効成分はアリスキレン(ヘミフマレートとして)です。 Rasilez 150mgフィルムコーティング錠には150mgのアリスキレンが含まれ、Rasilez 300mgフィルムコーティング錠には300mgのアリスキレンが含まれています。
- 他の成分は、クロスポビドン、ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウム、マクロゴール、微結晶セルロース、ポビドン、無水コロイドシリカ、タルク、二酸化チタン(E 171)、黒色酸化鉄(E 172)、赤色酸化鉄(E172)です。
アリスキレンの外観とパックの内容
Rasilez 150 mgフィルムコーティング錠は、片面に「IL」、もう片面に「NVR」がデボス加工された淡いピンクの両凸の丸い錠剤です。
Rasilez 300 mgフィルムコーティング錠は、片面に「IU」、もう片面に「NVR」の文字がデボス加工された、明るい赤の両凸の卵形錠です。
Rasilez 150 mgフィルムコーティング錠は、次のパックサイズで入手できます。
- 7、14、28、30、50、56、90または98錠を含むシングルパック
- 穴あき単位用量ブリスターに56x1錠を含むシングルパック
- 84(3x28)、98(2x49)、または280(20x14)タブレットを含むマルチパック
- 穴あき単位用量ブリスターに98(2x49x1)錠を含むパック
Rasilez 300 mgフィルムコーティング錠は、次のパックサイズで入手できます。
- 7、14、28、30、50、56、90または98錠を含むシングルパック
- 穴あき単位用量ブリスターに56x1錠を含むシングルパック
- 84(3x28)、90(3x30)、98(2x49)、または280(20x14)タブレットを含むマルチパック
- 穴あき単位用量ブリスターに98(2x49x1)錠を含むパック。
お住まいの国ですべてのパックが利用できるとは限りません。
ソースパッケージリーフレット:AIFA(イタリア医薬品庁)。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA(イタリア医薬品庁)のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
RASILEZ HCT 150 MG / 12.5MG錠をフィルムでコーティング
02.0定性的および定量的組成
各フィルムコーティング錠には、150 mgのアリスキレン(ヘミフマレートとして)と12.5mgのヒドロクロロチアジドが含まれています。
既知の効果を持つ賦形剤:
各錠剤には、25 mgの乳糖(一水和物として)と24.5mgの小麦澱粉が含まれています。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
フィルムコーティング錠
片面に「LCI」、もう片面に「NVR」がデボス加工された、白の両凸の卵形フィルムコーティング錠。
04.0臨床情報
04.1治療適応
成人の本態性高血圧症の治療。
Rasilez HCTは、アリスキレンまたはヒドロクロロチアジド単独で血圧が適切に制御されていない患者に適応されます。
Rasilez HCTは、アリスキレンとヒドロクロロチアジドを併用して同じ用量で適切に管理されている患者の補充療法として適応されます。
04.2投与の形態と方法
投与量
アリスキレンHCTの推奨用量は、1日1回1錠です。
降圧効果は主に1週間以内に現れ、最大の効果は通常4週間以内に見られます。
アリスキレンまたはヒドロクロロチアジド単独での管理が不十分な患者の病態
固定の組み合わせに切り替える前に、2つの成分のそれぞれの有効量を特定することをお勧めします。臨床的に適切な場合、単剤療法から固定併用療法への直接切り替えを検討することができます。
Rasilez HCT 150 mg / 12.5 mgは、アリスキレン150mgまたはヒドロクロロチアジド12.5mgのみでは十分な血圧コントロールが得られない患者に投与できます。
治療の2〜4週間後に血圧制御が達成されない場合は、用量を最大Rasilez HCT 300 mg / 25 mg /日まで増やすことができます。投与量は、患者の臨床反応に応じて個別化および調整する必要があります。
補充療法としての詩学
便宜上、アリスキレンとヒドロクロロチアジドを別々の錠剤として治療した患者は、同じ用量の活性物質を含むRasilezHCT固定配合錠剤に切り替えることができます。
特別な人口
腎機能障害
ヒドロクロロチアジド成分のため、無尿患者および重度の腎機能障害(糸球体濾過率(GFR)2)の患者には、アリスキレンHCTの使用は禁忌です。軽度の腎機能障害のある患者では、開始用量の調整は必要ありません。中等度(セクション4.4および5.2を参照)。
肝機能障害
アリスキレンHCTは、重度の肝機能障害のある患者には禁忌であり、軽度から中等度の肝機能障害のある患者または進行性肝疾患のある患者には注意して使用する必要があります。軽度から中等度の肝機能障害のある患者では、開始用量の調整は必要ありません(セクション4.3、4.4、および5.2を参照)。
高齢者(65歳以上)
高齢患者では、アリスキレンの推奨開始用量は150mgです。高齢患者の大多数では、300mgへの用量増加で血圧のさらなる臨床的に有意な低下は観察されませんでした。
小児人口
18歳未満の小児におけるアリスキレンHCTの安全性と有効性はまだ確立されていません。利用可能なデータはありません。
投与方法
経口使用。錠剤は水で丸ごと飲み込む必要があります。アリスキレンHCTは、1日1回、できれば毎日同じ時間に軽食と一緒に服用する必要があります。フルーツジュースおよび/または植物抽出物を含む飲み物(ハーブ注入を含む)との同時投与(セクション4.5を参照)。
04.3禁忌
•活性物質またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれか、あるいはスルホンアミドの他の誘導体に対する過敏症。
•アリスキレンによる血管浮腫の病歴。
•遺伝性または特発性血管性浮腫。
•妊娠の第2および第3トリメスター(セクション4.6を参照)。
•無尿。
•重度の腎機能障害(GFR2)。
•低ナトリウム血症、高カルシウム血症、症候性高尿酸血症および難治性低カリウム血症。
•重度の肝機能障害。
•アリスキレンとシクロスポリンおよびイトラコナゾール、P糖タンパク質(P-gp)の2つの強力な阻害剤、および他の強力なP-gp阻害剤(キニジンなど)との併用は禁忌です(セクション4.5を参照)。
•ACEIまたはARBとのRasilezHCTの併用は、真性糖尿病または腎機能障害(GFR 2)の患者には禁忌です(セクション4.5および5.1を参照)。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
一般情報
重度で持続的な下痢の場合は、アリスキレンHCT療法を中止する必要があります(セクション4.8を参照)。
レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系(RAAS)の二重遮断
低血圧、失神、脳卒中、高カリウム血症、および腎機能の低下(急性腎不全を含む)は、特にこのシステムに影響を与える医薬品の組み合わせの場合に、敏感な個人で報告されています(セクション5.1を参照)。したがって、ACEIまたはARBとともにアリスキレンを投与することによるRAASの二重遮断は推奨されません。デュアルブロック療法が絶対に必要であると考えられる場合、これは専門家の監督下で、腎臓機能、電解質、および血圧を綿密かつ頻繁に監視してのみ行う必要があります。
心不全
アリスキレンは、重度のうっ血性心不全(ニューヨーク心臓協会(NYHA)機能クラスIII-IV)の患者には注意して使用する必要があります(セクション5.1を参照)。 Rasilez HCTは、安全性と有効性に関するデータが限られているため、心不全の患者には注意して使用する必要があります。
アリスキレンは、フロセミドまたはトラセミドで治療されている心不全の患者には注意して使用する必要があります(セクション4.5を参照)。
症候性低血圧のリスク
症候性低血圧は、以下の場合にアリスキレンHCTによる治療の開始後に発生する可能性があります。
•重度の水またはナトリウムが枯渇している患者(例:高用量利尿薬治療を受けている患者)または
•アリスキレンとRAASに影響を与える他の薬との併用。
厳密な医学的監督の下で開始されたRasilezHCTの投与または治療を開始する前に、容量またはナトリウムの枯渇を修正する必要があります。
電解質の不均衡
アリスキレンHCTによる治療は、低カリウム血症および付随する低マグネシウム血症を是正した後にのみ開始する必要があります。チアジド系利尿薬は、新たな発症「低カリウム血症を引き起こすか、既存の低カリウム血症を悪化させる可能性があります。チアジド系利尿薬は、塩を浪費する腎症や腎機能の腎前(心臓性)障害など、カリウム喪失の増加につながる状態の患者には注意して投与する必要があります。) 。ヒドロクロロチアジドによる治療中に低カリウム血症が発症した場合、カリウムバランスが安定して矯正されるまでラシレスHCTによる治療を中止する必要があります。チアジド利尿薬の使用により低カリウム血症が発症する可能性がありますが、アリスキレンとの併用療法により利尿薬による低カリウム血症が軽減される可能性があります。低カリウム血症のリスク肝肝硬変の患者、大量の利尿薬の患者、経口電解質の摂取が不十分な患者、およびコルチコステロイドまたはホルモンの副腎皮質刺激薬との併用治療を受けている患者でより大きくなります( ACTH)(セクション4.5および4.8を参照)。
逆に、血清カリウムの増加は、市販後の経験でアリスキレンで観察されており、RAASに作用する他の物質または非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)と組み合わせて使用することで悪化する可能性があります。標準的な医療行為と一致して、同時投与が必要であると考えられる場合、血清電解質の機能を含む腎機能の定期的な評価が推奨されます(セクション4.5および4.8を参照)。
チアジド系利尿薬は、「新たに発症した低ナトリウム血症」および「低塩素血症性アルカローシス」を引き起こしたり、既存の低ナトリウム血症を悪化させたりする可能性があります。神経学的症状(悪心、進行性失見当識、無関心)を伴う低ナトリウム血症が観察されています。ヒドロクロロチアジドによる治療は、既存の低ナトリウム血症の是正後にのみ開始する必要があります。アリスキレンHCT療法中に重度または急速に発症する低ナトリウム血症の場合は、ナトリウム血症が正常化するまで治療を中断する必要があります。
アリスキレンHCTが利尿薬誘発性低ナトリウム血症を軽減または予防するという証拠はありません。塩化物欠乏症は通常軽度であり、通常は治療を必要としません。
チアジド系利尿薬で治療されているすべての患者は、電解質の不均衡、特にカリウム、ナトリウム、マグネシウムについて定期的に監視する必要があります。
チアジドはカルシウムの尿中排泄を減らし、カルシウム代謝の既知の障害がない場合、血清カルシウムの断続的かつ軽度の増加を引き起こす可能性があります。RasilezHCTは高カルシウム血症の患者には禁忌であり、既存の高カルシウム血症を矯正した後にのみ使用する必要があります。治療中に高カルシウム血症が発生した場合は、Rasilez HCTを中止する必要があります。チアジドによる治療中は、血清カルシウムレベルを定期的に監視する必要があります。顕著な高カルシウム血症は、潜在的な副甲状腺機能亢進症を示している可能性があります。副甲状腺機能検査を行うには、まずチアジドの投与を中止する必要があります。
腎機能障害と腎移植
チアジド系利尿薬は、慢性腎臓病の患者に高窒素血症を引き起こす可能性があります。腎機能障害のある患者にRasilez HCTを使用する場合は、カリウム、クレアチニン、血清尿酸値などの血清電解質を定期的に監視することをお勧めします。腎機能障害、無尿症(セクション4.3を参照)。
軽度から中等度の腎機能障害(GFR≥30ml/分/1.73 m2)の患者では、投与量の調整は必要ありません。
最近腎移植を受けた患者にアリスキレンHCTを投与した経験はありません。
RAASに作用する他の医薬品と同様に、循環血液量減少(出血、重度または長期の下痢、長期の嘔吐などによって引き起こされる)、心臓病などの腎機能障害の素因となる状態の存在下でアリスキレンを投与する場合は注意が必要です。 、肝疾患、真性糖尿病または腎臓病。治療の中止時に可逆的な急性腎不全は、市販後の経験でアリスキレンで治療されたリスクのある患者で報告されています。腎不全の兆候が見られた場合は、アリスキレンによる治療を直ちに中止する必要があります。
肝機能障害
肝機能障害のある患者におけるアリスキレンHCTのデータはありません。アリスキレンHCTは、重度の肝機能障害のある患者には禁忌であり、軽度から中等度の肝機能障害または進行性肝疾患のある患者には注意して使用する必要があります。軽度から中等度の肝機能障害のある患者では、初期投与量の調整は必要ありません(セクション4.2、4.3、および5.2を参照)。
大動脈弁狭窄症および僧帽弁狭窄症、閉塞性肥大型心筋症
他の血管拡張薬と同様に、大動脈および僧帽弁狭窄症または閉塞性肥大型心筋症の患者には特に注意が必要です。
腎動脈狭窄症および腎血管性高血圧症
片側または両側の腎動脈狭窄または単一腎動脈狭窄の患者におけるアリスキレンHCTの使用に関する対照臨床試験からのデータはありません。ただし、RAASに影響を与える他の医薬品と同様に、腎動脈狭窄症の患者をアリスキレンで治療すると、急性腎不全を含む腎不全のリスクが高まるため、これらの患者には注意が必要です。腎の発症失敗した場合は、治療を中止する必要があります。
アナフィラキシー反応と血管性浮腫
市販後の経験では、アリスキレンによる治療中にアナフィラキシー反応が観察されています(セクション4.8を参照)。RAASに影響を与える他の医薬品と同様に、血管性浮腫または血管性浮腫(顔の腫れ)を示唆する症状がアリスキレンで治療された患者で報告されています。 。、唇、喉および/または舌)。
これらの患者の一部は、血管浮腫または血管性浮腫を示唆する症状の病歴があり、RAAS遮断薬(アンジオテンシン変換酵素阻害薬または遮断薬アンジオテンシン受容体)を含む、血管浮腫を引き起こす可能性のある他の医薬品の使用を伴う場合がありました(セクション4.8を参照)。
血管浮腫および血管性浮腫様反応は、ACEIおよび/またはARBと組み合わせたアリスキレンの投与後の市販後の経験で報告されています(セクション4.8を参照)。
過敏症の素因がある患者には特に注意が必要です。
血管性浮腫の病歴のある患者は、アリスキレンによる治療中に血管性浮腫を発症するリスクが高くなる可能性があります(セクション4.3および4.8を参照)。したがって、血管性浮腫の病歴のある患者にアリスキレンを処方する場合は注意が必要であり、そのような患者は治療中(セクション4.8を参照)、特に治療の開始時に注意深く監視する必要があります。
アナフィラキシー反応または血管性浮腫が発生した場合は、アリスキレンHCTを直ちに中止し、適切な治療を開始し、発症の兆候と症状が完全かつ永続的に解決するまでモニタリングする必要があります。アレルギー反応、特に呼吸困難や嚥下困難、顔、四肢、目、唇、舌の腫れを示唆する兆候があれば、医師に報告するよう患者にアドバイスする必要があります。舌、声門、喉頭が関与している場合は、アドレナリンを投与する必要があります。さらに、気道を確保するために必要な措置を講じる必要があります。
全身性エリテマトーデス
ヒドロクロロチアジドを含むチアジド系利尿薬は、全身性エリテマトーデスを悪化または活性化することが示されています。
代謝および内分泌系への影響
ヒドロクロロチアジドを含むチアジド系利尿薬は、耐糖能を損ない、血清コレステロール、トリグリセリド、尿酸のレベルを上昇させる可能性があります。糖尿病患者では、インスリンまたは経口血糖降下薬の用量調整が必要になる場合があります。
ヒドロクロロチアジド成分のため、Rasilez HCTは症候性高尿酸血症には禁忌です(セクション4.3を参照)。ヒドロクロロチアジドは、尿酸クリアランスの低下により血清尿酸値を上昇させ、高尿酸血症を引き起こしたり悪化させたり、素因のある患者に痛風を引き起こしたりする可能性があります。
チアジドはカルシウムの尿中排泄を減らし、カルシウム代謝の既知の障害がない場合、血清カルシウムの軽度で断続的な増加を引き起こす可能性があります。RasilezHCTは高カルシウム血症の患者には禁忌であり、既存の高カルシウム血症を矯正した後にのみ使用する必要があります。治療中に高カルシウム血症が発生した場合は、Rasilez HCTを中止する必要があります。チアジドによる治療中は、血清カルシウムレベルを定期的に監視する必要があります。顕著な高カルシウム血症は、潜在的な副甲状腺機能亢進症の証拠である可能性があります。副甲状腺機能検査を行うには、最初にチアジドの投与を中止する必要があります。
感光性
チアジド系利尿薬による治療中に光線過敏症反応の症例が報告されています(セクション4.8を参照)。 Rasilez HCTによる治療中に光線過敏症反応が発生した場合は、治療を中止することをお勧めします。利尿剤の投与を再開する必要があると考えられる場合は、太陽または人工紫外線にさらされる部分を保護することをお勧めします。
急性閉塞隅角緑内障
スルホンアミドであるヒドロクロロチアジドは、一過性の急性近視および急性狭角緑内障を引き起こす特異体質反応に関連しています。症状には、急性発症の視力低下または眼痛が含まれ、通常、治療開始から数時間から数週間以内に発生します。緑内障は永久的な視力喪失につながる可能性があります。一次治療はヒドロクロロチアジドの可能な限り最速の中止です。血圧の場合は迅速な医学的または外科的治療を考慮する必要があるかもしれません。眼内は制御されていません急性角緑内障の発症のリスク要因には以下が含まれますスルホンアミドまたはペニシリンに対するアレルギーの病歴。
全般的
重度で持続的な下痢の場合は、アリスキレンHCT療法を中止する必要があります。
他の降圧薬と同様に、虚血性心疾患または虚血性心血管疾患の患者の血圧の過度の低下は、心筋梗塞または脳卒中を引き起こす可能性があります。
ヒドロクロロチアジドに対する過敏反応はすべての患者で発生する可能性がありますが、アレルギーや喘息の患者で発生する可能性が高くなります。
賦形剤
アリスキレンHCTには乳糖が含まれています。ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠損症、またはブドウ糖-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝的問題のある患者は、この薬を服用しないでください。
アリスキレンHCTには小麦でんぷんが含まれています。この薬はセリアック病の人に与えることができます。小麦アレルギー(セリアック病以外)の人はこの薬を服用しないでください。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
アリスキレンHCTの相互作用に関する情報
血清カリウム値に影響を与える医薬品:ヒドロクロロチアジドのカリウム枯渇効果は、アリスキレンの他のカリウム保持性利尿薬、コルチコステロイド、下剤、副腎皮質ホルモン(ACTH)、アンホテリシン、カルベノキソロン、ペニシリンG、サリチル酸誘導体によって弱められます。逆に、RAAS、NSAID、または血清カリウムレベルを上昇させる薬剤(カリウム保持性利尿薬、カリウムサプリメント、カリウム含有塩代替物、ヘパリンなど)に作用する他の薬剤を併用すると、血清カリウムが上昇する可能性があります。血清カリウムレベルを変化させる薬剤との併用が必要な場合はアドバイスされます(セクション4.4および5.1を参照)。
血清カリウムの変化の影響を受ける医薬品:血清カリウムの変化の影響を受ける医薬品(ジギタリスグルコシド、抗不整脈薬など)とともにRasilez HCTを投与する場合は、血清カリウムを定期的に監視することをお勧めします。
選択的シクロオキシゲナーゼ2阻害剤(COX-2阻害剤)、アセチルサリチル酸および非選択的NSAIDを含む非ステロイド性抗炎症薬(NSAID): RAASに作用する他の物質と同様に、NSAIDはアリスキレンの降圧効果を低下させる可能性があり、NSAIDはヒドロクロロチアジドの利尿作用および降圧作用を弱める可能性もあります。
腎機能障害のある一部の患者(脱水症患者または高齢患者)では、アリスキレンとヒドロクロロチアジドをNSAIDと併用すると、急性腎不全の可能性を含め、腎機能がさらに悪化する可能性があります。これは通常、可逆的です。したがって、特に高齢患者では、Rasilez HCTとNSAIDの併用には注意が必要です。
その他の降圧薬:アリスキレンHCTの降圧効果は、他の降圧剤を併用することで強化される可能性があります。
アリスキレンの相互作用に関する追加情報
禁忌(セクション4.3を参照)
強力なP糖タンパク質(P-gp)阻害剤
健康なボランティアで実施された単回投与の相互作用研究は、シクロスポリン(200および600 mg)がアリスキレン75 mgのCmaxを約2.5倍、「AUCを約5倍」増加させることを示しました。アリスキレン。健康なボランティアでは、イトラコナゾール(100 mg)は、アリスキレン(150 mg)のAUCとCmaxをそれぞれ6.5倍と5.8倍増加させます。したがって、アリスキレンと強力なP-gp阻害剤の併用は禁忌です(セクション4.3を参照)。
推奨されません(セクション4.2を参照)
植物抽出物を含むフルーツジュースと飲み物
フルーツジュースとアリスキレンの投与により、アリスキレンのAUCとCmaxが低下しました。アリスキレン150 mgとグレープフルーツジュースの併用投与により、アリスキレンのAUCが61%低下し、アリスキレン300 mgとの併用投与により38%の低下が見られました。オレンジジュースまたはアップルジュースとアリスキレン150mgの同時投与により、アリスキレンのAUCがそれぞれ62%減少するか、「アリスキレンのAUCが63%減少しました。この減少が原因である可能性があります。胃腸管のフルーツジュース成分によって引き起こされる有機陰イオン輸送ポリペプチドによって媒介されるアリスキレンの取り込みの阻害に。」したがって、治療が失敗するリスクがあるため、フルーツジュースをアリスキレンHCTと一緒に服用しないでください。アリスキレンの吸収に対するハーブ抽出物飲料(ハーブ注入を含む)の影響は調査されていません。ただし、有機アニオンを運ぶポリペプチドによって媒介されるアリスキレンの吸収を阻害する可能性のある化合物は、果物、野菜、および他の多くの植物製品に広く存在するため、ハーブ注入を含む植物抽出物を含む飲料は、RasilezHCTと一緒に摂取しないでください。
アリスキレン、ARBまたはACEIによるRAASの二重封鎖
臨床試験データは、ACEI、ARB、またはアリスキレンの併用によるRAASの二重遮断が、低血圧、脳卒中、高カリウム血症、腎機能低下(腎不全を含む)などの有害事象の頻度が高いことと関連していることを示しています。腎急性) RAASシステムでアクティブな単一のエージェントの使用と比較して(セクション4.3、4.4、および5.1を参照)。
併用には注意が必要です
P-gpとの相互作用
前臨床試験から、MDR1 / Mdr1a / 1b(P-gp)は、アリスキレンの腸管吸収と胆汁中排泄に関与する主要な排出システムであることがわかりました。臨床研究では、P-gpの誘導物質であるリファンピシンがアリスキレンのバイオアベイラビリティを約50%低下させました。 P-gp(セントジョンズワート)の他の誘導物質は、アリスキレンの生物学的利用能を低下させる可能性があります。これはアリスキレンについては研究されていませんが、P-gpはさまざまな基質の組織取り込みも制御し、P-gp阻害剤は組織と血漿の濃度比を高めることができることが知られています。組織レベルはP-gp阻害剤によって増加する可能性があります。血漿レベルよりも大幅にP-gp部位での薬物相互作用の可能性は、このトランスポーターの阻害の程度に依存する可能性があります。
P-gpの中程度の阻害剤
ケトコナゾール(200 mg)またはベラパミル(240 mg)とアリスキレン(300 mg)の同時投与により、アリスキレンAUCがそれぞれ76%または97%増加しました。ケトコナゾールまたはベラパミルの存在下でのアリスキレンの血漿レベルの変化アリスキレンの投与量が2倍になった場合に到達する範囲で期待されます。推奨される最大治療用量の2倍である600mgまでのアリスキレンの用量は、対照臨床試験で十分に許容されました。前臨床試験では、アリスキレンとケトコナゾールの同時投与により、アリスキレンの胃腸吸収が増加し、胆汁中排泄が減少することが示されています。したがって、アリスキレンをケトコナゾール、ベラパミル、またはその他の中程度のP-gp阻害剤(クラリスロマイシン、テリスロマイシン、エリスロマイシン、アミオダロン)と一緒に投与する場合は注意が必要です。
血清カリウム値を変える薬
RAAS、NSAIDに作用する他の薬剤、または血清カリウムレベルを上昇させる薬剤(カリウム保持性利尿薬、カリウムサプリメント、カリウム含有塩代替物、ヘパリンなど)を併用すると、血清カリウムが上昇する可能性があります。血清カリウム注意が必要です。血清カリウム濃度を変化させる薬剤との併用が必要な場合。
非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)
RAASに作用する他の物質と同様に、NSAIDはアリスキレンの降圧効果を低下させる可能性があります。腎機能障害のある患者(脱水患者または高齢患者)では、アリスキレンとNSAIDを併用すると、腎機能がさらに悪化する可能性があります。通常は可逆的である急性腎不全したがって、アリスキレンとNSAIDの併用は、特に高齢患者では注意が必要です。
フロセミドとトラセミド
アリスキレンとフロセミドの経口同時投与は、アリスキレンの薬物動態を変化させませんでしたが、フロセミド曝露を20〜30%減少させました(筋肉内または静脈内フロセミドに対するアリスキレンの効果は調査されていません)。心不全患者にアリスキレン(300mg /日)と一緒にフロセミド(60mg /日)を複数回投与した後、最初の4時間で尿中ナトリウム排泄量と尿量がそれぞれ31%と24%減少しました。フロセミド単独と比較して。フロセミドとアリスキレン300mg(84.6kg)を同時に投与された患者の平均体重は、フロセミド単独(83.4kg)で治療された患者の体重よりも大きかった。アリスキレン150mg /日薬物動態と有効性のわずかな変化フロセミドの観察された。
入手可能な臨床データは、アリスキレンとの同時投与後の高用量のトラセミドの使用を示していませんでした。トラセミドの腎排泄は、有機アニオントランスポーター(OAT)によって媒介されることが知られています。アリスキレンは腎臓からの排泄が最小限であり、経口投与後に尿中に回収されるのは用量の0.6%のみです(セクション5.2を参照)。有機陰イオン輸送ポリペプチド1A2(OATP1A2)の基質であることが示されています(有機陰イオン輸送ポリペプチド(OATP)阻害剤との相互作用を参照)、アリスキレンは「吸収プロセスへの干渉」を通じてトラセミドへの血漿曝露を減らす可能性があります。
したがって、アリスキレンと経口フロセミドまたはトラセミドの両方で治療されている患者では、フロセミド、トラセミド、またはアリスキレンによる治療を開始および調整するときに、フロセミドまたはトラセミドの効果を監視して、細胞外液量の変化および起こり得る状況を回避することをお勧めします。セクション4.4を参照)。
ワルファリン
ワルファリンの薬物動態に対するアリスキレンの効果は評価されていません。
食品との相互作用
食事(低脂肪または高脂肪)は、アリスキレンの吸収を大幅に減少させることが示されています(セクション4.2を参照)。入手可能な臨床データは、さまざまな種類の食品および/または飲料の相加効果を示唆していませんが、この相加効果によるアリスキレンのバイオアベイラビリティ低下の可能性は研究されておらず、したがって除外することはできません。アリスキレンとフルーツジュースまたは植物抽出物を含む飲み物(ハーブの注入を含む)の併用は避けてください。
相互作用なし
•臨床薬物動態研究で調査された物質には、アセノクマロール、アテノロール、セレコキシブ、ピオグリタゾン、アロプリノール、一硝酸イソソルビド、およびヒドロクロロチアジドが含まれます。相互作用は見つかりませんでした。
•アリスキレンとメトホルミン(?28%)、アムロジピン(↑29%)またはシメチジン(↑19%)の同時投与は、アトルバスタチンとの投与の20%から30%の間でアリスキレンのCmaxまたはAUCに変化をもたらしました。アリスキレンの定常状態のAUCとCmaxは50%増加しました。アリスキレンの同時投与は、アトルバスタチン、メトホルミン、またはアムロジピンの薬物動態に大きな影響を与えません。したがって、アリスキレンまたはこれらの併用投与される医薬品の用量調整は必要ありません。
•ジゴキシンとベラパミルのバイオアベイラビリティは、アリスキレンによってわずかに低下する可能性があります。
• シトクロムP450(CYP450)との相互作用
アリスキレンはCYP450アイソザイム(CYP1A2、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1および3A)を阻害しません。アリスキレンはCYP3A4を誘発しません。したがって、これらの酵素によって阻害、誘導、または代謝される物質の全身曝露に対するアリスキレンの影響は予想されません。アリスキレンはCYP450酵素によって最小限に代謝されるため、イソ酵素の阻害または誘導による相互作用は予想されません。 CYP450。ただし、CYP3A4阻害剤もP-gpに影響を与えることが多いため、P-gpも阻害するCYP3A4阻害剤と併用すると、アリスキレン曝露の増加が期待できます(4.5項のP-gpとの相互作用を参照)。 。
• P-gp基質または弱い阻害剤
アテノロール、ジゴキシン、アムロジピンまたはシメチジンとの関連する相互作用は観察されませんでした。アトルバスタチン(80 mg)と同時投与すると、アリスキレン(300 mg)の定常状態のAUCとCmaxが50%増加しました。実験動物モデルでは、P-gpがアリスキレンのバイオアベイラビリティに主要な役割を果たすことが示されました。したがって、gp(セントジョンズワート、リファンピシン)はアリスキレンの生物学的利用能を低下させる可能性があります。
• 有機陰イオン輸送ポリペプチド(OATP)の阻害剤
前臨床試験は、アリスキレンが有機アニオン輸送ポリペプチドの基質である可能性があることを示しています。したがって、同時に投与すると、OATP阻害剤とアリスキレンの間の相互作用の可能性が存在します(フルーツジュースとの相互作用を参照)。
ヒドロクロロチアジド相互作用に関する追加情報
併用投与すると、以下の医薬品がチアジド系利尿薬と相互作用する可能性があります。
リチウム: リチウムの腎クリアランスはチアジドによって減少するため、ヒドロクロロチアジドによってリチウム毒性のリスクが高まる可能性があります。リチウムとヒドロクロロチアジドの同時投与は推奨されません。この組み合わせが必要であることが判明した場合は、2つの医薬品を併用する際に、血清リチウムレベルを注意深く監視することをお勧めします。
トルサードドポアントを誘発する可能性のある薬: 低カリウム血症のリスクがあるため、ヒドロクロロチアジドは、誘発する可能性のある医薬品と組み合わせる場合は注意して投与する必要があります トルサードドポアント特に、クラスIaおよびクラスIIIの抗不整脈薬といくつかの抗精神病薬。
血清ナトリウムレベルに影響を与える医薬品: 利尿薬の低ナトリウム血症効果は、抗うつ薬、抗精神病薬、抗てんかん薬などの医薬品の併用投与によって強化される可能性があります。これらの医薬品の長期投与には注意が必要です。
昇圧アミン(例:ノルエピネフリン、アドレナリン): ヒドロクロロチアジドは、ノルアドレナリンなどの昇圧アミンに対する反応を低下させる可能性があります。この効果の臨床的重要性は不確実であり、それらの使用を除外するには不十分です。
ジゴキシンまたは他のジギタリス配糖体: チアジド誘発性低カリウム血症または低マグネシウム血症が副作用として発生する可能性があり、ジギタリス誘発性心不整脈の発症に有利に働きます。
ビタミンDとカルシウム塩: ヒドロクロロチアジドを含むチアジド系利尿薬、およびビタミンDまたはカルシウム塩の投与は、血清カルシウムの増加を増強する可能性があります。チアジド系利尿薬を併用すると、尿細管カルシウムの再吸収が増加することにより、高カルシウム血症になりやすい患者(副甲状腺機能亢進症、新生物、またはビタミンDを介した状態など)で高カルシウム血症を引き起こす可能性があります。
抗糖尿病薬(例:インスリンおよび経口抗糖尿病薬): チアジドは耐糖能を損なう可能性があります。抗糖尿病医薬品の用量調整が必要な場合があります(セクション4.4を参照)。メトホルミンは、ヒドロクロロチアジドに関連する機能性腎不全の可能性によって誘発される乳酸アシドーシスのリスクがあるため、注意して使用する必要があります。
ベータ遮断薬とジアゾキシド: ヒドロクロロチアジドを含むチアジド系利尿薬とベータ遮断薬を併用すると、高血糖のリスクが高まる可能性があります。ヒドロクロロチアジドを含むチアジド利尿薬は、ジアゾキシドの高血糖効果を高める可能性があります。
痛風の治療に使用される薬: ヒドロクロロチアジドは血清尿酸値を上昇させる可能性があるため、尿酸排泄薬の投与量を調整する必要がある場合があります。プロベネシドまたはスルフィンピラゾンの投与量を増やす必要がある場合があります。ヒドロクロロチアジドを含むチアジド利尿薬の同時投与は、投与量を増やす可能性があります。過敏症の発生率。アロプリノールに対する反応。
胃の運動性に影響を与える抗コリン作用薬およびその他の医薬品: チアジド系利尿薬のバイオアベイラビリティは、明らかに胃腸の運動性と胃内容排出率の低下により、抗コリン薬(アトロピン、ビペリデンなど)によって増加する可能性があります。逆に、シサプリドなどの運動促進物質は、チアジド系利尿薬のバイオアベイラビリティを低下させると予想されます。
アマンタジン: ヒドロクロロチアジドを含むチアジドは、アマンタジンによって引き起こされる副作用のリスクを高める可能性があります。
イオン交換樹脂: ヒドロクロロチアジドを含むチアジド利尿薬の吸収は、コレスチラミンまたはコレスチポールによって減少します。これは、チアジド系利尿薬の治療効果以下につながる可能性があります。ただし、ヒドロクロロチアジドと樹脂の投与量をずらして、樹脂投与の少なくとも4時間前または4〜6時間後にヒドロクロロチアジドを投与すると、相互作用を最小限に抑えることができます。
細胞毒性剤: ヒドロクロロチアジドを含むチアジドは、細胞毒性薬(例えば、シクロホスファミド、メトトレキサート)の腎排泄を減らし、それらの骨髄抑制効果を高めることができます。
非脱分極性骨格筋弛緩薬:ヒドロクロロチアジドを含むチアジドは、クラーレ誘導体などの骨格筋弛緩薬の作用を増強します。
アルコール、バルビツール酸塩または麻薬: チアジド系利尿薬と血圧降下作用もある物質(交感神経系の活動を低下させる、または直接的な血管拡張など)を併用すると、起立性低血圧が増強される可能性があります。
メチルドパ: ヒドロクロロチアジドとメチルドパの併用で溶血性貧血が発生したという報告がいくつかあります。
ヨウ素化造影剤: 利尿薬による脱水症の場合、特に高用量のヨウ素添加製品では、急性腎不全のリスクが高まります。患者は投与前に水分補給する必要があります。
04.6妊娠と授乳
妊娠
妊娠中の女性におけるアリスキレンの使用に関するデータはありません。アリスキレンはラットまたはウサギでは催奇形性がありませんでした(セクション5.3を参照)。RAASに直接影響する他の物質は、使用時に重度の胎児奇形および新生児死亡に関連しています。妊娠中、特に妊娠初期のヒドロクロロチアジドの使用経験は限られています。動物実験は不十分です。
ヒドロクロロチアジドは胎盤を通過します。ヒドロクロロチアジドの作用の薬理学的メカニズムによると、妊娠の第2および第3トリメスター中に使用すると、胎児-胎盤灌流が損なわれ、黄疸、バランス障害、電解質、血小板減少症などの胎児および新生児への影響を引き起こす可能性があります。
ヒドロクロロチアジドは、血漿量の減少と胎盤の低灌流のリスクがあるため、妊娠性浮腫、妊娠性高血圧、子癇前症には使用しないでください。疾患の経過に有益な効果はありません。
ヒドロクロロチアジドは、他の治療法を使用できないまれな状況を除いて、妊婦の本態性高血圧症には使用しないでください。
この組み合わせで特定の臨床試験は実施されていないため、Rasilez HCTは妊娠の第1トリメスター中、または妊娠を計画している女性には使用しないでください。妊娠の第2および第3トリメスターには禁忌です(セクション4.3を参照)。適切な代替治療への切り替えは、計画された妊娠の前に行う必要があります。治療中に妊娠が検出された場合は、RasilezHCTの使用をできるだけ早く中止する必要があります。
えさの時間
アリスキレンが母乳に排泄されるかどうかは不明です。ラットでは、アリスキレンが乳汁中に排泄されることが観察されました。
ヒドロクロロチアジドは母乳中に少量排泄されます。高用量のチアジドは激しい利尿を引き起こし、ミルクの生成を阻害する可能性があります。
授乳中にRasilezHCTを使用することはお勧めしません。母乳育児中にRasilezHCTを使用する場合は、投与量をできるだけ低く保つ必要があります。
受胎能力
出産することに関する臨床データはありません。
04.7機械の運転および使用能力への影響
車両を運転したり、機械を操作したりするときは、RasilezHCTでめまいや傾眠が時折発生する可能性があることを考慮に入れる必要があります。
04.8望ましくない影響
安全性プロファイルの要約
アリスキレンHCTの安全性は、6か月以上治療された700人以上の患者と1年以上治療された190人の患者を含む3,900人以上の患者を対象とした9つの臨床試験で評価されています。副作用の発生率は、性別、年齢、肥満度指数、人種または民族性とは関連していませんでした。アリスキレンHCTによる治療は、「300 mg / 25 mgまでの用量で、プラセボと同様の副作用の全体的な発生率をもたらしました。副作用は一般に軽度で一過性であり、治療の中止が必要になることはまれでした。 Rasilez HCTは下痢です。RasilezHCTの個々の成分の1つ(アリスキレンとヒドロクロロチアジド)について以前に報告され、副作用の表形式のリストに含まれている副作用は、RasilezHCTで発生する可能性があります。
副作用の表形式のリスト
以下にリストされている副作用の頻度は、次の規則を使用して定義されています。非常に一般的(≥1/ 10)。一般的(≥1/ 100、
cアリスキレンHCTで観察された副作用
アリスキレン単独で観察された副作用
hヒドロクロロチアジド単独で観察された有害反応
*臨床症状およびより顕著な肝機能障害の実験室証拠を伴う肝障害の孤立した症例。
**市販後の経験で観察された「劇症肝不全」の1例を含み、アリスキレンとの相関を排除することはできません。
下痢:アリスキレンの場合、下痢は用量依存的な副作用です。対照臨床試験では、下痢の発生率は、アリスキレンで治療された患者で1.4%、ヒドロクロロチアジドで治療された患者で1.9%であったのに対し、ラシレスHCTで治療された患者では1.3%でした。
血清カリウム大規模なプラセボ対照臨床試験では、アリスキレン(150mgまたは300mg)とヒドロクロロチアジド(12.5mgまたは25mg)の血清カリウムに対する反対の効果は、多くの患者でほぼバランスが取れていました。他の患者では、どちらかの効果が優勢である可能性があります。リスクのある患者では、電解質の不均衡の可能性を検出するために、定期的な血清カリウム測定を適切な間隔で実行する必要があります(セクション4.4および4.5を参照)。
個々のコンポーネントに関する追加情報
以前に報告された個々の成分のいずれかによる副作用は、臨床試験で観察されなかったとしても、アリスキレンHCTで発生する可能性があります。
アリスキレン
いくつかの副作用の説明:
アリスキレンによる治療中に、アナフィラキシー反応や血管性浮腫などの過敏反応が発生しました。
対照臨床試験では、血管浮腫および過敏反応はアリスキレンによる治療中にめったに発生せず、発生率はプラセボまたは比較薬による治療に匹敵しました。
血管性浮腫または血管性浮腫を示唆する症状(顔、唇、喉および/または舌の腫れ)の症例も市販後の経験で報告されています。これらの患者の多くは、血管性浮腫または血管性浮腫を示唆する症状の病歴を持っていました。症例は、RAASブロッカー(ACEIまたはARB)を含む血管性浮腫を引き起こすことが知られている他の医薬品の投与に関連していました。
血管浮腫および血管性浮腫様反応は、ACEIおよび/またはARBと組み合わせたアリスキレンの投与後の市販後の経験で報告されています。
アナフィラキシー反応を含む過敏反応も、市販後の経験で報告されています(セクション4.4を参照)。
過敏症/血管浮腫反応を示唆する可能性のある症状(特に呼吸または嚥下の困難、発疹、かゆみ、じんましんまたは顔、四肢、目、唇および/または舌、めまい)の場合、患者は治療を中止する必要があります医師に連絡してください(セクション4.4を参照)。
関節痛は、市販後の経験で報告されています。場合によっては、過敏反応の一部として発生しています。
市販後の経験では、リスクのある患者で腎機能障害と急性腎不全の症例が報告されています(セクション4.4を参照)。
ヘモグロビンとヘマトクリット:ヘモグロビンとヘマトクリットのわずかな減少が観察されました(それぞれ約0.05ミリモル/ lと0.16パーセントの体積の平均減少)。貧血の発症のために治療を中止した患者はいなかった。この効果は、ACEIやARBなどのRAASに作用する他の物質でも観察されています。
血清カリウム:アリスキレンで血清カリウムの上昇が観察されており、RAASまたはNSAIDに作用する他の薬剤を併用すると悪化する可能性があります。標準的な医療行為と一致して、同時投与が必要と思われる場合は、評価をお勧めします。腎機能の定期的血清電解質を含む。
小児人口: 6〜17歳の39人の高血圧の子供を対象としたアリスキレン治療の薬物動態研究から得られた限られた量の安全性データに基づいて、子供の副作用の頻度、種類、重症度は、高血圧の成人で観察されたものと同様であると予想されます。 。他のRAAS遮断薬と同様に、頭痛はアリスキレンで治療された子供によく見られる有害事象です。
ヒドロクロロチアジド
ヒドロクロロチアジドは長年にわたって広範囲に処方されており、多くの場合、アリスキレンHCTに含まれる用量よりも高い用量で処方されています。上記の表に記載されている、参照「h」でマークされた副作用は、利尿薬のみで治療された患者で報告されています。チアジド、ヒドロクロロチアジドを含む。
疑わしい副作用の報告
医薬品の認可後に発生した疑わしい副作用の報告は、医薬品のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視できるため重要です。医療専門家は、国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。
04.9過剰摂取
症状
過剰摂取の最も可能性の高い症状は、アリスキレンの降圧効果に関連する低血圧です。
ヒドロクロロチアジドの過剰摂取は、電解質の枯渇(低カリウム血症、低塩素血症、低ナトリウム血症)および過度の利尿によって引き起こされる脱水症に関連しています。過剰摂取の最も一般的な兆候と症状は、吐き気と眠気です。低カリウム血症は、ジギタリス配糖体または特定の抗不整脈薬の併用に関連する筋肉のけいれんを誘発したり、心不整脈を強調したりする可能性があります。
処理
症候性低血圧が発生した場合は、支持療法を開始する必要があります。
末期腎疾患の患者で実施された研究では(末期腎臓病、ESRD)血液透析を受けている場合、アリスキレンの透析クリアランスは低いことが示されました(
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ:レニン-アンジオテンシン系に作用する物質;利尿剤(ヒドロクロロチアジド)と組み合わせたレニン阻害剤(アリスキレン)、ATCコード:C09XA52
Rasilez HCTは、本態性高血圧症の患者の血圧を制御する2つの降圧化合物の組み合わせです。アリスキレンは、チアジド系利尿薬の直接レニンおよびヒドロクロロチアジド阻害剤のクラスに属します。これらの活性物質と作用機序の組み合わせ。相加的な降圧効果。単独で使用される単一の有効成分よりも大幅に血圧を下げます。
アリスキレン
アリスキレンは、強力で選択的な経口活性の非ペプチド直接ヒトレニン阻害剤です。
アリスキレンは、酵素レニンを阻害することにより、活性化の時点でRAASを阻害し、アンギオテンシノーゲンのアンギオテンシンIへの変換をブロックし、アンギオテンシンIとアンギオテンシンIIのレベルを低下させます。 )およびアンジオテンシンII受容体拮抗薬(ARB))は、血漿レニン活性(PRA)の代償的増加を引き起こし、アリスキレンによる治療はPRAを約50〜80%低下させます。アリスキレンを他の抗高血圧剤と組み合わせた場合にも同様の低下が見られました。 PRAへの影響の影響は現在不明です。
高血圧患者では、アリスキレンを1日1回150mgおよび300mgの用量で投与すると、収縮期血圧と拡張期血圧の両方が用量依存的に低下し、用量間の24時間の間隔全体にわたって維持されます(早朝に効果が維持されます)。 、拡張反応の平均ピークトラフ比は、300 mgの用量で最大98%に達します。「最大抗高血圧効果の85〜90%が2週間後に観察されました。L」抗高血圧効果は長期治療で維持されました。 (12か月)、年齢、性別、体重指数、民族性とは無関係でした。
アリスキレンと利尿剤のヒドロクロロチアジド、カルシウムチャネル遮断薬のアムロジピンおよびベータ遮断薬のアテノロールとの併用療法に関する研究が利用可能です。これらの関連付けは効果的であり、忍容性も良好でした。
本質的な収縮期高血圧症の高齢患者901人(65歳以上)を対象とした9か月の非劣性試験で、アリスキレンベースの治療の有効性と安全性をラミプリルベースの治療と比較しました。投与量は1日あたり150mgまたは300mgでした。アリスキレンまたは1日あたり5mgまたは10mgのラミプリルを36週間投与し、オプションで12週目にヒドロクロロチアジド(12.5mgまたは25mg)、22週目にアムロジピン(5mgまたは10mg)の追加療法を行います。 12週間の期間、アリスキレン単独では、ラミプリルの11.6 / 3.6 mmHgと比較して、収縮期/拡張期血圧が14.0 / 5.1 mmHg低下しました。これは、アリスキレンが選択した投与量でラミプリルより劣っていないという事実と収縮期の違いと一致しています。と拡張期血圧は統計的に有意でした。忍容性は両方の治療群で同等でしたが、咳はより頻繁に報告されました。ラミプリル治療対アリスキレン治療(14.2%対。 4.4%)、一方、下痢はラミプリルよりもアリスキレン治療でより一般的でした(6.6%対5.0%)。
754人の高齢者(65歳以上)および非常に高齢者(30%以上75歳)の高血圧患者を対象とした8週間の研究では、75 mg、150 mg、および300 mgの用量のアリスキレンがプラセボよりも統計的に有意に大きな低下を示しました。収縮期および拡張期)。アリスキレン150mgと比較して、アリスキレン300mgでは追加の血圧低下効果は観察されませんでした。 3つの投与量はすべて、高齢者および非常に高齢の患者で十分に許容されました。
対照臨床試験で治療された患者では、初回投与低血圧または心拍数への影響の証拠はありませんでした。治療を中止すると、血圧は数週間にわたってベースラインレベルに徐々に戻り、影響の証拠はありませんでした。血圧またはPRAのリバウンド。
虚血性左心室機能不全の患者820人を対象とした36週間の研究では、バックグラウンド療法に加えてアリスキレンとプラセボを併用した場合、左心室収縮末期容積として評価される心室リモデリングの変化は見られませんでした。
心血管死、心不全による入院、再発性心臓発作、脳卒中、および突然の蘇生死の合計率は、アリスキレン群とプラセボ群で類似していた。しかし、アリスキレンを投与された患者では、プラセボ群よりも高カリウム血症、低血圧、腎機能障害の発生率が有意に高かった。
アリスキレンの心血管および/または腎の利点は、心血管疾患の有無にかかわらず、2型糖尿病および慢性腎臓病(タンパク尿および/またはGFR 2によって証明される)の8,606人の患者を対象とした二重盲検無作為化プラセボ対照試験で評価されました。 。血圧は、ほとんどの患者でベースラインで十分に制御されていました。主要なエンドポイントは、心血管系と腎系の合併症の複合でした。
この研究では、アンジオテンシン変換酵素阻害薬またはアンジオテンシン受容体拮抗薬を含む標準治療に加えて、アリスキレン300 mgをプラセボと比較しましたが、参加者がアリスキレンの使用による恩恵を受ける可能性が低いため、研究は時期尚早に終了しました。研究の最終結果は、プラセボを支持する主要評価項目のハザード比が1.097であることを示しました(95.4%信頼区間:0.987、1.218、両側検定p = 0.0787)。さらに、有害事象の発生率の増加が観察されました。プラセボと比較したアリスキレン(38.2%対30.3%)。特に、腎機能障害(14.5%対12.4%)、高カリウム血症(39.1%対29.0%)、低血圧関連イベント(19.9%対16、3%)および脳卒中の発生率の増加、エンドポイント(3.4%対2.7%)。脳卒中の発生率の増加は、腎不全の患者でより大きかった。
従来の治療法の補助としてのアリスキレン150mg(許容される場合は300 mgに増加)は、急性心不全のエピソードのために入院した駆出率が低下した1,639人の患者を対象としたランダム化二重盲検プラセボ対照試験で評価されました(NYHAクラスIII -IV)ベースラインで血行動態的に安定している。主要評価項目は、6か月以内の心血管死または心不全による再入院であり、副次評価項目は12か月以内に評価されました。
この研究では、急性心不全の標準治療の補助としてアリスキレンを投与した場合の利点は示されず、糖尿病患者の心血管イベントのリスクが高いことが示されました。研究結果は、ハザード比が0.92のアリスキレンの有意でない効果を示しています(95%信頼区間:0.76-1.12; p = 0.41、アリスキレン対プラセボ)。糖尿病の程度に応じて、12か月以内の全体的な死亡率に対するアリスキレン治療のさまざまな効果が報告されています。真性糖尿病患者のサブグループでは、ハザード比はプラセボを支持して1.64(95%信頼区間:1.15-2.23)でしたが、糖尿病のない患者のサブグループのハザード比はアリスキレンを支持して0.69でした(95%信頼区間)。 :0.50-0.94);相互作用のp値は= 0.0003でした。高カリウム血症(20.9%対17.5%)、腎機能障害/腎不全(16.6%)の発生率の増加がアリスキレン群で観察されました。対12.1%)および低血圧(17.1%対12.6%) )プラセボと比較して、この増加は糖尿病患者で大きかった。
ヒドロクロロチアジド
チアジド系利尿薬の作用部位は主に遠位尿細管にあり、チアジド系利尿薬の作用と遠位尿細管でのNaCl輸送の阻害の主要な結合部位である腎皮質に高親和性受容体の存在が観察されました。曲尿細管。チアジドの作用機序は、Cl-部位との競合により、Na + Cl-の輸送を阻害することにより実施され、電解質の再吸収の機序を変化させます。ナトリウムと塩素の排出量を直接増加させ、間接的に減少させます。この利尿作用による血漿量。その結果、血漿レニンの活性が増加し、アルドステロンが分泌され、尿中カリウムが失われ、血清カリウムが減少します。
アリスキレン/ヒドロクロロチアジド
臨床試験では、3,900人以上の高血圧患者が1日1回アリスキレンHCTで治療されました。
高血圧患者では、アリスキレンHCTを1日1回投与すると、収縮期血圧と拡張期血圧の両方が用量依存的に低下し、24時間の投与間隔全体にわたって維持されました。抗高血圧効果は主に1週間以内に現れ、最大の効果は通常4週間以内に見られます。降圧効果は長期治療中に維持され、年齢、性別、肥満度指数、民族性とは無関係でした。組み合わせの単回投与後の降圧効果は24時間持続します。アリスキレン(アリスキレン単独またはヒドロクロロチアジドによる)による治療を停止した後、血圧は徐々に治療前の値(3〜4週間)に戻り、リバウンド効果の証拠はありません。
アリスキレンHCTは、拡張血圧が95mmHg以上の2,762人の高血圧患者を対象としたプラセボ対照臨床試験で研究されました。
血圧が著しく上昇している高血圧患者(収縮期血圧≥160mmHgおよび/または拡張期血圧≥100mmHg)に投与した場合、150 mg / 12.5mgから300mg / 25mgの範囲の用量のアリスキレンHCTを単剤療法は収縮期/拡張期血圧値を制御することが示されています(心血管リスク。併用療法では、高齢患者の発生率を増加させることなく、高血圧および関連する有害事象はまれでした。
アリスキレン300mgによる治療に適切に反応しなかった880人の無作為化患者の研究では、アリスキレン/ヒドロクロロチアジド300 mg / 25 mgの組み合わせにより、収縮期/拡張期血圧が15.8 / 11.0mmHg低下しました。アリスキレン300mg単剤療法で得られたものよりも高い。ヒドロクロロチアジド25mgによる治療に適切に反応しなかった722人の無作為化患者の研究では、アリスキレン/ヒドロクロロチアジド300mg / 25mgの組み合わせは16.78 /の収縮期/拡張期血圧の低下をもたらした。 10.7 mmHg、値はヒドロクロロチアジド25mgのみで得られた値よりも有意に高かった。
別の臨床研究では、Rasilez HCTの有効性と安全性が、ヒドロクロロチアジド25 mg(ベースライン収縮期/拡張期血圧149.4 / 96.8 mmHg)による治療に適切に反応しなかった489人の肥満高血圧患者でも評価されました。アリスキレンHCTは、イルベサルタン/ヒドロクロロチアジドで達成された15.4 / 11.3 mmHg、アムロジピン/ヒドロクロロチアジドで得られた13.6 / 10.3 mmHg、および8.6 / 7.9 mmHgの低下と比較して、15.8 / 11.9 mmHgの血圧(収縮期/拡張期)の低下をもたらしました。ヒドロクロロチアジド単独で得られ、ヒドロクロロチアジド単独と同等の安全性プロファイルを備えています。
重度の高血圧症(105以上の座位で測定された平均拡張期血圧および
小児人口
欧州医薬品庁は、本態性高血圧症の小児集団のすべてのサブセットで、アリスキレンHCTによる研究結果を提出する義務を放棄しました(小児の使用に関する情報については、セクション4.2を参照してください)。
05.2薬物動態特性
アリスキレン
吸収
経口吸収後、アリスキレンのピーク血漿濃度は1〜3時間後に到達します。アリスキレンの絶対バイオアベイラビリティは約2〜3%です。高脂肪含有量の食事はCmaxを85%、「AUCを70%」低下させます。定常状態で、低脂肪食は高血圧患者のCmaxを76%、AUC0-tauを67%減少させます。」 1日1回の投与後、定常状態の血漿濃度は5〜7日以内に到達し、定常状態のレベルは開始用量の約2倍になります。
分布
静脈内投与後の平均定常状態分布容積は約135リットルであり、アリスキレンが血管外空間に広範囲に分布していることを示唆しています。アリスキレンの血漿タンパク結合は中程度(47-51%)であり、濃度に依存しません。
生体内変化と排泄
平均半減期は約40時間(34〜41時間の範囲)です。アリスキレンは主に糞便中の未変化の化合物として排泄されます(放射性経口投与量の回復= 91%)。総経口投与量の約1.4%が代謝されます。 。代謝に関与する酵素はCYP3A4です。経口投与後、用量の約0.6%が尿中に回収されます。静脈内投与後の平均血漿クリアランスは約9l / hです。
直線性
アリスキレンへの曝露は、用量の増加に比例して増加するだけです。 75〜600 mgの投与量範囲で単回投与した後、投与量を2倍にすると、AUCが約2.3倍、Cmaxが2.6倍に増加します。線量比例からの逸脱の原因となるメカニズムは特定されていません。考えられるメカニズムの1つは、吸収部位でのトランスポーターの飽和または肝胆道クリアランスです。
小児人口
顆粒形態(3.125mg /錠)で投与された2mg / kgまたは6mg / kgのアリスキレンの1日量で治療された39人の高血圧小児患者(6-17歳)におけるアリスキレンによる治療薬物動態研究において、薬物動態パラメーター大人のものと似ていました。入手可能なデータは、アリスキレンへの全身曝露に対する年齢、体重または性別の有意な影響を示唆していませんでした(セクション4.2を参照)。
ヒドロクロロチアジド
吸収
経口投与後、ヒドロクロロチアジドは急速に吸収されます(tmax約2時間)。治療範囲では、平均AUCの増加は直線的であり、用量に比例します。
ヒドロクロロチアジドの吸収に対する食物の影響は、もしあれば、臨床的に重要ではありません。経口投与後、ヒドロクロロチアジドの絶対バイオアベイラビリティは70%です。
分布
見かけの分布容積は4〜8 L / kgです。循環するヒドロクロロチアジドは血清タンパク質(40-70%)、主に血清アルブミンに結合します。ヒドロクロロチアジドはまた、血漿レベルの約3倍の量で赤血球に蓄積します。
生体内変化と排泄
ヒドロクロロチアジドは主に未変化の化合物として排泄されます。ヒドロクロロチアジドは血漿から排泄され、最終排泄段階で平均半減期は6〜15時間です。繰り返し投与してもヒドロクロロチアジドの動態は変化しません。吸収された用量の95%以上が未変化の化合物として尿中に排泄されます。腎クリアランスは、受動的濾過と尿細管への能動的分泌によるものです。
アリスキレン/ヒドロクロロチアジド
Rasilez HCT錠の経口投与後、アリスキレンでは平均1時間以内、ヒドロクロロチアジドでは2.5時間以内にピーク血漿濃度に達します。
Rasilez HCTの吸収の速度と程度は、単一の単剤療法として与えられたアリスキレンとヒドロクロロチアジドの生物学的利用能と同等です。アリスキレンHCTと個々の単剤療法で同等の食物効果が観察されました。
患者の特徴
アリスキレンHCTは、性別、年齢、肥満度指数、民族に関係なく、成人患者に効果的な降圧治療です。
アリスキレンの薬物動態は、軽度から中等度の肝機能障害のある患者では有意に変化しませんでした。したがって、軽度から中等度の肝機能障害のある患者では、アリスキレンHCTの初期用量調整は必要ありません。アリスキレンHCTで治療された重度の肝機能障害のある患者に関するデータはありません。アリスキレンHCTは、重度の肝機能障害のある患者には禁忌です(セクション4.3を参照)。
軽度から中等度の腎機能障害のある患者では、開始用量の調整は必要ありません(セクション4.2および4.4を参照)。腎機能障害の存在下では、ヒドロクロロチアジドの平均ピーク血漿レベルとAUC値が増加し、尿中排泄率が低下します。軽度から中等度の腎機能障害のある患者では、3倍の増加が観察されました。ヒドロクロロチアジドのAUC。重度の腎機能障害のある患者では、AUCの8倍の増加が観察されました。
アリスキレンの薬物動態は、血液透析を受けている末期腎疾患(ESRD)の患者で評価されました。アリスキレンの300mgの単回経口投与は、健康な被験者と比較して、アリスキレンの薬物動態の最小限の変化(Cmaxの1.2倍未満の変化、AUCの最大1.6倍の増加)と関連していました。血液透析時間は、ESRD患者のアリスキレンの薬物動態を有意に変化させませんでした。したがって、血液透析を受けているESRDの患者にアリスキレンの投与が必要であると考えられる場合、これらの患者では投与量の調整は必要ありません。ただし、重度の腎機能障害のある患者にはアリスキレンの使用は推奨されません(セクション4.4を参照)。
高齢患者では、アリスキレンHCTの初期用量調整は必要ありません。限られたデータは、ヒドロクロロチアジドの全身クリアランスが、若い健康なボランティアと比較して、健康な高齢者と高血圧の高齢者の両方で減少していることを示唆しています。
小児集団では、アリスキレンHCTに関する薬物動態データはありません。
05.3前臨床安全性データ
の研究 安全性薬理学 アリスキレンを使用した場合、中枢神経、呼吸器、または心臓血管機能への悪影響は見られませんでした。動物での反復投与毒性試験の結果は、アリスキレンの既知の局所刺激性または予想される薬理学的効果と一致しています。2年間のラット試験および6年間の試験では、アリスキレンの発がん性は認められませんでした。トランスジェニックマウスで数ヶ月1,500mg / kg /日の用量でラットに見られた結腸腺腫およびcecum腺癌は統計的に有意ではなかった。
アリスキレンには、変異原性、胚胎児毒性、催奇形性がないことが示されました。出産、出生前および出生後の発達はラットでは影響を受けなかった。
ヒドロクロロチアジドのヒト投与をサポートする前臨床評価には、遺伝子毒性アッセイが含まれます 試験管内で げっ歯類における生殖毒性および発がん性の研究。ヒドロクロロチアジドについては、関連するセクションで報告されている詳細な臨床データが利用可能です。
2週間および13週間の毒性試験で観察された所見は、アリスキレンまたはヒドロクロロチアジド単独で以前に観察された所見と一致していました。人間での使用に関連する予期しない新しい証拠は観察されませんでした。ラトーシスにおける13週間の毒性試験では、副腎の糸球体ゾーンの細胞空胞化の増加が観察されています。証拠は、ヒドロクロロチアジドで治療された動物で見られましたが、アリスキレン単独またはビヒクルで治療された動物では見られませんでした。アリスキレン/ヒドロクロロチアジドの固定された組み合わせでこの証拠が強化されたという証拠はありません。すべての動物。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
タブレットコア:
微結晶性セルロース
クロスポビドン
乳糖一水和物
小麦でんぷん
ポビドン
ステアリン酸マグネシウム
無水コロイドシリカ
タルク
コーティング:
タルク
ヒプロメロース
Macrogol
二酸化チタン(E171)
06.2非互換性
関係ありません。
06.3有効期間
2年
06.4保管に関する特別な注意事項
30°C以上で保管しないでください。
湿気から保護するために、元のパッケージに保管してください。
06.5即時包装の性質および包装の内容
PA / Alu / PVC-Aluブリスター:
7、14、28、30、50または56錠を含むシングルパック。
90錠(30錠3パック)、98錠(49錠2パック)、または280錠(14錠20パック)を含むマルチパック。
PVC /ポリクロロトリフルオロエチレン(PCTFE)-アルミニウムブリスター:
7、14、28、30、50、56、90または98錠を含むシングルパック。
56 x 1錠を含むシングルパック(穴あき単位用量ブリスター)。
280錠(14錠20パック)入りのマルチパック。
98錠(49x1の2パック)を含むマルチパック(穴あき単位用量ブリスター)。
すべてのパックサイズまたは強度が販売されているわけではありません。
06.6使用および取り扱いに関する指示
未使用の薬やこの薬に由来する廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
07.0マーケティング承認保持者
ノバルティスユーロファームリミテッド
ウィンブルハーストロード
ホーシャム
ウエストサセックス、RH12 5AB
イギリス
08.0マーケティング承認番号
EU / 1/08/491 / 001-020
039001019
039001021
039001033
039001045
039001058
039001060
039001072
039001084
039001096
039001108
039001110
039001122
039001134
039001146
039001159
039001161
039001173
039001185
039001197
039001209
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日:2009年1月16日
最新の更新日:2014年1月16日
10.0本文の改訂日
D.CCE 2014年9月