有効成分：イルベサルタン、ヒドロクロロチアジド
カルベジド300mg / 12.5mg錠
Karvezideの添付文書は、パックサイズで利用できます。- カルベジド300mg / 12.5mg錠
- Karvezide 150 mg / 12.5mgフィルムコーティング錠
- Karvezide 300 mg / 25mgフィルムコーティング錠
Karvezideが使用されるのはなぜですか？それはなんのためですか？
Karvezideは、「イルベサルタンとヒドロクロロチアジドの2つの有効成分の組み合わせです。
イルベサルタンは、アンジオテンシンII受容体拮抗薬として知られる薬のグループに属しています。アンジオテンシンIIは、血管内にある受容体に結合して血管を狭くする体内で生成される物質であり、これが血圧の上昇につながります
。イルベサルタンは、これらの受容体へのアンジオテンシンIIの結合を防ぎ、血管を弛緩させ、血圧を低下させます。ヒドロクロロチアジドは、尿産生の増加とその結果としての血圧低下を引き起こす薬のグループ（いわゆるチアジド利尿薬）に属しています。 Karvezideの2つの有効成分が一緒に作用して、個別に投与された単一の薬によって引き起こされるよりも大きな血圧値の低下を引き起こします。
カルベジドは、イルベサルタンまたはヒドロクロロチアジドだけでは血圧を適切に制御できない場合に、高血圧を治療するために使用されます。
Karvezideを使用すべきでない場合の禁忌
Karvezideを服用しないでください
- イルベサルタンまたはこの薬の他の成分のいずれかにアレルギーがある場合
- ヒドロクロロチアジドまたはスルホンアミド由来の薬のいずれかにアレルギーがある場合
- 妊娠3か月以上の場合（妊娠初期にはカルベジドを避けることもお勧めします-妊娠のセクションを参照してください）
- 肝臓や腎臓に深刻な問題がある場合
- 排尿が困難な場合
- 血中のカルシウムレベルが持続的に高い、またはカリウムレベルが低いと医師が判断した場合
- 糖尿病または腎機能障害があり、アリスキレンを含む血圧降下薬で治療されている場合
使用上の注意カルベジドを服用する前に知っておくべきこと
Karvezideを服用する前に、次のいずれかがある場合は、医師に相談してください。
- 過度の嘔吐または下痢
- 腎臓に問題がある場合、または腎臓移植を受けたことがある場合
- あなたが心臓の問題に苦しんでいるなら
- あなたが肝臓の問題に苦しんでいるなら
- 糖尿病の場合
- エリテマトーデス（ループスまたはSLEとしても知られています）がある場合
- 原発性アルドステロン症（ナトリウムの保持とそれに続く血圧の上昇を引き起こすホルモンアルドステロンの高産生に関連する状態）に苦しんでいる場合
- 高血圧の治療に使用される次の薬のいずれかを服用している場合：
- 特に糖尿病関連の腎臓の問題がある場合は、「ACE阻害薬」（エナラプリル、リシノプリル、ラミプリルなど）。
- アリスキレン
医師は、腎臓機能、血圧、および血液中の電解質（カリウムなど）の量を定期的にチェックする場合があります。
「カルベジドを服用しないでください」という見出しの下の情報も参照してください。
妊娠していると思われる場合（または妊娠する可能性がある場合）は、医師に相談してください。妊娠初期にはカルベジドは推奨されません。妊娠期間が3か月を超える場合は、服用しないでください。この期間中に服用すると、赤ちゃんに深刻な害を及ぼします（妊娠のセクションを参照）。
また、医師に伝えてください。
- 減塩食をしている場合
- 過度の喉の渇き、口渇、全身の脱力感、眠気、筋肉痛やけいれん、吐き気、嘔吐、または過度に速い心拍などの症状がある場合は、ハイドロクロロチアジド（カルベジドに含まれる）の過剰な効果を示している可能性があります
- 日焼けの症状（赤み、かゆみ、腫れ、発疹など）を伴う日焼けに対する皮膚の感受性の増加に、通常よりも早く気づいた場合
- Karvezideの服用中に片方または両方の目の視力の変化や痛みを経験した場合、手術や麻酔薬の服用が必要な場合。これは、緑内障が発生し、眼圧が上昇していることを示している可能性があります。カルベジドを止めて、医師に相談してください。
この薬に含まれるヒドロクロロチアジドは、アンチドーピングテストで陽性の結果をもたらす可能性があります
子供と青年
Karvezideは子供や青年（18歳未満）には投与しないでください
相互作用どの薬や食品がカルベジドの効果を変える可能性があるか
他の薬を服用している、最近服用した、または服用する可能性があるかどうかを医師または薬剤師に伝えてください。
カルベジドに含まれるヒドロクロロチアジドなどの利尿薬は、他の薬に影響を与える可能性があります。リチウムを含む製剤は、厳密な医学的監督下にない限り、カルベジドと一緒に服用しないでください。
。あなたの医者はあなたの線量を変えるか、および/または他の予防措置をとる必要があるかもしれません：
ACE阻害薬またはアリスキレンを服用している場合（「カルベジドを服用しないでください」および「警告と注意事項」という見出しの下の情報も参照してください）
以下を使用している場合は、血液検査が必要になる場合があります。
- カリウムサプリメント
- カリウムを含む代替塩
- カリウム保持性利尿薬またはその他の利尿薬
- いくつかの下剤
- 痛風の治療のための薬
- ビタミンDサプリメント
- あなたの心拍を制御するための薬
- 糖尿病治療薬（経口薬またはインスリン）
- カルバマゼピン（てんかんを治療する薬）。
血圧を下げるために他の薬、ステロイド、癌を治療するための薬、鎮痛薬、関節炎の薬、または血中コレステロール値を下げるためにコレスチラミンとコレスチポールを服用しているかどうかを医師に伝えることも重要です。
食べ物や飲み物とカルベジド
Karvezideは、食事の有無にかかわらず摂取できます。
カルベジドにはヒドロクロロチアジドが含まれているため、この薬を服用しているときにアルコールを飲むと、特に起き上がったり降りたりするときに、立っているときにめまいがすることがあります。
警告次のことを知っておくことが重要です。
妊娠、母乳育児、出産
妊娠
妊娠していると思われる場合（または妊娠する可能性がある場合）は、医師に相談する必要があります。医師は通常、妊娠前または妊娠していることがわかったらすぐにカルベジドの服用を中止するようにアドバイスし、カルベジドの代わりに別の薬を服用するようにアドバイスします。妊娠3か月後に服用すると、赤ちゃんに深刻な害を及ぼす可能性があるため、妊娠3か月。
えさの時間
母乳育児をしているのか、母乳育児を始めようとしているのかを医師に伝えてください。母乳育児をしている女性にはKarvezideはお勧めできません。母乳育児を希望する場合、特に赤ちゃんが生まれたばかりの場合や早産の場合は、医師が別の治療法を選択することがあります。
機械の運転と使用
機械の運転や使用に関する研究は行われていません。カルベジドが機械の運転や使用に影響を与える可能性は低いですが、高血圧の治療中にめまいや倦怠感が生じることがあります。これはあなたに起こります。運転または機械を使用する前に医師。
Karvezideには乳糖が含まれています。医師から「一部の糖分（乳糖など）に不耐症がある」と言われた場合は、この薬を服用する前に医師に連絡してください。
投与量、投与方法および投与時間Karvezideの使用方法：Posology
常に医師の指示どおりに服用してください。疑わしい場合は、医師または薬剤師に相談してください。
投与量
Karvezideの推奨用量は1日1錠です。以前の治療で血圧が十分に下がらなかった場合、カルベジドは医師から処方されます。以前の治療からカルベジドに切り替える方法について、医師がアドバイスします。
投与方法
Karvezideは経口使用のためのものです。十分な量の液体（コップ1杯の水など）で錠剤を飲み込みます。カルベジドは食物の有無にかかわらず服用できます。毎日同じ時間に薬を服用するようにしてください。医師以外は治療を継続することが重要です。そうでなければあなたに言います。
最大の血圧低下効果は、治療開始後6〜8週間で達成する必要があります。
過剰摂取あなたがカルベジドを飲みすぎた場合の対処法
必要以上にカルベジドを服用した場合
誤って錠剤を飲みすぎた場合は、すぐに医師に連絡してください。
子供はカルベジドを服用しないでください
Karvezideは18歳未満の子供に与えられるべきではありません。子供が錠剤を飲み込んだ場合は、すぐに医師に連絡してください。
Karvezideを取るのを忘れた場合
服用を忘れた場合は、通常通り治療を続けてください。忘れた分を補うために2回分を服用しないでください。
この薬の使用についてさらに質問がある場合は、医師または薬剤師に相談してください。
副作用カルベジドの副作用は何ですか
すべての薬と同様に、この薬は副作用を引き起こす可能性がありますが、誰もがそれらを得るわけではありません。
これらの影響のいくつかは深刻な場合があり、医師の診察が必要になる場合があります。
イルベサルタンを投与されている患者では、アレルギー性皮膚反応（発疹、蕁麻疹）のまれな症例、および顔、唇、舌の局所的な腫れが報告されています。上記の症状のいずれかがある場合、または呼吸困難がある場合は、カルベジドの服用を中止し、すぐに医師に連絡してください。
以下にリストされている副作用の頻度は、次の規則を使用して定義されています。
一般的：10人に1人の患者に影響を与える可能性があります
珍しい：100人に1人の患者に影響を与える可能性があります
Karvezideで治療された患者の臨床試験で報告された望ましくない影響は次のとおりです。
一般的な副作用（10人に1人の患者に影響を与える可能性があります）
- 吐き気/嘔吐
- 泌尿器疾患
- 倦怠感
- めまい（座位または仰臥位から立位への移行を含む）
- 血液検査では、筋肉と心臓の機能を測定する酵素（クレアチンキナーゼ）のレベルの上昇、または腎臓の機能を測定する物質（BUN、クレアチニン）のレベルの上昇が示される場合があります。
これらの副作用のいずれかがあなたに問題を引き起こすかどうかあなたの医者に伝えてください。
まれな副作用（100人に1人まで影響を受ける可能性があります）
- 下痢
- 低血圧
- 弱点
- 速い心拍
- ほてり
- 腫れ
- 性機能障害（性行為の問題）
- 血液検査では、血中のカリウムとナトリウムのレベルが低下していることが示される場合があります。
これらの副作用のいずれかがあなたに問題を引き起こすかどうかあなたの医者に伝えてください
Karvezideの販売後に報告された望ましくない影響
Karvezideの販売以来、いくつかの望ましくない影響が報告されています。頻度が不明な副作用は、頭痛、舌、咳、味覚障害、消化不良、関節および筋肉痛、異常な肝機能および腎機能障害、高血中カリウム濃度およびアレルギー反応（発疹、じんましん、顔の局所的な腫れ、唇、口、舌または喉）。黄疸（皮膚や白目が黄色くなる）のまれな症例も報告されています。
2つの有効成分の任意の組み合わせと同様に、各成分に関連する望ましくない影響を排除することはできません。
イルベサルタン単独に関連する副作用
上記の副作用に加えて、胸痛も報告されています
ヒドロクロロチアジド単独に関連する望ましくない影響
食欲不振;胃の炎症;胃のけいれん;便秘;黄疸（皮膚および/または白目が黄色くなる）;上腹部の激しい痛みを特徴とする膵臓の炎症、しばしば吐き気と嘔吐;不快な睡眠;うつ病;視力障害;頻繁な感染症、発熱につながる可能性のある白血球の欠如;血小板（血液凝固の必須成分）の数の減少、倦怠感、頭痛を特徴とする赤血球（貧血）の数の減少、運動中の息切れ、めまい、青白い外観;腎臓障害;肺炎または肺の水分の増加を含む肺の問題;太陽に対する皮膚の感受性の増加;血管の炎症;全身の皮膚の剥離を特徴とする皮膚障害;エリテマトーデス、顔、首、頭皮に現れる発疹によって識別されます。アレルギー反応;筋力低下とけいれん;ハートビートの変更;体位の変化の結果としての血圧の低下;唾液腺の腫れ;高血糖値;尿中の砂糖;血中のある種の脂肪の増加;痛風を引き起こす可能性のある血中の高レベルの尿酸。
ヒドロクロロチアジドに関連する望ましくない影響は、ヒドロクロロチアジドの高用量で増加することが知られています。
副作用の報告
副作用が出た場合は、医師または薬剤師に相談してください。これには、このリーフレットに記載されていない可能性のある副作用も含まれます。
付録Vに記載されている国の報告システムを介して直接副作用を報告することもできます。
副作用を報告することにより、この薬の安全性に関するより多くの情報を提供するのに役立ちます。
有効期限と保持
この薬は子供の視界や手の届かないところに保管してください。
賞味期限後のカートンとブリスターに記載されている賞味期限を過ぎた後は、この薬を使用しないでください。賞味期限はその月の最終日を指します。
30°C以上で保管しないでください。
元のパッケージに保管して、湿気を避けてください。
廃水や家庭ごみで薬を捨てないでください。使用しなくなった薬は薬剤師に捨ててください。環境保護に役立ちます。
Karvezideに含まれるもの
- 有効成分はイルベサルタンとヒドロクロロチアジドです。 Karvezide 300 mg / 12.5 mgの各錠剤には、300mgのイルベサルタンと12.5mgのヒドロクロロチアジドが含まれています。
- その他の成分は、微結晶性セルロース、架橋カルメロースナトリウム、乳糖一水和物、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状水和シリカ、アルファ化トウモロコシデンプン、赤および黄色の酸化鉄（E172）です。
Karvezideの外観とパックの内容
Karvezide 300 mg / 12.5 mgの錠剤は、桃色、両凸、楕円形で、片側にハートがデボス加工され、反対側に番号2776があります。
Karvezide 300 mg / 12.5 mg錠は、14、28、56、または98錠を含むブリスターパックで提供されます。病院で使用するための56x1錠の穴あき単位用量ブリスターを含むパックも利用できます。
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
ソースパッケージリーフレット：AIFA（イタリア医薬品庁）。 2016年1月に公開されたコンテンツ。現在の情報は最新ではない可能性があります。
最新バージョンにアクセスするには、AIFA（イタリア医薬品庁）のWebサイトにアクセスすることをお勧めします。免責事項と有用な情報。
01.0医薬品の名前
KARVEZIDE 300 MG / 12.5MG錠
02.0定性的および定量的組成
各錠剤には、300mgのイルベサルタンと12.5mgのヒドロクロロチアジドが含まれています。
既知の効果を持つ賦形剤：
各錠剤には、65.8 mgの乳糖が含まれています（乳糖一水和物として）。
添加剤の完全なリストについては、セクション6.1を参照してください。
03.0剤形
タブレット。
ピーチ色、両凸、楕円形で、片側にハートがエンボス加工され、反対側に番号2776があります。
04.0臨床情報
04.1治療適応
本態性動脈性高血圧症の治療。
固定用量併用療法は、イルベサルタンまたはヒドロクロロチアジド単独では血圧が適切に制御されていない成人患者に適応されます（セクション5.1を参照）。
04.2投与の形態と方法
投与量
Karvezideは、食物摂取量に関係なく、1日1回摂取できます。
個々の成分（イルベサルタンやヒドロクロロチアジドなど）による漸進的な用量調整が推奨される場合があります。
臨床的に適切な場合は、単剤療法から固定併用療法への直接切り替えを検討することができます。
§カルベジド150mg / 12.5 mgは、ヒドロクロロチアジドまたはイルベサルタン150mgのみでは血圧が適切に制御されていない患者に投与できます。
§カルベジド300mg / 12.5 mgは、イルベサルタン300mgまたはカルベジド150mg / 12.5mgによる管理が不十分な患者に投与できます。
§カルベジド300mg / 25 mgは、カルベジド300 mg / 12.5mgによる管理が不十分な患者に投与できます。
1日1回300mgのイルベサルタン/ 25mgのヒドロクロロチアジドを超える用量は推奨されません。
必要に応じて、カルベジドを他の降圧薬と一緒に投与することができます（セクション4.3、4.4、4.5、および5.1を参照）。
特別な人口
腎不全： ヒドロクロロチアジドが存在するため、重度の腎不全（チアジドクレアチニンクリアランス。クレアチニンクリアランスが30ml /分以上の腎機能障害のある患者では投与量の調整は必要ありません）の患者には推奨されません（セクション4.3および4.4を参照）。
肝不全： カルベジドは、重度の肝不全の被験者には適応されません。チアジドは肝機能障害のある患者には注意して使用する必要があります。軽度または中等度の肝機能障害のある患者では、カルベジドの投与量を調整する必要はありません（セクション4.3を参照）。
高齢者人口： 高齢者では、カルベジドの投与量を調整する必要はありません。
小児人口： Karvezideは、安全性と有効性が確立されていないため、子供や青年への使用は推奨されていません。利用可能なデータはありません。
投与方法
経口使用用。
04.3禁忌
§活性物質またはセクション6.1に記載されている賦形剤のいずれか、またはスルホンアミドに由来する他の物質に対する過敏症（ヒドロクロロチアジドはスルホンアミドの誘導体です）
§妊娠の第2および第3トリメスター（セクション4.4および4.6を参照）
§重度の腎不全（クレアチニンクリアランス
§難治性低カリウム血症、高カルシウム血症
§重度の肝不全、胆汁性肝硬変および胆汁うっ滞
§アリスキレン含有薬とカルベジドの併用は、真性糖尿病または腎機能障害（糸球体濾過率（GRF））の患者には禁忌です。
04.4使用に関する特別な警告と適切な注意事項
低血圧-循環血液量減少患者： カルベジドは、他の低血圧の危険因子がない高血圧患者の症候性低血圧と関連することはめったにありません。これは、激しい利尿療法、低ナトリウム食、下痢または嘔吐による循環血液量減少または低ナトリウム血症の患者で発生する可能性があります。このような場合、状態を修正する必要があります。 Karvezide療法を開始する前に。
腎動脈狭窄症-腎血管性高血圧症： 両側腎動脈狭窄、または機能する単腎を伴う腎動脈狭窄の患者で、アンジオテンシン変換酵素阻害薬またはアンジオテンシンII受容体の拮抗薬で治療された患者では、重度の低血圧および腎不全のリスクが高くなります。カルベジド療法、同様の効果が期待されます。
腎不全と腎移植： Karvezideを腎機能障害のある患者に使用する場合は、カリウム、クレアチニン、尿酸の血清レベルを定期的に監視することをお勧めします。最近の腎移植患者へのカルベジドの投与に関する臨床データはありません。カルベジドは、重度の腎不全（チアジドによって誘発されるクレアチニンクリアランス高窒素血症。クレアチニンクリアランスが30ml /分以上の腎機能障害の患者では投与量の調整は必要ありません。ただし、軽度の腎不全の患者では使用しないでください。-中等度（中程度）クレアチニンクリアランス≥30ml/分、ただし
レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系（RAAS）の二重遮断： ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、またはアリスキレンを併用すると、低血圧、高カリウム血症、腎機能低下（急性腎不全を含む）のリスクが高まるという証拠があります。したがって、ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体遮断薬、またはアリスキレンを組み合わせて使用することによるRAASの二重遮断は推奨されません（セクション4.5および5.1を参照）。デュアルブロック療法が絶対に必要であると考えられる場合、これは専門家の監督下で、腎臓機能、電解質、および血圧を綿密かつ頻繁に監視してのみ行う必要があります。 ACE阻害薬とアンジオテンシンII受容体拮抗薬は、糖尿病性腎症の患者に併用しないでください。
肝不全： チアジドを肝不全または進行性肝疾患の患者に投与する場合、水と電解質のバランスがわずかに変化すると肝性昏睡を引き起こす可能性があるため、特別な注意が必要です。肝不全の患者におけるカルベジドの臨床経験はありません。
大動脈弁および僧帽弁狭窄症、閉塞性肥大型心筋症： 他の血管拡張薬と同様に、大動脈弁狭窄症または僧帽弁狭窄症、または閉塞性肥大型心筋症を患っている患者には特別な注意が必要です。
原発性アルドステロン症： 原発性アルドステロン症の患者は、一般的にレニン-アンジオテンシン系の阻害を介して作用する降圧薬に反応しないため、カルベジドの使用は推奨されません。
代謝および内分泌作用： チアジドの使用は耐糖能を妨げる可能性があります。糖尿病患者では、インスリンまたは経口血糖降下薬の投与量を調整する必要がある場合があります。潜在性糖尿病は、チアジドによる治療中に明らかになる場合があります。
コレステロールとトリグリセリドのレベルの上昇は、チアジド系利尿薬の使用に関連していますが、カルベジドに存在する12.5 mgの用量では、影響は報告されていないか、最小限であると報告されています。
高尿酸血症または痛風の危機は、チアジドを服用している一部の患者で発生する可能性があります。
電解質の不均衡： 利尿薬治療を受けているすべての患者については、適切な間隔で血清電解質を定期的に監視することをお勧めします。
ヒドロクロロチアジドを含むチアジドは、水電解質の不均衡（低カリウム血症、低ナトリウム血症、低塩素血症性アルカローシス）を引き起こす可能性があります。水電解質の不均衡の警告症状は、口渇、喉の渇き、脱力感、嗜眠、眠気、興奮、筋肉痛またはけいれん、筋肉です。疲労、低カリウム血症、筋肉痛、頻脈、および吐き気や嘔吐などの胃腸障害。
低カリウム血症はチアジド系利尿薬を服用している患者に発生する可能性がありますが、これはイルベサルタンとの併用療法によって軽減される可能性があります。低カリウム血症のリスクは、肝硬変の患者、激しい利尿薬を服用している患者、電解質の経口摂取が不十分な患者、およびコルチコステロイドまたはACTHの併用療法を受けている患者で最大です。逆に、カルベジドにイルベサルタンが存在するため、特に腎機能障害および/または心不全、および真性糖尿病の存在下で高カリウム血症が発生する可能性があります。リスクのある患者には、血清カリウムの適切なモニタリングが推奨されます。カリウム保持性利尿薬、カリウムサプリメント、またはカリウム含有塩代替物は、カルベジドと併用して注意して投与する必要があります（セクション4.5を参照）。
イルベサルタンが利尿薬による低ナトリウム血症を軽減または予防するという証拠はありません。発生する可能性のある低塩素血症は通常軽度であり、治療は必要ありません。
チアジドは、カルシウム代謝の既知の障害がない場合、カルシウムの尿中排泄を減らし、血清カルシウムレベルの断続的かつ軽度の増加を引き起こす可能性があります。顕著な高カルシウム血症は、明らかでない副甲状腺機能亢進症を明らかにする可能性があります。チアジドによる治療は、副甲状腺機能検査を行う前に中止する必要があります。
チアジドはマグネシウムの尿中排泄を増加させ、低マグネシウム血症を引き起こすことが示されています。
リチウム： リチウムとカルベジドの組み合わせは推奨されません（セクション4.5を参照）。
ドーピングテスト： この薬に含まれるヒドロクロロチアジドは、アンチドーピングテストで陽性の結果をもたらす可能性があります。
一般的な警告： 血管緊張および腎機能が主にレニン-アンギオテンシン-アルドステロン系の活性に依存している患者（例えば、重度のうっ血性心不全または腎動脈狭窄を含む腎疾患の患者）では、阻害剤アンギオテンシン変換酵素またはアンギオテンシンによる治療-このシステムに影響を与えるII受容体拮抗薬は、急性低血圧、アゾテミア、乏尿、またはまれに急性腎不全に関連しています（セクション4.5を参照）。他の降圧薬と同様に（セクション4.5を参照）、虚血性心臓患者の血圧の過度の低下。疾患または虚血性心血管疾患は、心筋梗塞または脳卒中を引き起こす可能性があります。
ヒドロクロロチアジドに対する過敏反応は、アレルギーまたは気管支喘息の既往歴のある患者またはない患者で発生する可能性がありますが、前者では、そのような反応が発生する可能性が高くなります。
全身性エリテマトーデスの発症および/または悪化は、チアジド系利尿薬の使用で報告されています。
チアジド系利尿薬を使用した光線過敏症反応の症例が報告されています（セクション4.8を参照）。治療中に光線過敏症反応が発生した場合は、治療を中止することをお勧めします。治療を再開する必要があると思われる場合は、治療を再開することをお勧めします。日光または人工UVA光線にさらされる領域を保護します。
妊娠：アンジオテンシンII受容体拮抗薬（AIIRA）による治療は、妊娠中に開始すべきではありません。妊娠を計画している患者には、妊娠で使用するための実証済みの安全性プロファイルを備えた代替の降圧治療を使用する必要があります。妊娠が診断されたら、AIIRAによる治療を直ちに中止し、必要に応じて代替療法を開始する必要があります（セクション4.3および4.6を参照）。
乳糖： この薬には乳糖が含まれています。ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠損症、またはブドウ糖-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝的問題のある患者は、この薬を服用しないでください。
急性近視または続発性急性閉塞隅角緑内障： スルホンアミドベースの薬またはスルホンアミド由来の薬は、特異体質反応を引き起こし、一過性の近視および急性閉塞隅角緑内障を引き起こす可能性があります。ヒドロクロロチアジドはスルホンアミドですが、ヒドロクロロチアジドの急性狭角緑内障の孤立した症例のみがこれまでに報告されています。症状には、視力低下または眼痛の急性発症が含まれ、通常、治療開始から数時間から数週間以内に発生します。未治療の急性閉塞隅角緑内障は、永久的な視力喪失につながる可能性があります。主な治療法は、できるだけ早く薬の投与を停止することです。眼圧が制御されないままの場合は、迅速な医学的または外科的治療を検討する必要があります。スルホンアミドまたはペニシリンに対するアレルギーの病歴は、急性狭角緑内障の発症の危険因子と見なされる可能性があります（セクション4.8を参照）。
04.5他の医薬品との相互作用および他の形態の相互作用
その他の降圧薬： Karvezideの降圧効果は、他の降圧剤の併用により増加する可能性があります。イルベサルタンとヒドロクロロチアジド（最大300mgのイルベサルタン/ 25 mgのヒドロクロロチアジドの用量）は、カルシウムチャネル遮断薬やベータアドレナリン遮断薬などの他の降圧薬と一緒に安全に投与されています。高用量利尿薬による以前の治療は循環血液量減少につながる可能性があり、早期に修正されない場合、チアジド系利尿薬の有無にかかわらずイルベサルタン療法の開始時に低血圧のリスクにつながる可能性があります（セクション4.4を参照）。
アリスキレンまたはACE阻害薬を含む薬：臨床試験のデータは、ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、またはアリスキレンの併用によるレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）の二重遮断が、より高い頻度のイベントと関連していることを示しています。 RAASシステムで有効な単剤の使用と比較した高カリウム血症および腎機能の低下（急性腎不全を含む）（セクション4.3、4.4および5.1を参照）。
リチウム ：アンジオテンシン変換酵素阻害剤と併用すると、血清濃度とリチウムの毒性が可逆的に増加することがわかっています。これまでのところ、イルベサルタンで同様の効果が報告されることはめったにありません。さらに、リチウムの腎クリアランスはチアジドによって減少し、カルベジドによるリチウム毒性のリスクが高まります。したがって、リチウムとKarvezideの組み合わせは推奨されません（セクション4.4を参照）。組み合わせが本当に必要な場合は、血清リチウムレベルを注意深く監視することをお勧めします。
カリウムレベルに影響を与える薬： ヒドロクロロチアジドによって引き起こされるカリウム枯渇は、イルベサルタンによって誘発されるカリウム保持効果によって弱められますが、血清カリウムに対するヒドロクロロチアジドのこの効果は、カリウム喪失と低カリウム血症を誘発する他の医薬品（他のカリウム保持性利尿薬、アンホテリシン、カルベノキソロン、ペニシリンGナトリウム）。逆に、レニン-アンジオテンシン系の活性を低下させる他の医薬品の経験に基づいて、カリウム保持性利尿薬、カリウムサプリメント、カリウムを含む代替塩、または血清カリウムレベルを上昇させることができる他の医薬品（例：ヘパリンナトリウム）の併用）血清カリウムの増加を引き起こす可能性があるリスクのある患者には、血清カリウムの適切なモニタリングが推奨されます（セクション4.4を参照）。
カリウムの変化の影響を受ける医薬品： 血清カリウムが変化した場合にカルベジドを他の潜在的に危険な医薬品と組み合わせて投与する場合（ジギタリス配糖体、抗不整脈薬など）、カリウムを定期的に監視することをお勧めします。
非ステロイド性抗炎症薬： アンジオテンシンII拮抗薬を非ステロイド性抗炎症薬（すなわち、選択的COX-2阻害薬、アセチルサリチル酸（> 3 g /日）および非選択的非ステロイド性抗炎症薬）と併用投与した場合、降圧薬の減弱影響が生じる可能性があります。
ACE阻害薬と同様に、アンジオテンシンII拮抗薬と非ステロイド性抗炎症薬を同時に使用すると、急性腎不全の可能性を含む腎機能の悪化のリスクが高まり、特に患者の血清カリウムが増加する可能性があります。既存の適度な腎機能を伴う。特に高齢者では、この組み合わせは注意して投与する必要があります。患者は十分に水分補給されるべきであり、腎機能のモニタリングは、併用療法の開始後およびその後定期的に考慮されるべきです。
イルベサルタンの相互作用に関する詳細情報： 臨床試験では、イルベサルタンの薬物動態はヒドロクロロチアジドの影響を受けませんでした。イルベサルタンは主にCYP2C9によって代謝され、グルクロン酸抱合を介して代謝されます。イルベサルタンとCYP2C9によって代謝される医薬品であるワルファリンの併用投与後、有意な薬物動態学的または薬力学的相互作用は観察されませんでした。リファンピシンなどのCYP2C9誘導剤がイルベサルタンの薬物動態に及ぼす影響は評価されていません。ジゴキシンの薬物動態は、イルベサルタンの併用投与によって変化しませんでした。
ヒドロクロロチアジド相互作用に関する詳細情報： 併用すると、次の薬がチアジド系利尿薬と相互作用する可能性があります。
アルコール： 起立性低血圧の増強が起こる可能性があります。
抗糖尿病薬（経口抗糖尿病薬とインスリン）： 抗糖尿病薬の投与量調整が必要な場合があります（セクション4.4を参照）。
コレスチラミンとコレスチポール： 陰イオン交換樹脂の存在下では、ヒドロクロロチアジドの吸収が損なわれます。カルベジドは、これらの薬の少なくとも1時間前または4時間後に服用する必要があります。
コルチコステロイド、ACTH： 電解質の枯渇、特にカリウムが増加する可能性があります。
ジギタリス配糖体： チアジドによって誘発される低カリウム血症および低マグネシウム血症は、ジギタリス心不整脈の発症に有利に働きます（セクション4.4を参照）。
非ステロイド性抗炎症薬： 一部の患者では、非ステロイド性抗炎症薬の投与により、チアジド系利尿薬の利尿作用、ナトリウム利尿作用、および降圧作用が低下する可能性があります。
昇圧アミン（例：ノルエピネフリン）： 昇圧アミンの効果は減少する可能性がありますが、それらの使用を妨げるほどではありません。
非脱分極性筋骨格筋弛緩薬（例：ツボクラリン）： 非脱分極性筋骨格弛緩薬の効果は、ヒドロクロロチアジドによって増強することができます。
痛風止め薬： ヒドロクロロチアジドは血清尿酸値を上昇させる可能性があるため、抗痛風薬の投与量調整が必要になる場合があります。プロベネシドまたはスルフィンピラゾンの投与量を増やす必要がある場合があります。チアジド利尿薬の同時投与は、すべての「アロプリノール」過敏反応の発生率を高める可能性があります。
カルシウム塩： チアジド系利尿薬は、排泄が減少するため、血清カルシウムレベルを上昇させる可能性があります。カルシウムサプリメントまたはカルシウム節約薬（ビタミンD療法など）を投与する必要がある場合は、カルシウムレベルを制御し、それに応じてカルシウム投与量を調整する必要があります。
カルバマゼピン：カルバマゼピンとヒドロクロロチアジドの併用は、症候性低ナトリウム血症のリスクと関連しています。電解質は、併用中に監視する必要があります。可能であれば、別のクラスの利尿薬を使用する必要があります。
その他の相互作用： チアジドは、ベータ遮断薬とジアゾキシドの高血糖効果を高める可能性があります。抗コリン薬（アトロピン、ベペリデンなど）は、胃腸の運動性と胃内容排出率の低下を通じて、チアジド型利尿薬のバイオアベイラビリティを高める可能性があります。チアジドは、アマンチジン副作用のリスクを高める可能性があります。チアジドは、細胞毒性薬（例、シクロホスファミド、メトトレキサート）の腎排泄を減らし、骨髄抑制効果を高める可能性があります。
04.6妊娠と授乳
妊娠：
アンジオテンシンII受容体拮抗薬（AIIRA）：
アンジオテンシンII受容体拮抗薬（AIIRA）の使用は、妊娠の最初の学期には推奨されません（セクション4.4を参照）。 AIIRAの使用は、妊娠の第2および第3学期中は禁忌です（セクション4.3および4.4を参照）。
妊娠初期のACE阻害薬への曝露後の催奇形性のリスクに関する疫学的証拠は決定的ではありませんでした。ただし、リスクのわずかな増加を排除することはできません。アンジオテンシンII受容体拮抗薬（AIIRA）のリスクに関する管理された疫学データはありませんが、このクラスの医薬品にも同様のリスクが存在する可能性があります。妊娠を計画している患者には、代替の降圧治療を使用する必要があります。 AIIRAによる継続的な治療が不可欠であると考えられない限り、妊娠中。妊娠が診断されたら、AIIRAによる治療を直ちに中止し、必要に応じて代替療法を開始する必要があります。
第2および第3トリメスター中のAIIRAへの曝露は、女性に胎児毒性（腎機能の低下、羊水過少症、頭蓋骨骨化遅延）および新生児毒性（腎不全、低血圧、高カリウム血症）を誘発することが知られています（セクション5.3を参照）。
妊娠後期からAIIRAへの曝露が発生した場合は、腎機能と頭蓋骨の超音波検査をお勧めします。
母親がAIIRAを服用している新生児は、低血圧を注意深く監視する必要があります（セクション4.3および4.4を参照）。
ヒドロクロロチアジド:
妊娠中、特に妊娠初期のヒドロクロロチアジドの経験は限られています。動物実験は不十分です。ヒドロクロロチアジドは胎盤の障壁を越えます。ヒドロクロロチアジドの薬理学的作用機序に基づいて、第2および第3トリメスターでの使用は、胎児-胎盤灌流を損ない、胎児および新生児に黄疸、電解質の不均衡、血小板減少症などの影響を引き起こす可能性があります。
ヒドロクロロチアジドは、血漿量の減少と胎盤の低灌流のリスクがあるため、妊娠性浮腫、妊娠性高血圧、子癇前症には使用しないでください。疾患の経過に有益な効果はありません。
ヒドロクロロチアジドは、他の治療法を使用できないまれな例外を除いて、妊婦の本態性高血圧症には使用しないでください。
Karvezideにはヒドロクロロチアジドが含まれているため、妊娠初期の使用はお勧めしません。妊娠を計画する前に、適切な代替治療への切り替えを検討する必要があります。
えさの時間：
アンジオテンシンII受容体拮抗薬（AIIRA）：
母乳育児中のKarvezideの使用に関するデータがないため、Karvezideは推奨されておらず、特に新生児や早産児の母乳育児の場合は、母乳育児中に使用するための安全性プロファイルが証明された代替治療が推奨されます。
イルベサルタンまたはその代謝物が母乳に排泄されるかどうかは不明です。
ラットで入手可能な薬力学的/毒物学的データは、ミルク中のイルベサルタンまたはその代謝物の排泄を示した（詳細はセクション5.3を参照）。
ヒドロクロロチアジド：
ヒドロクロロチアジドは母乳中に少量排泄されます。高用量のチアジドは母乳の生成を阻害し、激しい利尿を引き起こす可能性があります。授乳中にカルベジドを使用することはお勧めしません。授乳中にカルベジドを使用する場合は、用量をできるだけ低く保つ必要があります。
受胎能力：
イルベサルタンは、親の毒性の最初の兆候を誘発する用量レベルまで、治療されたラットとその子孫の出産する影響はありませんでした（セクション5.3を参照）。
04.7機械の運転および使用能力への影響
機械の運転や使用に関する研究は行われていません。薬力学的特性により、カルベジドがこれらの能力に影響を与える可能性は低いです。車両の運転や機械の使用時には、高血圧の治療中にめまいや倦怠感が生じることがあることに注意してください。 。
04.8望ましくない影響
イルベサルタン/ヒドロクロロチアジドの組み合わせ
プラセボ対照試験中に、イルベサルタン/ヒドロクロロチアジド（範囲：37.5 mg / 6.25mgから300mg / 25 mgまで）をさまざまな用量で投与された898人の高血圧患者の29.5％が有害反応を示しました。最も一般的に報告された副作用は、めまい（5.6％）、倦怠感（4.9％）、悪心/嘔吐（1.8％）および異常な排尿（1.4％）でした。さらに、高窒素血症（BUN）（2.3％）、クレアチンキナーゼ（1.7％）、およびクレアチニン（1.1％）の上昇が、臨床試験中に一般的に観察されました。
表1は、プラセボ対照臨床試験で自発的および観察された副作用による副作用を報告しています。
以下に説明する副作用の頻度は、次の規則を使用して定義されます。非常に一般的（≥1/ 10）。共通（≥1/ 100〜
個々のコンポーネントに関する追加情報： 組み合わせに関する上記の副作用に加えて、成分の1つで以前に報告された他の副作用は、カルベジドでの潜在的な副作用である可能性があります。以下の表2および3に、カルベジドの個々の成分で報告された副作用を示します。
ヒドロクロロチアジドの用量依存性の有害事象（特に電解質障害）は、その用量が徐々に増加するにつれて増加する可能性があります。
疑わしい副作用の報告
薬の認可後に発生した疑わしい副作用の報告は重要であり、薬のベネフィット/リスクバランスを継続的に監視することができます。医療専門家は、国の報告システムを介して疑わしい副作用を報告するよう求められます。
04.9過剰摂取
Karvezideの過剰摂取の治療に関する具体的な情報はありません。患者を注意深く監視し、治療は対症療法と支持療法を行う必要があり、摂取からの時間と症状の重症度によって異なります。推奨される対策には、嘔吐や胃洗浄の誘発が含まれます。活性化炭血清電解質とクレアチニンを頻繁にチェックする必要があります。低血圧が発生した場合、患者は仰向けになり、すぐに塩と液体を補給する必要があります。
イルベサルタンの過剰摂取の主な症状は、低血圧と頻脈です。徐脈も発生する可能性があります。
ヒドロクロロチアジドの過剰摂取は、電解質の枯渇（低カリウム血症、低塩素血症、低ナトリウム血症）および過度の利尿後の脱水症に関連しています。過剰摂取の主な兆候と症状は、吐き気と眠気です。低カリウム血症は、ジギタリス配糖体または特定の抗不整脈薬の併用に関連する筋肉のけいれんおよび/または心不整脈を強調する可能性があります。
イルベサルタンは透析できません。血液透析によって除去されたヒドロクロロチアジドの量は不明です。
05.0薬理学的特性
05.1薬力学的特性
薬物療法グループ：アンジオテンシンII拮抗薬、組み合わせ
ATCコード：C09DA04。
Karvezideは、アンジオテンシンII受容体拮抗薬であるイルベサルタンとチアジド系利尿薬であるヒドロクロロチアジドを組み合わせたものです。これらの有効成分の組み合わせは、相加的な降圧効果を決定し、個々の成分よりも大幅に血圧を下げます。
イルベサルタンは強力で選択的なアンジオテンシンII受容体拮抗薬（AT1サブタイプ）であり、経口投与に有効です。この薬は、アンジオテンシンII合成の起源や経路に関係なく、アンジオテンシンIIのAT1を介したすべての効果をブロックすると考えられています。アンジオテンシンII（AT1）の選択的拮抗作用により、レニンとアンジオテンシンIIの血漿レベルが上昇します。そしてアルドステロンの血漿濃度の減少。電解質の不均衡のリスクがない患者（セクション4.4および4.5を参照）では、推奨用量のイルベサルタン単独ではカリウムは実質的に変化しません。イルベサルタンは、アンジオテンシンIIを生成し、ブラジキニンを分解して不活性な代謝物を生成する酵素であるACE（キニナーゼII）を阻害しません。イルベサルタンは、その薬理学的活性を発揮するために代謝活性化を必要としません。
ヒドロクロロチアジドはチアジド系利尿剤です。チアジド系利尿剤が降圧効果を発揮するメカニズムは完全には理解されていません。チアジドは電解質再吸収の尿細管メカニズムに作用し、実質的に同等の量のナトリウムと塩化物の排泄を直接増加させます。ヒドロクロロチアジドの利尿作用は、血漿量を減らし、血漿レニン活性を高め、アルドステロン分泌を増やし、その結果、尿中カリウムと重炭酸塩の損失が増加し、血清カリウムが減少します。おそらく、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系を遮断することにより、イルベサルタンの同時投与は、これらの利尿薬に関連するカリウムの喪失を矯正する傾向があります。ヒドロクロロチアジドの場合、利尿は2時間以内に始まり、ピークは約4時間で発生し、効果は約6〜12時間続きます。
治療範囲内で、ヒドロクロロチアジドとイルベサルタンの組み合わせは、血圧の用量依存的な相加的低下をもたらします。イルベサルタン300mgの単剤療法で十分に管理されていない患者に1日1回12.5mgのヒドロクロロチアジドをイルベサルタン300mgに追加すると、プラセボと比較して拡張血圧がさらに6.1 mmHg低下しました（24時間後）。イルベサルタン300mgの組み合わせヒドロクロロチアジド12.5mgは、プラセボと比較して、収縮期/拡張期血圧を全体的に13.6 / 11.5mmHgまで低下させます。
限られた臨床データ（22人の患者のうち7人）は、300 mg / 12.5 mgの組み合わせで管理されていない患者は、300 mg / 25mgの組み合わせで治療されたときに反応する可能性があることを示唆しています。これらの患者では、収縮期血圧（PAS）と拡張期血圧（PAD）の両方に対する優れた降圧効果が観察されました（それぞれ13.3および8.3 mmHg）。
軽度から中等度の高血圧症の患者では、150mgのイルベサルタンと12.5mgのヒドロクロロチアジドを1日1回投与すると、プラセボと比較して収縮期/拡張期血圧が平均12.9 / 6.9 mmHg低下しました（投与後24時間）。降圧薬のピークは3〜6時間後に到達します。血圧の継続的な24時間モニタリングは、150mgのイルベサルタンと12.5mgのヒドロクロロチアジドの組み合わせが24時間にわたって同様の血圧低下をもたらし、プラセボと比較して収縮期/拡張期の平均低下が24時間以上であることを示しています。 15.8 / 10.0mmHg。24時間にわたる継続的なモニタリングで測定した場合、カルベジド150 mg / 12.5 mgのトラフ/ピーク効果は100％でした。外来通院時にカフで測定したトラフ/ピーク効果は、カルベジド150 mg / 12.5mgとカルベジド300mg / 12.5 mgでそれぞれ68％と76％でした。これらの効果は24時間観察されました。圧力がピークに達し、1日1回の投与で得られる安全で効果的な低下と一致しています.25mgのヒドロクロロチアジド単独で十分に管理されていない患者では、イルベサルタンの添加により、値がさらに平均的に低下しました。 11.1 / 7.2 mmHg
ヒドロクロロチアジドと組み合わせたイルベサルタンの降圧効果は、最初の投与後に発生し、1〜2週間以内に明らかになり、最大の効果は6〜8週間以内に発生します。長期研究では、イルベサルタンとヒドロクロロチアジドの効果は1年以上一定でした。特にカルベジドで研究されていませんが、イルベサルタンとヒドロクロロチアジドのどちらでもリバウンド高血圧は観察されませんでした。
イルベサルタンとヒドロクロロチアジドの併用が罹患率と死亡率に及ぼす影響は研究されていません。疫学研究では、ヒドロクロロチアジドによる長期治療が心血管系の死亡率と罹患率のリスクを低下させることが示されています。
Karvezideの有効性は、年齢や性別の影響を受けません。レニン-アンジオテンシン系に影響を与える他の医薬品と同様に、黒人高血圧患者はイルベサルタン単独では反応が大幅に低下します。イルベサルタンを低用量のヒドロクロロチアジド（例：12.5 mg /日）と併用すると、黒人患者の降圧反応は非黒人患者のそれとほぼ同じになります。
重度の高血圧（SeDBP≥110mmHgとして定義）の初期治療としてのカルベジドの有効性と安全性は、8週間の多施設共同無作為化二重盲検アクティブコントロール並行群間試験で評価されました。合計697人の患者が2：1の比率でランダム化され、イルベサルタン/ヒドロクロロチアジド150 mg / 12.5mgまたはイルベサルタン150mgのいずれかが体系的に滴定され（最小用量への反応が見られる前）、イルベサルタン/ヒドロクロロチアジドの1週間後に投与されました。それぞれ300mg / 25mgまたはイルベサルタン300mg。
この研究では、58％の男性患者を募集しました。患者の平均年齢は52.5歳、13％は65歳以上、2％のみが75歳以上でした。患者の12％（12％）は糖尿病であり、34％は脂質異常症であり、最も頻繁な心血管疾患は、研究対象の3.5％に存在する安定狭心症でした。
この研究の主な目的は、SeDBPがコントロールを達成した患者の割合を比較することでした（SeDBP
併用療法で治療された患者で記録された副作用の質と発生率は、単剤療法で治療された患者の有害事象プロファイルと同様でした。8週間の治療中、どちらの治療群でも失神の症例は報告されませんでした。0.6％と0％でした。併用療法および単剤療法の患者群でそれぞれ報告された有害事象としての低血圧の症例およびめまいの2.8％および3.1％の症例。
レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系（RAAS）の二重遮断
2つの大規模なランダム化比較試験（ONTARGET（進行中のテルミサルタン単独およびラミプリルグローバルエンドポイント試験との組み合わせ）およびVAネフロン-D（糖尿病における退役軍人省腎症））は、ACE阻害薬と拮抗薬の併用の使用を検討しました。アンジオテンシンII受容体。 ONTARGETは、心血管疾患または脳血管疾患の病歴、または臓器損傷の証拠に関連する2型糖尿病の患者を対象に実施された研究です。 VA NEPHRON-Dは、2型糖尿病と糖尿病性腎症の患者を対象に実施された研究です。
これらの研究では、単剤療法と比較して、高カリウム血症、急性腎障害、および/または低血圧のリスクの増加が観察された一方で、腎および/または心血管の転帰および死亡率に対する有意な有益な効果は示されませんでした。これらの結果は、同様の薬力学的特性を考えると、他のACE阻害薬およびアンジオテンシンII受容体拮抗薬にも関連しています。
したがって、ACE阻害薬とアンジオテンシンII受容体拮抗薬は、糖尿病性腎症の患者に同時に使用すべきではありません。
ALTITUDE（心血管および腎疾患エンドポイントを使用した2型糖尿病におけるアリスキレン試験）は、2型糖尿病および慢性腎臓病の患者におけるACE阻害薬またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬の標準治療にアリスキレンを追加することの利点を検証することを目的とした研究でした。 、心血管疾患、またはその両方。有害事象のリスクが高いため、研究は早期に終了しました。アリスキレン群では、プラセボ群よりも心血管死と脳卒中の頻度が数値的に高く、有害事象と重篤な有害事象がありました（高カリウム血症、低血圧および腎機能障害）は、プラセボ群よりもアリスキレン群でより頻繁に報告されました。
05.2「薬物動態特性
ヒドロクロロチアジドとイルベサルタンの併用投与は、どちらの薬物動態にも影響を与えません。
イルベサルタンとヒドロクロロチアジドはそれ自体が経口的に活性であり、活性であるために生体内変化を必要としません。カルベジドの経口投与後の絶対経口バイオアベイラビリティは、イルベサルタンで60〜80％、ヒドロクロロチアジドで50〜80％です。食物はカルベジドの生物学的利用能に影響を与えません。最大血漿中濃度は、イルベサルタンの場合は経口投与後1.5〜2時間、ヒドロクロロチアジドの場合は1〜2.5時間に達します。
タンパク質結合は約96％で、血球への結合量はごくわずかです。イルベサルタンの分布容積は53〜93リットルです。ヒドロクロロチアジドのタンパク質結合は68％で、見かけの分布容積は0.83〜1.14 l / kgです。
イルベサルタンは、10〜600 mgの用量範囲で線形および用量比例の薬物動態を示します。600mgを超える用量では、経口吸収の比例的ではない増加が観察されました。これが決定されるメカニズムは不明です。全身および腎クリアランスは、それぞれ157-176および3.0-3.5ml /分です。イルベサルタンの終末消失半減期は11〜15時間です。定常状態の血漿中濃度は、1日1回の投与開始から3日以内に達成されます。イルベサルタンの蓄積の減少（1日1回の投与を繰り返した後の血漿。ある研究では、高血圧患者でわずかに高い血漿濃度が観察されました。しかし、患者AUCとCでイルベサルタン投与量の半減期または蓄積に差はありませんでした。
14C標識イルベサルタンの経口または静脈内投与後、検出された血漿放射能の80〜85％は未変化のイルベサルタンに起因します。イルベサルタンは、酸化とグルクロニド抱合を介して肝臓で代謝されます。主要な循環代謝物（約6％）はイルベサルタングルクロニドです。研究 試験管内で イルベサルタンは主にシトクロムP450酵素CYP2C9を介して酸化されることを示しています。 CYP3A4アイソザイムの影響はごくわずかです。イルベサルタンとその代謝物は、胆道と腎臓の両方の経路で排除されます。 14Cイルベサルタンの経口または静脈内投与後、放射能の約20％が尿中に回収され、残りは糞便中に検出されます。服用した用量の2％未満が未変化のイルベサルタンとして尿中に排泄されます。ヒドロクロロチアジドは代謝されませんが、腎臓によって急速に排泄されます。経口投与量の少なくとも61％は、24時間以内に変化せずに排泄されます。ヒドロクロロチアジドは胎盤を通過しますが、血液脳関門を通過できず、母乳に排泄されます。
腎不全 : 腎不全の被験者または血液透析患者では、イルベサルタンの薬物動態パラメータは大幅に変更されていません。イルベサルタンは、血液透析プロセス中に除去されません。クレアチニンクリアランスのある患者では
肝不全 : 軽度から中等度の肝硬変の被験者では、イルベサルタンの薬物動態パラメータは大幅に変化しません。重度の肝機能障害のある患者を対象とした研究は実施されていません。
05.3前臨床安全性データ
イルベサルタン/ヒドロクロロチアジド： 経口投与後のイルベサルタン/ヒドロクロロチアジドの組み合わせの潜在的な毒性は、6か月までの研究でラットとマカクで評価されました。ヒトの治療的使用に関連する毒性学的観察はありませんでした。
イルベサルタン/ヒドロクロロチアジドの組み合わせを10/10および90 / 90mg / kg /日で処理したラットおよびマカクで観察された以下の変化は、薬物単独でも観察され、および/または血圧低下動脈に続発した（有意な毒性学的相互作用なし）観察された）：
§腎の変化は、尿酸血症とクレアチニン血症のわずかな増加、およびイルベサルタンとレニン-アンジオテンシン系との相互作用の直接的な結果である傍糸球体装置の過形成/肥大を特徴とします。
§赤血球パラメーター（赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット）のわずかな減少。
§イルベサルタンを90mg / kg /日、ヒドロクロロチアジドを90 mg / kg /日、イルベサルタン/ヒドロクロロチアジドを投与した6か月の毒性試験で、胃粘膜の変色、潰瘍、限局性壊死が数匹のラットで観察されました。 10/10 mg / kg /日。これらの病変はマカクでは観察されませんでした。
§ヒドロクロロチアジドによる血清カリウムの減少とイルベサルタンとの同時投与で部分的に防止されます。
上記の効果のほとんどは、イルベサルタンの薬理活性（レニン産生細胞の刺激を伴う、アンジオテンシンIIによるレニン放出の阻害の遮断）によるものと思われ、酵素阻害剤でも発生します。アンジオテンシンの変換。これらの観察結果は次のようになります。ヒトで使用されるイルベサルタン/ヒドロクロロチアジドの治療用量とは無関係であること。
最大
イルベサルタンの割合も、若い被験者（18〜40歳）よりも高齢患者（65歳以上）でわずかに高かった。しかし、最終的な半減期は有意に変化しなかった。高齢者では投与量の調整は必要ありません。ヒドロクロロチアジドの平均血漿半減期は5〜15時間の間で変化します。
イルベサルタンとヒドロクロロチアジドの組み合わせを母体毒性を生じる用量で投与したラットでは、催奇形性の影響は観察されませんでした。イベルサルタン/ヒドロクロロチアジドの組み合わせが生殖能力に及ぼす影響は、報告されていないため、動物実験ではまだ評価されていません。イルベサルタンとヒドロクロロチアジドの両方を単独で投与した場合の動物またはヒトの生殖能力への影響しかし、動物に関する研究では、別のアンギオテンシンII拮抗薬が単独で投与した場合の生殖能力パラメーターに影響を及ぼしました。これらの発見は、ヒドロクロロチアジドと一緒に投与された場合、このアンジオテンシンII拮抗薬の低用量でも見られました。
イルベサルタン/ヒドロクロロチアジドの組み合わせによる変異原性または染色体異常誘発性の証拠はありません。イルベサルタンとヒドロクロロチアジドの併用による発がん性は、動物実験では評価されていません。
イルベサルタン： 臨床で使用される投与量では、全身毒性または標的臓器毒性の兆候は見られません。非臨床安全性試験では、高用量のイルベサルタン（ラットで250 mg / kg /日以上、マカクで100 mg / kg /日以上）一部の赤血球パラメーター（赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット）の低下を引き起こしました。非常に高用量（500 mg / kg /日以上）では、腎臓の変性変化（間質性腎炎、尿細管拡張、好塩基性尿細管、これらの効果は、薬物の降圧効果に続発すると考えられており、腎灌流の低下につながります。さらに、イルベサルタンは傍糸球体細胞の過形成/肥大を誘発しました（ラットでは90 mg / kg /日以上、マカクでは10 mg / kg /日以上）。これらの変化はすべて、イルベサルタンの薬理作用によって誘発されると考えられています。腎傍糸球体細胞の過形成/肥大は、ヒトで使用されるイルベサルタンの治療用量とは関連がないようです。
変異原性、染色体異常誘発性、または発がん性の影響は検出されませんでした。
イルベサルタンの用量でも、最高用量での死亡を含むいくつかの親毒性（50〜650 mg / kg /日）を引き起こした場合でも、雄および雌ラットの試験では出産性および生殖能力は影響を受けなかった。黄体、インプラント、または生きている胎児の数に有意な影響は観察されませんでした。イルベサルタンは、子孫の生存、発達、または繁殖に影響を与えませんでした。動物実験では、放射性標識イルベサルタンがラットとウサギの胎児で検出されることが示されています。
イルベサルタンは授乳中のラットの乳汁中に排泄されます。
イルベサルタンを用いた動物実験では、ラット胎児に一過性の毒性作用（腎盂の拡張、水尿管および皮下浮腫）が見られ、出生後に退行します。妊娠中絶または初期胚吸収は、死亡を含む母体毒性を引き起こす可能性のある用量でウサギで報告された。ラットまたはウサギのいずれにおいても催奇形性の影響は観察されなかった。
ヒドロクロロチアジド： 遺伝子毒性と発がん性の不確かな証拠がいくつかの実験モデルで観察されていますが、ヒドロクロロチアジドを用いたヒトでの広範な使用経験は、その使用と新生物の増加との相関関係を示していません。
06.0医薬品情報
06.1添加剤
微結晶性セルロース
架橋ナトリウムカルメロース
乳糖一水和物
ステアリン酸マグネシウム
コロイダルシリカ水和物
アルファ化トウモロコシ澱粉
赤と黄色の酸化鉄（E172）
06.2非互換性
関係ありません。
06.3有効期間
3年。
06.4保管に関する特別な注意事項
30°Cを超える温度で保管しないでください。
元のパッケージに保管して、湿気を避けてください。
06.5即時包装の性質および包装の内容
14錠入りのカートン。 PVC / PVDC /アルミニウムブリスター。
28錠入りのカートン。 PVC / PVDC /アルミニウムブリスター。
56錠入りのカートン。 PVC / PVDC /アルミニウムブリスター。
98錠入りのカートン。 PVC / PVDC /アルミニウムブリスター。
56 x1タブレットを含むカートン。単位用量で割り切れるPVC / PVDC /アルミニウムブリスター
すべてのパックサイズが販売されているわけではありません。
06.6使用および取り扱いに関する指示
未使用の薬やこの薬に由来する廃棄物は、地域の規制に従って処分する必要があります。
07.0マーケティング承認保持者
sanofi-aventis groupe54rueLaBoétieF-75008パリ-フランス
08.0マーケティング承認番号
EU / 1/98/085 / 004-006
034190049
034190052
034190064
EU / 1/98/085/008
034190088
EU / 1/98/085/010
034190102
09.0最初の承認または承認の更新の日付
最初の承認日：1998年10月16日最後の更新日：2008年10月16日
10.0本文の改訂日
D.CCE 2014年9月
